CN1931217B - 一种由银杏叶与红景天制成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，以及含有该药物组合物的制剂。本发明药物组合物由银杏叶或其提取物与红景天或其提取物、或者银杏叶总黄酮与红景天或其提取物、或者银杏内酯与红景天或其提取物制备而成。可制成临床上或药学上可接受的任一剂型，制备方法简便，制剂稳定性高，适应于大生产。两药协同作用，共同发挥抑制血小板聚集和抗血栓形成、改善血流动力学、增加冠脉和脑血流量、降低脑血管阻力、降低血液粘度、保护缺血及缺氧引起的脑损伤和心肌损伤、抗心律失常、抗高血压、抗高血脂、提高机体免疫等多种药理作用，主要用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
Description
1、技术领域
本发明涉及用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，以及含有该药物组合物的制剂，属于医药技术领域。
2、背景技术
医学上，心脑血管疾病是指心脏和动脉血管发生硬化而引起的心脏缺血或出血的疾病，包括冠心病、心绞痛、高血压、心律失常、心肌梗塞、脑梗死等。心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，高血压、高血脂、冠心病、糖尿病已成为“时代的瘟疫”。据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管疾病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残。近年来，心脑血管疾病发病率呈逐年上升的趋势，特别是其发病和死亡的年龄日益呈年轻化趋势，如何有效防治也就引起人们的高度重视。迄今为止，本领域专家已先后研究了多种具有不同作用机制的用于心脑血管疾病的药物，虽然取得了一些进展，但由于大多数药物在药效及选择性上仍有许多难以克服的不足，故目前治疗心脑血管疾病的理想药物不多。许多专家把目标定位于对中药或中药药用有效部位的开发研究上。
银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶。银杏叶入药始于明代，银杏叶制剂的医用价值已引起国内外的广泛关注，70年代以来，国内外学者对银杏叶的化学、药理、制剂等进行了全方位的研究，并在此基础上开发了一系列制剂用于临床。银杏叶成分复杂，主要为黄酮类、萜类内酯化合物、多糖类等。对治疗心脑血管疾病、老年性痴呆、哮喘、癌症等有特殊疗效，临床主要用于冠心病、脑缺血、脑功能障碍、脑伤后遗症等。
银杏叶提取物的有效成分主要为黄酮类和萜类，具有拮抗血小板活化因子、清除氧自由基、降血脂、增强中枢神经系统功能、调节神经递质和激素水平、改善血液流变学状态、抗炎、抗过敏等作用。进口注射用银杏叶提取物，商品名为金纳多，主要用于各种脑部、周边等血液循环障碍，主治急慢性脑机能不全及其后遗症、耳部血流及神经障碍、眼部血流及神经障碍、末梢循环障碍等。国产舒血宁注射液(银杏叶提取物注射液)，主要用于缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。银杏叶提取物已有国家标准，见中国药典2005年版一部第281页。标准规定，本品按干燥品计，含总黄酮醇苷，不得少于24.0％；含萜类内酯以白果内酯(C15H18O8)、银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的总量计，不得少于6.0％；本品含总银杏酸不得过百万分之十。
银杏叶总黄酮为银杏叶经提取加工制成的总黄酮类提取物。银杏叶总黄酮是银杏叶的主要有效成分，包括银杏双黄酮(Gilobetin)、异银杏双黄酮(Isoginkgetin)、白果素(Bilobetin)、芸香甙(Rutin)、槲皮 素(Ouercetin)、山奈酚(Kaempfero1)、异鼠李素(Isorhamnetin)等。大量的实验研究表明，银杏叶总黄酮具有扩血管、降血脂、抗凝血、清除自由基、抗白血病、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗辐射等作用，对于心脑血管疾病等有良好的治疗作用。
银杏内酯为银杏叶经提取加工制成的萜类内酯提取物。银杏内酯也是银杏叶的主要有效成分，包括银杏内酯A(Ginkgo lide A)、银杏内酯B(Ginkgo lide B)、银杏内酯C(Ginkgo lide C)以及新银杏内酯A(Bilobalide A，白果内酯)等。药理和临床研究表明，银杏内酯是血小板活化因子(PAF)受体专一、高效的强抑制剂，可以选择性的拮抗由PAF诱导的血小板聚集，可有效的防止血小板聚集和血栓的形成，其中以银杏内酯B的选择性和活性最强。银杏内酯对中枢神经系统作用主要表现为能降低脑血管阻力，增加脑血流量，促进脑血循环；能阻止脑缺血后引起的损伤，明显改善脑缺血状态，显著抑制缺血引起的脑水肿、电解质紊乱、炎性细胞浸润。银杏内酯对血液循环系统的作用主要表现为可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成。
红景天为景天科植物大花红景天Rhodiola crendata(Hook.F.et Thoms.)H.Ohba的干燥根及根茎；也可以是景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola L.)其它植物的干燥根及根茎，例如高山红景天(Rhodiolasachalinensis)、西藏红景天(Rhodiola kirilow)、玫瑰红景天(Rhodiola rosea)、菱叶红景天(Rhodiola henryi)、狭叶红景天(Rhodiola kirilowii)、裂叶红景天(Rhodiola quadtifida)、长鞭红景天(Rhodiola fasskisa)、喜马红景天(Rhodiola himalensis)、圣地红景天(Rhodiola saera)、帕米尔红景天(Rhodiola pantiro)、云南红景天(Rhodiola yunnanensis)、大紫红景天(Rhodiola atropupurea)、互生红景天(Rhodiola alterna)等。《神农本草经》中红景天被列为药中上品，无毒，有“轻身益气”之功效。近年来，为综合利用红景天属药用植物资源，开展了广泛的研究。现代研究表明，该类植物含有多种活性成分，红景天及其提取物具有提高机体高原适应能力、抗疲劳、抗缺氧、抗辐射、抗低温、抗衰老、抗病毒、抗肿瘤，提高学习记忆力，机体免疫双向调节，抑制血糖升高，治疗肝、肺损伤及肾间质纤维化等作用。近年的研究结果表明，红景天在心脑血管疾病的防治方面亦具有独特的作用：能降低心肌耗氧量和耗氧指数，抗心律失常，剂量增大能降低冠状动脉阻力，但是对冠脉血流量无显著影响，具有一定的降低血压和减慢心跳速率作用，可以抑制血小板聚集和抗体外血栓形成，对心肌缺氧引起的心肌损伤和脑血管阻塞引起的脑缺氧有着良好的治疗保护作用。
目前，利用银杏叶或其提取物、或者银杏叶总黄酮、或者银杏内酯与红景天或其提取物的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病等的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗心脑血管疾病等，提高人民的健康水平，本发明提供了用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物及其制备方法，以及含有该药物组合物的制剂。
本发明药物组合物由银杏叶或其提取物、红景天或其提取物制备而成。按照重量组份计算，由银杏叶200～2500份或银杏叶提取物2～100份、红景天250～2000份或红景天提取物2.5～400份制备而成：优选为由银杏叶600～1800份或银杏叶提取物6～72份、红景天500～1500份或红景天提取物5～300份制备而成。
上述药物组合物中的银杏叶提取物含总黄酮醇苷不低于24.0％，萜类内酯不低于6.0％，总银杏酸不超过百万分之十、最好不超过百万分之一；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
上述药物组合物中的银杏叶、红景天可以用适宜的溶剂和方法单独提取加工得到提取物银杏叶提取物和红景天提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
上述药物组合物中的银杏叶提取物可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
工艺一：取银杏叶，粉碎，加75％乙醇回流提取两次，第一次加醇10倍量，提取3小时，第二次加醇8倍量，提取2小时，合并滤液，滤液浓缩至含醇约5％～10％，加入等量的水，搅匀，1～4℃冷藏24～48小时，离心，取上清液上柱，分别用3～4倍量体积水、15％乙醇、75％乙醇洗涤，收集75％乙醇液，减压浓缩至药材量的1/3体积数，静置，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，即得。通过上述工艺制备的银杏叶提取物得率为1～4％，含总黄酮醇苷不低于24.0％，萜类内酯不低于6.0％。
工艺二：取银杏叶，粉碎，加入60％的丙酮水溶液，57～59℃剧烈搅拌30min，滤过，重复上述步骤，再提取一遍，合并滤液，滤液减压浓缩至含固体物约30％～40％(此时丙酮的含量约5％)。加水稀释至原体积的2倍，搅拌下冷却至约12℃，保温1小时，离心，弃去沉淀，上清液按30％加入硫酸铵，搅匀，使全溶，用丁酮-丙酮混合溶液(6∶4)萃取2次，每次为水溶液的0.5倍量，丁酮-丙酮混合溶液减压浓缩至含固体物50％～70％，加入水使含固体物约10％，用1/2体积的水饱和正丁醇萃取3次，正丁醇液减压浓缩至含固体物至少50％以上，然后加入适量水再继续浓缩，在所得浓缩液中加入水及乙醇，使固体物含量达10％，醇浓度达30％，加入正己烷萃取3次，每次1/3量的，水相浓缩，并减压干燥(60～80℃)，即得。通过上述工艺制备的银杏叶提取物得率为1～3％，含总黄酮醇苷不低于24.0％，萜类内酯不低于6.0％。
工艺三：取银杏叶，粉碎，先用12倍量60％乙醇溶液加热回流二次，每次3小时，滤过，合并乙醇提取液，浓缩成稠膏，用热水溶解成每1ml相当于0.5g原药材的溶液，静置冷却，滤过，滤液上大孔树脂(DA201)柱，分别用18％、30％、及50％浓度的乙醇洗脱，18％、30％乙醇脱液浓缩至无醇味，上聚酰胺柱，以95％乙醇洗脱，将大孔树脂的50％乙醇洗脱液与聚酰胺柱的洗脱液合并，浓缩至无乙醇味，以环己烷萃取，弃去环己烷萃取液，浓缩液喷雾干燥，即得。通过上述工艺制备的银杏叶提取物得率为1～3％，含总黄酮醇苷不低于24.0％，萜类内酯不低于6.0％。
工艺四：取银杏叶，粉碎，加70％乙醇60℃温浸提取两次，每次加醇15倍量，搅拌下温浸2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.03～1.09(50℃)，加入4倍量的水，搅匀，1～4℃冷藏过夜，滤过，滤液上柱，分别用3～4倍量体积水、15％乙醇、70％乙醇洗涤，收集70％乙醇液，减压浓缩， 真空干燥，浸膏加5倍量乙醇提取二次，每次15分钟，合并滤液，减压浓缩，真空干燥，浸膏加8倍量水，加热至沸腾，微沸5分钟，放置室温，1～4℃冷藏过夜，滤过，滤液加25％粗提物的聚酰胺，搅拌5分钟，滤过，减压浓缩，真空干燥，即得。通过上述工艺制备的银杏叶提取物得率为1～3％，含总黄酮醇苷不低于24.0％，萜类内酯不低于6.0％。
上述药物组合物中的红景天提取物可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
工艺一：取红景天药材，粉碎成粗粉，用70％乙醇提取三次，每次1小时，第一次加醇10倍量，第二、三次分别为8、8倍量。滤过，合并提取液，回收乙醇至每5ml含1g生药材，用2倍量石油醚脱脂后，弃去石油醚液，再用水饱和的正丁醇萃取，减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为10～20％，含红景天苷不低于3％。
必要时还可进一步精制：将上述得到的红景天粗提物用适量水溶解后，加于已事先处理好的大孔树脂，依次用水液、10％乙醇、15％乙醇、20％乙醇、30％乙醇洗脱，洗脱速度为10ml/min，减压回收乙醇至相对密度为1.03～1.06(60℃)，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为1～4％，含红景天苷不低于10％。
工艺二：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加2倍量水，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，浓缩液用半量石油醚提取三次，弃去石油醚，再用等量正丁醇提取四次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚不低于50％。
工艺三：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加2倍量水，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，取浓缩液，上大孔树脂柱或聚酰胺柱，先用浓缩液重量30倍量的水洗脱，弃去洗脱液，再用30倍量80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚不低于50％。
工艺四：取红景天药材，加60％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加2倍量水，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加乙醇使乙醇含量为80％，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，滤液减压回收乙醇，真空干燥或喷雾干燥，即得。或者将滤液减压回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，用等量正丁醇提取四次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚不低于50％。
工艺五：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加2倍量水，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，用等量正丁醇提取四次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于4％，总酚不低于50％。
工艺六：取红景天药材，加水提取三次，第一次加10倍量，同流2小时，第二次加10倍量，回流2小时。提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，分成两份，一份用等量正丁醇提取三次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物A；另一份加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，沉淀物低温干燥，即得提取物B；将提取物A和提取物B合并即得总提取物。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚和多糖不低于50％。
工艺七：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，浓缩液用等量正丁醇提取三次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物C；药渣加10倍量水提取三次，每次2小时，合并滤液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加乙醇至含醇量达85％，静置24小时以上，过滤，沉淀物洗涤，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物D；合并提取物C和提取物D即得总提取物。通过本工艺制备的红景天提取物得率为7～9％，含红景天苷不低于3％，总酚和多糖不低于50％。
工艺八：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，上聚酰胺柱，先用水洗脱，再用80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，真空干燥或喷雾干燥，得提取物E；水洗脱液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加乙醇至含醇量达90％，静置24小时以上，过滤，沉淀物洗涤，真空干燥或喷雾干燥，得提取物F；合并提取物E和提取物F，即得总提取物。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚和多糖不低于50％。
工艺九：取红景天药材，加70％乙醇提取三次，第一次加10倍量，回流1小时，第二次加8倍量，回流1小时，第三次加8倍量，回流1小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，浓缩液加2倍量水，搅匀，冷藏24小时以上，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，浓缩液用等量正丁醇提取三次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物G；水液加乙醇使含醇量达85％，搅匀，静置24小时以上，过滤，沉淀物洗涤，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物H；合并提取物G和提取物H即得总提取物。通过本工艺制备的红景天提取物得率为6～8％，含红景天苷不低于3％，总酚和多糖不低于50％。
工艺十：取红景天药材，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小时，第二次加10倍量，回流2 小时，提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，沉淀物低温干燥，即得。通过本工艺制备的红景天提取物得率为4～6％，含红景天苷不低于3％，多糖不低于50％。
本发明药物组合物也可以由银杏叶总黄酮、红景天或其提取物制成。按照重量组份计算，可以由银杏叶总黄酮1～100份、红景天250～2000份或红景天提取物2.5～400份制备而成；优选为由银杏叶总黄酮2～50份、红景天500～1500份或红景天提取物5～300份制备而成。
上述药物组合物中的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
上述药物组合物中的银杏叶总黄酮可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取两次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液，冷藏12小时，离心，取上清液，加于已处理好的聚酰胺柱(100g，30～60目，乙醇湿法装柱，先用2倍柱体积的乙醇冲柱，再改用水洗至近无醇味，备用)上，先用3倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％的乙醇冲洗，弃去洗脱液，改用4倍柱体积的80％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.08～1.10，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的银杏叶总黄酮得率为1～2％，含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于50％。
上述药物组合物中的红景天可以用适宜的溶剂和方法提取加工得到红景天提取物，再与银杏叶总黄酮和药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型。红景天提取物可以通过前述红景天提取物的工艺制备，但不仅限于前述工艺。
本发明药物组合物还可以由银杏内酯、红景天或其提取物制成。按照重量组份计算，还可以由银杏内酯0.2～50份，红景天250～2000份或红景天提取物2.5～400份制备而成；优选为由银杏内酯0.5～10份，红景天500～1500份或红景天提取物5～300份制备而成。
上述药物组合物中的银杏内酯可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺：
取银杏叶，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取两次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液；加1/2量的石油醚振摇提取4次，弃去石油醚提取液；再用1/2量的乙酸乙酯振摇提取4次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，蒸干，残渣加30％乙醇加热使溶解，放置析晶，结晶再用30％乙醇重结晶一次，即得。通过本工艺制备的银杏内酯得率为0.2～0.5％，含萜类内酯以银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)和银杏内酯C(C20H24O11)的含量之和计不低于50％。
上述药物组合物中的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
上述药物组合物中的红景天可以用适宜的溶剂和方法提取加工得到红景天提取物，再与银杏叶总黄酮和药学上可接受的辅料混合加工制成任一临床上或药学上可接受的剂型。红景天提取物可以通过前述红景天提取物的工艺制备，但不仅限于前述工艺。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。以上组成，若以克为单位，可以制成10～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。以上组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。以上重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组合物可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
银杏叶或其提取物与红景天或其提取物的药物组合物，具有抑制血小板凝集及抗血栓形成、改善血流动力学、增加冠脉和脑血流量、改善心肌供血功能、提高心肌耐缺氧能力、清除体内过多的自由基、调节机体免疫等多种药理作用。药理药效研究表明，银杏叶或其提取物与红景天或其提取物的药物组合物可以显著延长大鼠实验性颈动脉血栓形成时间，显著抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板凝集，显著改善麻醉开胸犬的血流动力学，显著提高小鼠常压耐缺氧能力，显著改善大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状、缩小脑梗塞体积，显著提高免疫抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能。
银杏叶总黄酮与红景天或其提取物的药物组合物，具有扩血管、抗心律失常、降血压、抑制血小板聚集和抗体外血栓形成、降低心肌耗氧量和耗氧指数、保护脑血管阻塞引起的脑缺氧、降血脂、抗缺氧、调节机体免疫等多种药理作用。药理药效研究表明，银杏叶总黄酮与红景天或其提取物的药物组合物可使显著改善小鼠耳廓微循环，显著抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板凝集，显著减小大鼠因结扎冠状动脉所致的心电、生化指标的异常改变和显著减小心肌缺血范围，显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平，显著提高小鼠常压耐缺氧能力。
银杏内酯与红景天或其提取物的药物组合物，具有降低脑血管阻力、增加脑血流量、促进脑血循环，抑制血小板聚集和抗血栓形成、降低血液粘度、改善微循环，保护缺血及缺氧引起的脑损伤和心肌损伤、降低冠状动脉阻力、降低血压和减慢心跳速率、抗心律失常，消除自由基，调节机体免疫等多种药理作用。药理药效研究表明，银杏内酯与红景天或其提取物的药物组合物对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有显著保护作用，显著抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板凝集，显著改善大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状、降低缺血再灌注损伤脑组织含水量、减轻缺血侧脑半球水肿程度、缩小脑梗塞体积，显著降低大鼠收缩压和舒张压，显著提高小鼠常压耐缺氧能力。
本发明组合物可以与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液， 可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖：常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等：常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
综上所述，本发明药物组合物具有下列优点：
(1)首次提供了银杏叶或其提取物和红景天或其提取物、或银杏叶总黄酮和红景天或其提取物、或银杏内酯和红景天或其提取物的药物组合物，可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物，并通过药理实验证实两者有协同增效的作用，优于两者单独用药。
(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了大量摸索研究，通过研究本发明药物组合物对大鼠实验性颈动脉血栓形成时间的影响、对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用、对免疫抑制小鼠的免疫功能的影响、对小鼠耳廓微循环的影响、对小鼠体内血栓形成的影响，筛选出具有显著疗效的重量配比范围。
(3)药理药效研究表明，本发明药物组合物具有协同增效作用，可以显著延长大鼠实验性颈动脉血栓形成时间，显著抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板凝集，显著改善麻醉开胸犬的血流动力学，对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血具有显著保护作用，显著降低大鼠收缩压和舒张压，对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有显著保护作用，对大鼠脑缺血再灌注损伤的具有显著保护作用，显著改善小鼠耳廓微循环，显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平，显著提高小鼠常压耐缺氧能力，显著提高免疫抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能。在治疗心脑血管疾病方面有显著效果，是本领域普通技术人员所意想不到的。
(4)本发明药物组合物，可以以原药材或提取物投料，制备工艺简便，有效成分明确、含量高，制剂质量较高，杂质含量较少，稳定性好，安全性更高，可以保证临床用药安全。
(6)对银杏叶提取物、红景天提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯分别进行了质量控制，并提供了多个制备工艺，简便易行，且提取物质量较好，适应于工业化大生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验、稳定性实验。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。
以下实验例中用YTH代替银杏叶或其提取物与红景天或其提取物的组合物，用YHH代替银杏叶总黄酮与红景天或其提取物的组合物，用YNH代替银杏内酯与红景天或其提取物的组合物。实验例1～10中所用的红景天提取物为实施例4制备所得，实验例11中所用的红景天提取物为实施例5制备所得，实验例12中所用的红景天提取物为实施例6制备所得。
实验例1银杏叶与红景天合并用药药效研究实验——大鼠实验性颈动脉血栓形成实验
受试动物 雄性大鼠，280只，体重240～280g，随机分为14组，每组20只。
供试品 银杏叶注射液：自制，2ml∶20mg(相当于原药材1.2g)；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
(银杏叶+红景天)注射液：自制，配比见表1-1；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量10mg/kg(以提取物计)，模型组给予氯化钠注射液。
实验方法大鼠用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将刺激电极和温度探头挂于颈总动脉上，按表1-1所示腹腔注射给药，给药后10min开始刺激，刺激强度为2mA，刺激5min后关闭刺激开关，取下电极，3min后调节温控表至零位，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。
表1-1银杏叶与红景天合并用药对大鼠实验性颈动脉血栓形成时间的影响(X±SD，n＝20)
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，与模型组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-1。与模型组相比较，银杏叶200～2500份与红景天250～2000份均可极显著延长大鼠实验性颈动脉血栓形成时间(p＜0.01，p＜0.001)，银杏叶可极显著延长大鼠实验性颈动脉血栓形成时间(p＜0.01)，红景天可显著延长大鼠实验性颈动脉血栓形成时间(p＜0.05)。银杏叶200～2500份与红景天500～1500份各个份数比的作用均优于银杏叶或红景天单独给药的效果，提示银杏叶与红景天合并用药有协同增效作用，其中银杏叶600～1800份与红景天500～1500份的效果更好。
实验例2银杏叶总黄酮与红景天合并用药药效研究实验——小鼠耳廓微循环实验
受试动物 雄性小鼠，240只，体重20～25g，随机分为12组，每组20只。
供试品 银杏叶总黄酮注射液：自制，1ml∶10mg；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
(银杏叶总黄酮+红景天)注射液：自制，配比见表1-2；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量10mg/kg(以提取物计)，对照组给予氯化钠注射液。
实验方法 小鼠按表1-2灌胃给药后，用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉。麻醉后的小鼠置于铺有棉花的托板上，保持室温20±2℃。将小鼠右耳置于耳托架上，在右耳上滴少许液体石蜡，将托板置于显微镜载物台上，调节冷光源，使照明光线与耳廓平面成45°～60°夹角，并与毛的生长方向相平行。先在低倍镜下观察耳廓全貌，选择适当部位，换用高倍镜进行定点连续观察。观察给药后20min的微循环状态，测量微动脉、微静脉的直径和血流速度。
表1-2 银杏叶总黄酮与红景天合并用药对小鼠耳廓微循环的影响(X±SD，n＝20)
*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-2。与对照组相比较，银杏叶总黄酮2～50份与红景天500～1500份均可使小鼠耳微动脉、微静脉管径极显著增大(p＜0.01)，血流速度极显著加快(p＜0.01)；银杏叶总黄酮可使小鼠耳微动脉、微静脉管径显著增大(p＜0.05)，血流速度显著加快(p＜0.05)；红景天可使小鼠耳微动脉、微静脉管径增大，血流速度加快，但是无显著性差异。银杏叶总黄酮2～50份与红景天500～1500份各个份数比的作用均优于银杏叶总黄酮或红景天单独给药的效果，提示银杏叶总黄酮与红景天合并用药有协同增效作用。
实验例3 银杏内酯与红景天合并用药药效研究实验——小鼠体内血栓形成实验
受试动物 雄性小鼠，360只，体重20～25g，随机分为36组，每组10只。
供试品 银杏内酯注射液：自制，1ml∶1mg；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
(银杏内酯+红景天)注射液：自制，配比见表1-3；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量见表1-3。
实验方法 按照表1-3所列给药剂量，灌胃给药1小时后，尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合血栓诱导剂每只0.1mg。注射后20min内记录小鼠偏瘫恢复数，并计算各给药组对小鼠脑血栓形成的保护率【死亡保护率＝(对照组死亡数-给药组死亡数)/对照组死亡数】，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各组q值。
表1-3银杏内酯与红景天合并用药对小鼠脑血栓死亡的保护作用(X±SD，n＝10)
实验结果及结论实验结果见表1-3。结果表明，银杏内酯0.2～50份与红景天250～2000份均对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有保护作用，且均高于相对应的银杏内酯或红景天单独用药的效果。金氏概率相加法表明，银杏内酯与红景天按表1-3所示重量份数配伍，药效增强，呈现协同作用。根据计算 所得的q值，优选份数比范围为银杏内酯0.5～10份、红景天500～1500份。
实验例4 本发明药物组合物对大鼠血小板凝集作用的影响
受试动物 雄性大鼠，80只，体重200～220g，随机分为8组，每组10只。
供试品 YTH注射液：自制，2ml，含银杏叶提取物20mg(相当于原药材1.2g)、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
YHH注射液：自制，2ml，含银杏叶总黄酮10mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
YNH注射液：自制，2ml，含银杏内酯1mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏叶提取物注射液：自制，2ml∶20mg(相当于原药材1.2g)；
银杏叶总黄酮注射液：自制，1ml∶10mg；
银杏内酯注射液：自制，1ml∶1mg；
红景天提取物注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 见表1-4，对照组给予氯化钠注射液。
实验方法 各组动物按表1-4阴茎静脉注射给药，每日1次，连续给药7天，末次给药1小时后，以30％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，自腹主动脉取血，用3.28％枸橼酸钠抗凝(与全血以1∶9混合)。将抗凝全血在20℃条件下1500rpm离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000rpm离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入二磷酸腺苷(ADP，终浓度为3μmol·L-1)诱导血小板聚集，记录最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率＝(对照组聚集率-药物组聚集率)/对照组聚集率×100％。
表1-4本发明药物组合物对大鼠血小板凝集作用的影响(X±SD，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组相比较。
实验结果及结论实验结果见表1-4。与对照组相比较，YTH、YHH、YNH均极显著的抑制血小板凝集(p＜0.01)，银杏叶提取物、银杏叶总黄酮、银杏内酯、红景天提取物均显著抑制血小板凝集(p＜0.05)。YTH的效果优于银杏叶提取物或红景天提取物单独给药的效果，YHH优于银杏叶总黄酮或红景天提取物单独给药的效果，YNH优于银杏内酯或红景天提取物单独给药的效果，提示银杏叶提取物与红景天提取物、银杏叶总黄酮与红景天提取物、银杏内酯与红景天提取物合并用药均具有协同增效作用。在抑制血小板凝集、抗血栓形成以及治疗血栓性疾病方面将有显著疗效。
实验例5 银杏叶与红景天合并用药对麻醉开胸犬血流动力学的影响
受试动物 杂种犬，30只，体重11.0～13.0kg，随机分为6组，每组5只。
供试品 YTH注射液：自制，2ml，含银杏叶提取物20mg(相当于原药材1.2g)、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏叶注射液：自制，2ml∶20mg(相当于原药材1.2g)；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 YTH注射液低剂量组5mg/kg、中剂量组10mg/kg、高剂量组15mg/kg，银杏叶注射液10mg/kg，红景天注射液15mg/kg，模型组给予氯化钠注射液5ml。
实验方法 犬用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射麻醉后，采取右侧卧位正压人工呼吸下，于左4～5胁间开胸，于距迷走神经2cm处打开心包，壁层做悬床将其缝合于胸壁，使心脏充分暴露。分离主动脉，在主动脉根部套入电磁流量计探头(10～12mm)，测量心输出量(CO)；在冠状动脉左前降支根部，分离心外膜，分离出约1cm冠状动脉，套入电磁流量计探头(2～3mm)，测量冠脉流量(CBF)；将此二探头连于LMTC-621型电磁流量计上，分离一侧颈动脉，插管，连接压力换能器，记录动脉血压(AP)及平均动脉压(MAP)；将内径为1.5mm的心导管从心尖插入左心室，通过YZ-1型压力换能器经载波放大左室内压(LVP)，LVP电讯号经直流放大器放大10倍，记录左室舒张末期压(LVEDP)，以LVP电讯号再经BMI型微分器微分记录左室内压变化速率(dp/dtmax)，用针型电极插入受试动物四肢皮下，记录标II导联心电图(EGG-II)，以测量心率(HR)。上述指标变化均同步记录于RM-6300生理多导仪。
分离股动脉抽动脉血，经颈外动脉插管至冠状静脉窦抽取静脉血，根据CY-2测氧仪使用说明书，用新鲜配制的无氧溶液(0.01M硼砂溶液加入无水亚硫酸钠结晶配制成2％的亚硫酸钠溶液)调零，用与空气平衡温度恒定的蒸馏水作灵敏度调节。待仪器稳定后用测氧仪测定血氧含量。实验结束后计算心肌耗氧量。
手术结束后，观察上述各项指标，稳定后将记录值作为给药前的指标，静脉给药后于1、5、10、20、30min，采集上述各项指标，并以给药后各时间点的各项指标变化率(％)，与对照组各对应时间点的各项指标变化率(％)做组间显著性成对资料的t-test处理。
实验结果及结论 与模型组相比较，YTH可极显著降低受试犬心率(HR)、平均动脉压(MBP)、左室内压(LVP)、心室肌收缩力(dp/dtmax)和心肌耗氧量(p＜0.01)；银杏叶可显著降低受试犬的上述指标(p＜0.05)；红景天可显著降低受试犬心率(HR)和心肌耗氧量(p＜0.05)，可降低受试犬平均动脉压(MBP)、 左室内压(LVP)和心室肌收缩力(dp/dtmax)，但是无显著性差异。YTH给药组的效果优于银杏叶组或红景天组，提示银杏叶与红景天合并用药有协同作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。
实验例6 银杏叶总黄酮与红景天合并用药对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
受试动物 大鼠，60只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品 YHH注射液：自制，2ml，含银杏叶总黄酮10mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1mg)；
银杏叶总黄酮注射液：自制，2ml∶10mg；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1mg)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量见表1-5。
实验方法 大鼠用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，背位固定，记录心电，接人工呼吸机进行人工呼吸，打开胸腔，剪开心包，各组动物按表1-5静脉注射给药，模型组给予氯化钠注射液，3min后结扎左侧冠状动脉前降枝，全程记录心电30min，结扎后1h取血，检测磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。取出大鼠心脏，沿结扎线将心室肌均匀横切4片，0.5％氯化硝基四氮唑兰染色，用求积仪测每片心肌两面的缺血面积，计算心肌缺血面积占心室面积的百分比。
表1-5 银杏叶总黄酮与红景天合并用药对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响(X±SD，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组相比较。
实验结果及结论 实验结果见表1-5。结扎后，模型组大鼠心电的QRS波均突然异常增高、加宽，心肌大范围缺血，生化检测表现为CK和LDH均异常增高。与模型组相比较，YHH各剂量均能极显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，极显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)；银杏叶总黄酮能极显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.05)；红景天能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.05)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.05)。YHH各剂量的效果均优于银杏叶总黄酮或红景天单独给药的效果，提示银杏叶总黄酮与红景天具有协同增效作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。
实验例7 银杏叶总黄酮与红景天提取物合并用药对大鼠实验性高血脂症的影响
受试动物 健康雄性大鼠，50只，体重200～240g，随机分为5组，每组10只。
供试品 注射用YHH：自制，含银杏叶总黄酮10mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 注射用YHH低剂量组5mg/kg、中剂量组10mg/kg、高剂量组15mg/kg，对照组及高脂模型组给予氯化钠注射液1ml。
实验方法各组大鼠测药前胆固醇及甘油三酯水平后，建高脂模型。除空白对照组给予普通饲料外，其余各组均给予高脂饲料(配方为普通饲料86.8％、胆固醇3％、猪油10％、丙硫氧嘧淀0.2％)，连续喂饲10天后，测血清胆固醇及甘油三酯水平，确定高脂模型建成。模型建成后继续饲高脂饲料，给药组分别灌胃给予低、中、高剂量注射用YHH，对照组及高脂模型组给予氯化钠注射液，每日1次，连续给药20天后，再取血测胆固醇及甘油三酯水平。
表1-6 银杏叶总黄酮与红景天提取物合并用药对饮食性高血脂大鼠血清胆固醇的影响(X±SD，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与高脂模型组相比较。
表1-7 银杏叶总黄酮与红景天提取物合并用药对饮食性高血脂大鼠血清甘油三酯的影响(X±SD，n＝10)
*p＜0.05，与高脂模型组相比较。
实验结果及结论 实验结果见表1-6、1-7。与对照组相比较，高脂模型组大鼠血清胆固醇和甘油三酯均极显著升高(p＜0.001)。与高脂模型组相比较，YHH低剂量可显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯水平(p＜0.05)；YHH中剂量和高剂量可极显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇水平(p＜0.01)，显著降低甘油三酯水平(p＜0.05)。YHH有良好的降血脂功能，在治疗高血脂症方面将有显著疗效。
实验例8 银杏内酯与红景天合并用药对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 大鼠，140只，雌雄兼用，体重200～220g，随机分为：假手术组、缺血再灌注组、YNH注射液低、中、高剂量治疗组，银杏内酯注射液治疗组、红景天注射液治疗组，每组20只。
供试品 YNH注射液：自制，2ml，含银杏内酯1mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏内酯注射液：自制，1ml∶1mg；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 见表1-8，假手术组和缺血再灌注组给予氯化钠注射液。
实验方法 大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入尼龙线(深度为17～20mm)，拴线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血1h后灌胃给药或氯化钠注射液，继续缺血1h后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。存活鼠再灌注24h后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考zea Longa的5分制评分标准：0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。然后快速断头取鼠大脑。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内24h后称干重，按以下公式计算脑组织含水量：脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；一部分(每组10只)在前连合平面切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TIE溶液中，37℃孵育30min。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。用求积仪(C63图像分析系统)测出各区面积，并计算梗塞区占全脑的百分比(％)。
表1-8 银杏内酯与红景天合并用药对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用(X±SD，n＝20)
◆p＜0.05，◆◆p＜0.01，与假手术组相比较；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，与缺血再灌注组相比较。
实验结果及结论 实验结果见表1-8。
(1)对行为的影响：假手术组大鼠均无异常症状，神经行为学评分为0。缺血再灌注组出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，神经行为学评分为1.8±0.7。与缺血再灌注组相比较，YNH低、中、高三个剂量均可极显著降低神经行为学评分，分别为0.7±0.4、0.6±0.3、0.4±0.3(p＜0.01、p＜0.001)，降低程度有剂量依赖关系；银杏内酯可显著降低神经行为学评分(p＜0.05)；红景天可降低神经行为学评分，但无显著性差异。
(2)对脑组织含水量的影响：缺血再灌注组的缺血再灌注侧(大脑右半球)脑组织含水量极显著高于假手术组(p＜0.01)。YNH低剂量组的脑组织含水量显著低于缺血再灌注组(p＜0.05)；YNH中、高剂量组的脑组织含水量极显著低于缺血再灌注组(p＜0.01)。银杏内酯治疗组的脑组织含水量高于假手术组，但无显著性差异。红景天治疗组的脑组织含水量显著高于假手术组(p＜0.05)，低于缺血再灌注组，但无显著性差异。
(3)对梗死面积的影响：假手术组脑组织无梗塞。缺血再灌注组的缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞体积占全脑的37.17％。与缺血再灌注组相比较，YNH低、中、高三个剂量均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.05、p＜0.01)，银杏内酯可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.05)，红景天可缩小缺血侧脑组织梗塞体积，但无显著性差异。
上述实验结果表明，银杏内酯与红景天合并用药可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状，降低缺血再灌注损伤脑组织含水量，减轻缺血侧脑半球水肿程度缩小脑梗塞体积，作用强度有剂量依赖关系。YNH低、中、高剂量组在各项指标中的效果均优于银杏内酯或红景天单独用药的效果，提示银杏内酯与红景天合并用药具有协同增效作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。
实验例9 银杏内酯与红景天提取物合并用药对大鼠血压的影响
受试动物 健康雄性大鼠，60只，体重200～230g，随机分为6组，每组10只。
供试品 注射用YNH：自制，含银杏内酯1mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏内酯注射液：自制，1ml∶1mg；
红景天提取物注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 见表1-9。
实验方法各组大鼠均以2％戊巴比妥钠45mg/kg腹腔注射麻醉。分离气管，插入气管套管；分离右颈总动脉，插管后经压力换能器连接GY-40四道生理记录仪记录收缩压(SAP)和舒张压(DAP)同时记录肢体II导联心电图。按表1-9通过WZ-50G微量注射泵以每小时10ml/kg注入股静脉，对照组给予氯化钠注射液。观察给药1h和停药1h的外周血压变化。
实验结果及结论 实验结果见表1-9。与对照组相比较，YNH低剂量组，给药1h时的收缩压和舒张压均显著降低(p＜0.05)，给药后1h时的收缩压和舒张压均极显著降低(p＜0.01)；中、高剂量组，给药1h时和给药后1h时的收缩压和舒张压均极显著降低(p＜0.01)；降压作用呈剂量依赖性。与对照组相比较，银杏内酯给药1h时和给药后1h时的收缩压和舒张压均显著降低(p＜0.05)；红景天提取物给药1h时的收缩压和舒张压均降低，但无显著性差异，给药后1h时的收缩压和舒张压均显著降低(p＜0.05)。YNH低、中、高剂量的作用均优于银杏内酯或红景天提取物单独给药的效果，提示银杏内酯与红景天提取物合并用 药有协同增效作用，在抗高血压方面将有显著疗效。
表1-9 银杏内酯与红景天提取物合并用药对大鼠血压的影响(X±SD，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组相比较。
实验例10 银杏叶总黄酮与红景天、银杏内酯与红景天合并用药对小鼠常压耐缺氧能力的影响
受试动物 小鼠，60只，体重20～25g，随机分为6组，每组10只。
供试品 注射用YTH：自制，含银杏叶提取物20mg(相当于原药材1.2g)、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏叶注射液：自制，2ml∶20mg(相当于原药材1.2g)；
注射用YHH：自制，含银杏叶总黄酮10mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏叶总黄酮注射液：自制，2ml∶10mg；
注射用YNH：自制，含银杏内酯1mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
银杏内酯注射液：自制，1ml∶1mg；
红景天注射液：自制，2ml∶30mg(相当于原药材1g)；
氯化钠注射液：250ml∶2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
给药剂量 见表1-10，对照组给予氯化钠注射液。
实验方法 小鼠按表1-10灌胃给药，每天1次，连续5天。末次给药1h后，分别置于经容量标定125ml的广口瓶中，瓶内置10g钠石灰以吸收CO2和水份，瓶盖涂以凡士林密封，记录小鼠的死亡时间。
实验结果及结论 实验结果见表1-10。与对照组相比较，YTH、YHH、YNH均可极显著延长小鼠的存活时间(p＜0.01)；银杏叶、银杏叶总黄酮、银杏内酯均可延长小鼠存活时间，但无显著性差异；红景天可极显著延长小鼠存活时间(p＜0.01)。YTH组小鼠的存活时间长于银杏叶组或红景天组，YHH组小鼠的存活时间长于银杏叶总黄酮组或红景天组，YNH组小鼠的存活时间长于银杏内酯组和红景天组，提示银杏叶与红景天、银杏叶总黄酮与红景天、银杏内酯与红景天合并用药有协同增效作用，在治疗缺氧性心脑血管疾病及其它缺氧性疾病方面将有显著疗效。
表1-10银杏叶总黄酮或银杏内酯与红景天合并用药对小鼠常压耐缺氧能力的影响(X±SD，n＝10)
**p＜0.01，与对照组相比较。
实验例11 银杏叶提取物与红景天提取物合并用药对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 大鼠，400只，雌雄兼用，体重220～250g，随机分为20组：假手术组、缺血再灌注组、银杏叶提取物与红景天提取物各配比治疗组，银杏叶提取物治疗组、红景天提取物治疗组，每组20只。
供试品 银杏叶提取物与红景天提取物各配比颗粒：自制，配比见表1-11；
银杏叶提取物颗粒：自制，40mg，相当于原药材2.5g；
红景天提取物颗粒：自制，75mg，相当于原药材1g；
生理盐水：自制。
给药剂 量见表1-11，假手术组和缺血再灌注组给予生理盐水。
实验方法 除不测定脑组织含水量外，同实验例8。
实验结果及结论 实验结果见表1-11。
(1)对行为的影响：假手术组大鼠均无异常症状，神经行为学评分为0。生理盐水对照组出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，神经行为评分为1.8±0.8。与生理盐水对照组相比较，银杏叶提取物与红景天提取物各配比均可极显著降低神经行为学评分(p＜0.01)；银杏叶提取物可显著降低神经行为学评分(p＜0-05)；红景天提取物可降低神经行为学评分，但无显著性差异。
(2)对梗死面积的影响：假手术组脑组织无梗塞。生理盐水对照组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞体积占全脑的37.43％。与生理盐水对照组相比较，银杏叶提取物与红景天提取物各配比均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.05、p＜0.01)，银杏叶提取物可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.05)，红景天提取物可缩小缺血侧脑组织梗塞体积，但无显著性差异。
上述实验结果表明，银杏叶提取物10～60份与红景天提取物10～200份合并用药可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状，降低缺血再灌注损伤脑组织含水量，减轻缺血侧脑半球水肿程度缩小脑梗塞体积。银杏叶提取物与红景天提取物各配比在各项指标中的效果均优于银杏叶提取物或红景天提取物单独用药的效果，提示银杏叶提取物与红景天提取物合并用药具有协同增效作用，在治疗缺血性脑血管疾病方面将有显著疗效。
表1-11 银杏叶提取物与红景天提取物合并用药对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用(X±SD，n＝20)
*p＜0.05，**p＜0.01，与缺血再灌注组相比较。
实验例12 银杏叶提取物与红景天提取物合并用药对免疫抑制小鼠免疫功能的影响
受试动物 小鼠，400只，雌雄兼用，体重22～25g，随机分为20组：正常对照组、照射对照组、照射后银杏叶提取物与红景天提取物各配比组、银杏叶提取物组、红景天提取物组，每组20只。
供试品 银杏叶提取物与红景天提取物各配比胶囊：自制，配比见表1-12；
银杏叶提取物胶囊：自制，40mg，相当于原药材2.5g；
红景天提取物胶囊：自制，55mg，相当于原药材1g；
生理盐水：自制。
给药剂量20mg/kg，正常对照组和照射对照组给予灭菌生理盐5ml/kg。
实验方法 小鼠随机分为20组。照射当天开始灌胃给药，正常对照组和照射对照组给予灭菌生理盐，连续给药10天，其中第6天用2％绵羊红细胞(SRBC)按0.5ml/只对所有小鼠行腹腔注射免疫，第10天眼球后取血，脱臼处死，取脾获得脾细胞，配成1×106个/ml备用。测定血清凝集素、溶血空斑形成细胞(PFC)和E玫瑰花结形成率。
表1-12 银杏叶提取物与红景天提取物合并用药对免疫抑制小鼠免疫功能的影响(X±SD，n＝20)
◆◆p＜0.01，与正常对照组相比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与照射对照组相比较。
实验结果及结论 实验结果见表1-12。
(1)对抗绵羊红细胞抗体水平的影响：与正常对照组相比较，照射对照组抗体血清凝集素水平极显著降低(p＜0.01)。与照射对照组相比较，照射后银杏叶提取物10～75份、红景天提取物10～200份各配比给药组的抗体血清凝集素水平均显著升高(p＜0.05，p＜0.01)；银杏叶提取物给药组的抗体血清凝集素水平升高，但无显著性差异；红景天提取物给药组的抗体血清凝集素水平显著升高(p＜0.05)。
(2)对溶血空斑形成细胞(PFC)数的影响：与正常对照组相比较，照射对照组的溶血空斑形成细胞数极显著降低(p＜0.01)。与照射对照组相比较，照射后银杏叶提取物10～75份、红景天提取物10～200份各配比给药组的溶血空斑形成细胞数均显著升高(p＜0.01)；银杏叶提取物给药组的溶血空斑形成细胞数升高，但无显著性差异；红景天提取物给药组的溶血空斑形成细胞数显著升高(p＜0.05)。
(3)对E玫瑰花结形成率形成率的影响：与正常对照组相比较，照射对照组的E玫瑰花结形成率极显著降低(p＜0.01)。与照射对照组相比较，照射后银杏叶提取物10～75份、红景天提取物10～200份各配比给药组的E玫瑰花结形成率均极显著升高(p＜0.01)；银杏叶提取物给药组的E玫瑰花结形成率升高，但无显著性差异；红景天提取物给药组的E玫瑰花结形成率显著升高(p＜0.05)。
上述结果表明，银杏叶提取物10～75份与红景天提取物10～200份各配比合并用药能显著提高免疫抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，并且各配比的效果均优于银杏叶提取物或红景天提取物单独给药的 效果，提示银杏叶提取物与红景天提取物合并用药具有协同增效作用，在提高机体免疫方面将有显著疗效。
实验例13 YTH注射液、YHH注射液和YNH注射液的稳定性实验
供试品 YTH注射液：自制，2ml，含银杏叶提取物20mg(相当于原药材1.2g)、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
YHH注射液：自制，2ml，含银杏叶总黄酮10mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)；
YNH注射液：自制，2ml，含银杏内酯1mg、红景天提取物30mg(相当于原药材1g)。
考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量，并在长期实验期末增加无菌和热原检查
实验方法置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；在12个月末增加无菌和热原检查。
实验结果 温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论 由上述考察结果得出结论，YTH注射液、YHH注射液、YNH注射液均比较稳定，可以长期放置，适应于放大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型制备工艺中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例中用YTH代替银杏叶或其提取物与红景天或其提取物的组合物，用YHH代替银杏叶总黄酮与红景天或其提取物的组合物，用YNH代替银杏内酯与红景天或其提取物的药物组合物。
实施例1 银杏叶提取物的制备及含量测定
银杏叶提取物的制备
取银杏叶5kg，粉碎，加75％乙醇回流提取两次，第一次加醇10倍量，提取3小时，第二次加醇8倍量，提取2小时，合并滤液，滤液浓缩至含醇约5％，加入等量的水，搅匀，4℃冷藏24小时，离心，取上清液上柱，分别用3倍量体积水、15％乙醇、75乙醇洗涤，收集75％乙醇液，减压浓缩至药材量的1/3体积数，静置，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎，即得。
分别制备三批银杏叶提取物，得率见表2-1。
银杏叶提取物的含量测定
总黄酮醇苷的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸溶液(50∶50)为流动 相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备分别精密称取槲皮素对照品、山奈素对照品、异鼠李素对照品，加甲醇制成每1ml分别含30μg、30μg、20μg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备取银杏叶提取物约35mg，精密称定，加甲醇-25％盐酸溶液(4∶1)的混合溶液25ml，置水浴中加热回流30分钟，迅速冷却至室温，转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山奈素和异鼠李素的含量，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷＝(槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量)×2.51
萜类内酯的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水(1∶15∶84)为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 分别精密称取白果内酯对照品、银杏内酯A对照品、银杏内酯B对照品和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取银杏叶提取物约0.15g，精密称定，加水10ml，置水浴中加热使溶散，加2％盐酸溶液2滴，用乙酸乙酯振摇提取4次(15ml，10ml，10ml，10ml)，合并提取液，用5％醋酸钠溶液20ml洗涤。合并乙酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水液，用乙酸乙酯10ml洗涤，合并乙酸乙酯液，回收溶剂至干，残渣用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5μl、10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量，即得。
对上述制备的三批银杏叶提取物分别进行含量测定，测定结果见表2-1。
表2-1 银杏叶提取物的含量测定结果和得率
实施例2 银杏叶总黄酮的制备以及含量测定
银杏叶总黄酮的制备
取银杏叶1kg，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液，冷藏12小时，离心，取上清液，加于已处理好的聚酰胺柱 (100g，30～60目，乙醇湿法装柱，先用2倍柱体积的乙醇冲柱，再改用水洗至近无醇味，备用)上，先用3倍柱体积的水冲洗，再用2倍柱体积的10％的乙醇冲洗，弃去洗脱液，改用4倍柱体积的80％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.08～1.10，喷雾干燥，即得。
分别制备三批银杏叶总黄酮，得率见表2-2。
银杏叶总黄酮的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸溶液(50∶50)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。山奈素峰与异鼠李素峰的分离度应大于1.5。
对照品溶液的制备 分别精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素、山奈素、异鼠李素对照品，各加甲醇制成每1ml分别含0.03mg、0.03mg、0.02mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取银杏叶总黄酮0.1g，加甲醇-25％盐酸(4∶1)的混合液25ml，置水浴中加热回流30分钟，迅速冷却至室温，转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.5μm)滤过，取滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山奈素和异鼠李素的含量，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。
总黄酮醇苷含量＝(槲皮素含量+山奈素含量+异鼠李素含量)×2.51
对上述三批银杏叶总黄酮进行含量测定，结果见表2-2。
表2-2 银杏叶总黄酮的含量测定结果和得率
实施例3 银杏内酯的制备以及含量测定
银杏内酯的制备
取银杏叶1kg，切碎，加70％乙醇80℃温浸提取二次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量得每1ml相当于原药材1g的混悬液。加1/2量的石油醚振摇提取4次，弃去石油醚提取液；再用1/2量的乙酸乙酯振摇提取4次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，蒸干，残渣加30％乙醇加热使溶解，放置析晶，结晶再用30％乙醇重结晶一次，即得。
分别制备三批银杏内酯，得率见表2-3。
银杏内酯的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水(1∶15∶84) 为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500。白果内酯峰与银杏内酯C峰的分离度应大于1.5。
对照品溶液的制备 分别精密称取白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品适量，加甲醇制成每1ml各含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取银杏内酯0.1g，加水10ml，置水浴中温热使溶散，加2％盐酸溶液2滴，用醋酸乙酯振摇提取4次(15ml、10ml、10ml、10ml)，合并提取液，用5％醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠溶液，再用醋酸乙酯10ml洗涤。合并醋酸乙酯提取液及洗液，用水洗涤2次，每次20ml，分取水洗液，用醋酸乙酯10ml洗涤，合并醋酸乙酯液，回收醋酸乙酯至干，残渣用丙酮溶解并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液10μl、15μl，供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量，即得。
对上述三批银杏内酯进行含量测定，结果见表2-3。
表2-3 银杏内酯的含量测定结果和得率
实施例4 红景天提取物1的制备以及含量测定
红景天提取物1的制备
取红景天10kg，粉碎成粗粉，用70％乙醇提取三次，每次1小时，第一次加醇100L，第二、三次分别为800L、800L。滤过，合并提取液，回收乙醇至每5ml含1g生药材，用2倍量石油醚脱脂后，弃去石油醚液，再用水饱和的正丁醇萃取，减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得红景天粗提物(供口服用)。将上述得到的红景天粗提物用适量水溶解后，加于已事先处理好的大孔树脂，依次用水液、10％乙醇、15％乙醇、20％乙醇、30％乙醇洗脱，洗脱速度为10ml/min。减压回收乙醇至相对密度为1.03～1.06(60℃)，喷雾干燥，得红景天精提物(供注射用)。
分别制备三批红景天提取物，得率见表2-4。
红景天提取物1的含量测定
总酚的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取没食子酸对照品适量，置棕色量瓶中，加水制成每1ml含没食子酸0.05mg的溶液，即得。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml棕 色量瓶中，各加磷钼钨酸试液1ml，再分别加水11.5ml、11ml、10ml、9ml、8ml、7ml，用29％碳酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，以相应的试剂为空白，紫外-可见分光光度法，在760nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 精密称取红景天提取物25mg，置25ml量瓶中，加60％乙醇至刻度，摇匀，使样品完全溶解，精密吸取2ml置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取供试品溶液2ml，置25ml棕色量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加入磷钼钨酸试液1ml”起，加水10ml，依法测定吸光度，从标准曲线中读出供试品溶液中没食子酸的量(mg)，计算，即得。
红景天苷的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(15∶85)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取红景天苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取红景天提取物0.1g，研匀，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，密塞，摇匀，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述三批红景天提取物进行含量测定，结果见表2-4。
表2-4 红景天提取物1的含量测定结果和得率
实施例5 红景天提取物2的制备以及含量测定
红景天提取物2的制备
取红景天药材5kg，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小时，第二次加10倍量，回流2小时。提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，分成两份，一份用等量正丁醇提取三次，合并提取液，减压回收，真空干燥或喷雾干燥，即得提取物A；另一份加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，沉淀物低温干燥，即得提取物B；将提取物A和提取物B合并即得总提取物。
分别制备三批红景天提取物，得率见表2-5。
红景天提取物2的含量测定
多糖的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取于105℃干燥至恒重的葡萄糖对照品约适量，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液1ml、2ml、3ml、4ml、5ml置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为各对照品溶液。分别精密量取各对照品溶液2ml，置25ml纳氏比色管中，加入2％苯酚水溶液1ml，摇匀，迅速加入硫酸5.0ml，摇匀，放置5分钟，置沸水浴中加热10分钟，取出迅速冷却至室温，紫外-可见分光光度法测定，在488±2nm波长处分别测定吸光度，以测定的吸光度为纵坐标(y)，对照品的浓度(μg/ml)为横坐标(x)，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 精密称取红景天提取物25mg，置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密吸取5ml置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取供试品溶液2ml，置25ml纳氏比色管中，照标准曲线制备项下自“加入2％苯酚水溶液1ml”起依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中糖类(以葡萄糖计)的量，计算，即得。
总酚的含量测定
方法同实施例4“总酚的含量测定”项下。
红景天苷的含量测定
方法同实施例4“红景天苷的含量测定”项下。
对上述三批红景天提取物进行含量测定，结果见表2-5。
表2-5 红景天提取物2的含量测定结果和得率
实施例6 红景天提取物3的制备以及含量测定
红景天提取物3的制备
取红景天药材5kg，加水提取三次，第一次加10倍量，回流2小时，第二次加10倍量，回流2小时，提取液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时以上，滤过，沉淀物低温干燥，即得。
分别制备三批红景天提取物，得率见表2-6。
红景天提取物3的含量测定
多糖的含量测定
方法同实施例5“多糖的含量测定”项下。
红景天苷的含量测定
方法同实施例4“红景天苷的含量测定”项下。
对上述三批红景天提取物进行含量测定，结果见表2-6。
表2-6 红景天提取物3的含量测定结果和得率
实施例7 YTH药物组合物的制剂
1、处方(1000单位的制剂，单位：g)
2、制备方法：可按照药剂学上的常规方法制成各种剂型，包括口服制剂和注射剂，口服制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片等，注射剂包括水针、输液、粉针等。
实施例8 YHH药物组合物的制剂
1、处方(1000单位的制剂，单位：g)
2、制备方法：可按照药剂学上的常规方法制成各种剂型，包括口服制剂和注射剂，口服制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片等，注射剂包括水针、输液、粉针等。
实施例9 YNH药物组合物的制剂
1、处方(1000单位的制剂，单位：g)
2、制备方法：可按照药剂学上的常规方法制成各种剂型，包括口服制剂和注射剂，口服制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片等，注射剂包括水针、输液、粉针等。
Claims (5)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物由银杏叶总黄酮1～100份、红景天250～2000份或红景天提取物2.5～400份制备而成，所述的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物由银杏叶总黄酮2～50份、红景天500～1500份或红景天提取物5～300份制备而成，所述的银杏叶总黄酮含总黄酮醇苷以槲皮素、山奈酚和异鼠李素的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
3.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物由银杏内酯0.2～50份，红景天250～2000份或红景天提取物2.5～400份制备而成，所述的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物由银杏内酯0.5～10份，红景天500～1500份或红景天提取物5～300份制备而成，所述的银杏内酯含萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的含量之和计不低于50％；红景天提取物含红景天苷不低于3％，总酚和/或多糖不低于50％。
5.如权利要求1-4所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
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