CN101108198B - 羊藿灯盏药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，该组合物主要由淫羊藿总黄酮10～600份和灯盏花提取物5～450份或灯盏花素2～50份与药学上可接受的辅料混合制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂。二者配伍具有协同增效作用，产生了意想不到的效果。

Description

羊藿灯盏药物组合物

【技术领域】

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。

【背景技术】

心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，据有关调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，而患病幸存下来的人75％不同程度丧失劳动能力，4％重残，特别是其发病和死亡的年龄日益呈年轻化趋势。如何有效防治心脑血管疾病已经引起了人们的高度重视。

心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等。这些疾病的主要发病原因是动脉硬化造成管腔狭窄、管道阻塞，从而导致心脑供血不足，才引起头沉、头晕、头痛、胸闷等症状，严重者可导致脑中风及心肌梗塞的发生。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。现有治疗方法中，主要采用溶栓疗法，但血栓溶散，恢复组织器官血流的同时，将会不同程度的发生再灌注损伤，可导致更为严重的后果，而现有治疗心脑血管疾病的药物如香丹注射液，脉络宁注射液，丹参片等均无法较好的解决溶栓的同时产生的再灌注损伤，因而其疗效并不是非常理想。

淫羊藿为小檗科植物淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxin.)、箭叶淫羊藿(Epimedium sagittatumMaxin.)、柔毛淫羊藿(Epimedium pubescens Maxin.)、巫山淫羊藿(Epimedium wushanense T.S.Ying)或朝鲜淫羊藿(Epimedium koreanum Nakai.)的干燥地上部分。辛、甘，温。具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效，用于阳痿遗精、筋骨痿软、风寒湿痹，麻木拘挛；更年期高血压。近年来，为综合利用淫羊藿属药用植物资源，开展了广泛的研究。现代药理实验研究表明，淫羊藿能改善血液流变学，增加心脑血管血流量，促进造血系统功能，调节机体免疫功能，改善骨代谢，延缓肾功能衰竭的进程，增强雄性生殖功能，具有抗衰老、抗肿瘤等功效。现代化学成分研究显示，淫羊藿的主要有效成分是淫羊藿总黄酮，主要含有淫羊藿苷。

灯盏花，又名灯盏细辛，为菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。主要分布于我国云南、广西等地，辛、微苦，温。具有祛风散寒，活血通络止痛之功效，用于风寒湿痹痛，中风瘫痪、胸痹心痛。牙痛，感冒。灯盏花的主要有效成分有黄酮类、咖啡酰类、芳香酸类等，主要有改善血液流变学、改善微循环、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注损伤等药理作用。灯盏花素是灯盏花黄酮类成分最主要的活性成分，具有广泛药理作用，能扩张脑血、降低脑血管阻力、改善微循环、抗血小板聚集等。灯盏花素已收载入部颁中药成方制剂，20册，103页，其中规定含灯盏花乙素(C₂₁H₁₈O₁₂)应为95.0～105.0％。目前已有多家生产上市。临床上主要用于治疗脑血栓、脑栓塞、心绞痛等心脑血管疾病。

目前利用淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素的相互作用，配伍组方，用于制备治疗心脑血管疾病方面的药物，尚未见报道.

【发明内容】

为了满足临床需要，扩大用药品种，更好的治疗心脑血管疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，用于脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等方面，产生了意想不到的效果。

本发明药物组合物主要由淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素制备而成，其重量份数为：淫羊藿总黄酮25～500份、灯盏花提取物10～300份或或灯盏花素2～50份；优选为：淫羊藿总黄酮50～200份、灯盏花提取物30～120份或灯盏花素5～20份；最佳为：淫羊藿总黄酮100份、灯盏花提取物60份或灯盏花素10份。

上述所述药物组合物中淫羊藿总黄酮中总黄酮的含量不低于50％，最好不低于80％，其中淫羊藿苷的含量不低于10％，最好不低于30％；灯盏花提取物中灯盏花总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于6％，最好不低于70％；总咖啡酸酯的含量不低于20％，最好不低于40％。灯盏花素可市购。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比不变。以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

本发明药物组合物各组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。

淫羊藿总黄酮可通过以下工艺制备：

称取淫羊藿药材，加水煎煮二次，每次1.5小时，每次加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液冷藏放置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，加乙醇至含醇量为60％，搅拌均匀，冷藏静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05，加于已处理好的聚酰胺树脂(80～100目)柱上，先用3～4倍柱体积的水冲洗，再用2～3倍柱体积的20％乙醇冲洗，弃去洗涤液，再用4～5倍柱体积的95％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得淫羊藿总黄酮。

通过本工艺制备的淫羊藿总黄酮的得率为2～3％，淫羊藿总黄酮中总黄酮含量不低于80％，淫羊藿苷含量不低于30％。

淫羊藿除采用上述方法提取外，还可以通过以下方法提取制备，但不仅限于下列方法：

方法一：称取淫羊藿药材，加水煎煮二次，加水量分别为12倍量、10倍量，煎煮时间均为2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加入乙醇至含醇量为70％，充分搅拌，静置24小时，滤过，滤液中加入氢氧化钠，使pH值达8.5，滤过，滤液调至中性，回收乙醇，残渣通过预先处理好的大孔吸附树脂D301柱，用水洗脱至水洗脱液呈淡黄色，改用3～4倍(树脂床体积)70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得淫羊藿总黄酮.

通过本工艺制得的淫羊藿总黄酮的得率为2～3％，淫羊藿总黄酮中总黄酮含量不低于70％，淫羊藿苷含量不低于25％。

方法二：称取淫羊藿药材，加15倍量水浸泡1小时，加热煮沸0.5小时，趁热过滤，药渣再加水提取2次，合并3次提取液，在65℃真空浓缩至相对密度为1.05，用正丁醇萃取6次，正丁醇每次的用量为提取浓缩液的3倍，合并正丁醇萃取液，减压回收正丁醇至无正丁醇味，真空干燥，得淫羊藿总黄酮。

通过本工艺制得的淫羊藿总黄酮的得率为4～5％，淫羊藿总黄酮中总黄酮含量不低于50％，淫羊藿苷含量不低于10％。

灯盏花提取物可通过以下工艺制备：

取灯盏花药材，加水煎煮二次，每次煎煮1.5小时，加水10倍量，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.12(50℃)，加乙醇至含醇量为60％，搅拌，冷藏静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.12～1.15(50℃)，用盐酸调pH值至2，于55℃保温6小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，烘干，粉碎得药粉；沉淀用20％的乙醇洗涤，挥干乙醇，用甲醇重结晶，真空干燥，合并上述药粉得灯盏花提取物。

通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为0.5～1.5％，灯盏花提取物中总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于70％，总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)的含量不低于20％。

灯盏花除采用上述方法提取外，还可以通过以下方法提取制备，但不仅限于下列方法：

方法一：将灯盏花药材，加0.2％碳酸氢钠溶液渗漉提取，收集约10倍量渗漉液，加稀硫酸调节pH值至2～3，滤过(沉淀备用)，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，备用；沉淀用90％乙醇提取3次，每次2小时，滤过，滤液与上述乙醇液合并，回收乙醇，减压浓缩，加稀碱溶液溶解，滤过，喷雾干燥，即得。

通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为1～2％，灯盏花提取物中总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于10％，总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)的含量不低于40％。

方法二：将灯盏花药材，加50％乙醇回流提取二次，第一次加醇8倍量，提取2小时，第二次加醇6倍量，提取1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加适量的水搅拌均匀，冷藏静置12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08，加20％的石灰乳调pH＝11，放置半小时，离心，将沉淀悬浮于70％乙醇液中，加稀硫酸调pH＝3，搅拌，滤过，滤液用氢氧化钠调pH＝5～6，滤过，滤液浓缩至稠膏，烘干。

通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为1.5～2％，灯盏花提取物中总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于6％，总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)的含量不低于40％。

方法三：将灯盏花药材，加入70％丙酮-水溶液，分三次室温浸提，合并提取液，过滤，滤液低温减压浓缩至约相对密度为1.08～1.12，浓缩液过已预处理的D101型大孔树脂柱，先用水洗脱，再用60％丙酮-水洗脱.水洗液用稀盐酸酸化至pH1～2，将该水溶液再次上D101型大孔树脂柱，依次先用水洗脱至无酸性，继以用60％丙酮-水洗脱，收集60％丙酮-水洗液，减压浓缩至相对密度为1.16～1.21，喷雾干燥，即得.

通过本工艺制得的灯盏花提取物得率为2～4％，灯盏花提取物中总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于10％，总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)的含量不低于25％。

本发明提供了一种用于心脑血管疾病方面的药物组合物。淫羊藿总黄酮能改善血液流变学，增加心脑血管血流量，促进造血系统功能；灯盏花提取物或者灯盏花素均有改善血液流变学、改善微循环、抑制缺血后血小板聚集、抗缺血再灌注损伤等药理作用，两者联合应用，用于治疗脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等方面产生了意想不到的效果。

本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本发明药物组合物优选的剂型是注射剂或口服制剂。

本发明药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。

本发明药物组合物具有以下优点：

(1)提供了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，满足了临床急需；

(2)对本发明药物组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明药物组合物的最优配比；

(3)对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，发现了该药物组合物具有改善脑血管循环，减小脑缺血面积；显著抗血小板聚集；增加冠脉血流量，增加心肌供血，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷等，明显改善犬血液流动力学；上述各实验中，组合物实验组与单用淫羊藿总黄酮组、灯盏花提取物组、灯盏花素组相比，统计学差异均显著，表明淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素合并用药，用于治疗心脑血管疾病效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；

(4)本发明药物组合物可以以原料或提取物投料制备，制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；

(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；

(6)本发明药物组合物两药配伍用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。

以下通过实验例来进一步阐述本发明药物组合物的有益效果。下列实验例中：淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素的组合物简称羊藿灯盏组合物。实验例中所用的淫羊藿总黄酮取自实施例1，所用的灯盏花提取物取自实施例2，灯盏花素市购。

实验例1羊藿灯盏组合物药效的研究-羊藿灯盏组合物对实验性犬脑缺血的影响

实验动物：杂种犬，100只，体重在11.0～13.0公斤，每组5只。

供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；

淫羊藿总黄酮组：淫羊藿总黄酮注射液，自制，规格：15mg/10ml；

灯盏花素组：灯盏花素注射液，市购，规格：5mg/2ml；

灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10mg/10ml；

羊藿灯盏组合物组：羊藿灯盏组合物注射液，自制(制备方法参见实施例4)。

实验方法：取100只杂种犬，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，雌雄兼用，随机分为20组，分别为空白对照组、淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物、淫羊藿总黄酮+灯盏花素)不同剂量配比组，注射给药。犬大脑中动脉结扎所致脑缺血模型的制作：取犬腹腔注射3％戊巴比妥钠1.0ml/kg(30mg/kg)麻醉，固定犬于手术台上，然后在犬右外眼角与右耳根部1/2处(中点)，用电刀切开皮肤，分离肌肉，用手术专用颅骨钻钻开颅骨，以咬骨钳扩大颅骨孔，切开硬脑膜，找到大脑中动脉。先用多谱勒超声血流探测仪测定大脑中动脉血流速度，然后立即将大脑中动脉结扎造成脑缺血。大脑中动脉结扎6小时后，分离双侧颈总动脉并夹闭之，即刻从右侧颈总动脉夹闭处的远心端灌注20ml龙胆紫饱和溶液对脑组织进行染色，然后处死动物，开颅取出脑组织，称全脑重，遂切下未染色的脑组织(即缺血区脑组织)称重，求出其占全脑重量的百分率，并进行病理组织学检查，以判断其是否属于脑缺血性损伤，结果见表1。

表1羊藿灯盏组合物注射液对实验性犬脑缺血的影响(X±SD)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与空白对照组相比；^▲p＜0.05，与淫羊藿总黄酮组相比；^#p＜0.05，与灯盏花提取物组相比；^$p＜0.05，与灯盏花素组相比。

结论：与空白对照组相比，各给药组都能不同程度的降低犬大脑中动脉结扎后的脑组织缺血区重量(p＜0.05、p＜0.01)。其中羊藿灯盏组合物不同配比组的作用与单用淫羊藿总黄酮或灯盏花提取物或灯盏花素相比，差别显著(p＜0.05)，表明，淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素配伍有很好的抗脑缺血作用，且与组合物的剂量配比有关，淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物＝100mg+60mg，淫羊藿总黄酮+灯盏花素＝100mg+10mg时作用最强。

实验例2羊藿灯盏组合物抗血小板聚集作用

实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，100只，每组10只，随机分为10组。

供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；

淫羊藿总黄酮组：淫羊藿总黄酮注射液，自制，规格：15mg/10ml；

灯盏花素组：灯盏花素注射液，市购，规格：5mg/2ml；

灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10mg/10ml；

羊藿灯盏组合物组：羊藿灯盏组合物注射液，分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例4)。

实验方法：将大鼠随机分为10组，每组10只，分别为空白对照组、淫羊藿提总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物、淫羊藿总黄酮+灯盏花素)低、中、高三个剂量组.各给药组动物腹腔注射给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合.将抗凝全血在20℃条件下1500r·min^-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r·min^-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L^-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表2。

表2羊藿灯盏组合物抗血小板聚集作用(X±SD)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，与空白对照组相比；^#p＜0.05，与淫羊藿总黄酮组；^$p＜0.05，与灯盏花素组；^&p＜0.05，与灯盏花提取物组。

结果与结论：与空白对照组相比，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组和灯盏花提取物组均能明显抑制血小板聚集(p＜0.05)，羊藿灯盏组合物各剂量组均能显著抑制血小板聚集(p＜0.01)。

与淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组相比，羊藿灯盏组合物各剂量组均能明显抑制抑制血小板聚集(p＜0.05)。

表明，淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素配伍的组合物能够增强抗血小板聚集作用，且与给药剂量有关，高剂量时作用最好。

实验例3羊藿灯盏组合物注射液静脉给药对麻醉开胸犬血流动力学的影响

实验动物：杂种犬，50只，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，随机分为10组。

供试品：空白对照组：氯化钠注射液，山东长富洁晶药业有限公司；

淫羊藿总黄酮组：淫羊藿总黄酮注射液，自制，规格：15mg/10ml；

灯盏花素组：灯盏花素注射液，市购，规格：5mg/2ml；

灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10mg/10ml；

羊藿灯盏组合物组：羊藿灯盏组合物注射液，分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例4)。

实验方法：取30只杂种犬，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，雌雄兼用，随机分为6组，分别为空白对照组、淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物、淫羊藿总黄酮+灯盏花素)低、中、高三个剂量组。各给药组在给药前用0.9％生理盐水配制所需浓度药液。

给药剂量：空白对照组5ml/kg、淫羊藿总黄酮组8mg/kg、灯盏花素组2mg/kg、灯盏花提取物组5mg/kg、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物)低剂量组3mg/kg、中剂量组4mg/kg、高剂量组5mg/kg、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花素)低剂量组1mg/kg、中剂量组1.5mg/kg、高剂量组2mg/kg。

犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg前肢静脉注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，剪去颈部、胸部和右后肢内侧的毛。75％乙醇消毒剪毛区。分离气管，并插入气管插管，备人工呼吸用；分离颈外静脉，并从颈外静脉插管经上腔静脉进入右心房并达到心房窦处，用于抽取冠状静脉的血液；分离股静脉，插入静脉插管，整个实验过程中缓慢恒速注入10％葡萄糖。分离股动脉，插入动脉插管(管内充满25U/ml的肝素钠生理盐水)，接通TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录血压(收缩压SAP，舒张压DAP，平均动脉压MAP)。人工呼吸下，于第4肋间开胸，剪开心包膜，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，分别放置适宜内径的电磁血流量计探头(13，2mm)测量心输出量(CO)和冠状动脉血流量(CBF)。将左心室插管(管内充满25U/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部插入左心室内，通过TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录左室内压(LVP)，通过AD-601G型放大器记录左室舒张末期压(LVEDP)：将针状电极插入犬四肢皮下，描记标准II导联心电图(ECG)。上述测量信号均输入RM-6000型八道生理记录仪记录，描记。同时将心输出量、心电、血压及心室内压的电信号输入微机的生物医学生理信号处理系统进行处理，并由微机读出心室内压峰值(LVSP)、舒张末期压(LVEDP)、心室收缩参数(+dp/dt_max)、心室舒张参数(-dp/dt_max)。最后，计算心指数(CI)、每搏输出量(SV)、心搏指数(SI)、每搏功指数(SWI)、血管总外周阻力等参数(TPVR)。手术完成后稳定20min，将药物溶于100ml生理盐水中，15min内经股静脉恒速滴入。

在给药前、给药后1h、2h分别抽取左心室及冠状静脉血，肝素抗凝，注射于i-STAT G3+Cartridges(i-STAT公司G3+型测试片)中，通过血气分析仪测量动、静脉血氧分压。心肌耗氧量由Kanter公式计算而来，其公式是：MVO₂＝3.25×10×CF(PaO₂-PvO₂)/Wt。MVO₂是指每100g左室心肌的耗氧量，CF为冠脉流量，PaO₂、PvO₂分别表示动、静脉血氧分压，Wt是左心室肌重。

所有数据均以平均值±标准偏差表示，根据用药前后各组中各个指标的变化，采用配对t-检验来判断用药前后各种指标改变的统计学意义。

实验结果：(1)对麻醉犬总外周血管阻力的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组均能极显著降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.05)。

(2)对麻醉犬左室舒张末期压的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组均能极显著降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组均能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.05)。

(3)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组均能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.05)。

(4)对麻醉犬心室收缩参数的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花提取物组均能明显增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.05).

(5)对麻醉犬心室舒张参数的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物注射液低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组均能明显增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.05)。

(6)对麻醉犬心输出量、每搏输出量、心指数以及心搏指数的影响：与空白对照组比较，羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组均能极显著增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.01)，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组均能明显增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.05)。

结论：淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素合并用药可通过增加冠状动脉血流量，增加心肌的供血，降低左室舒张末期压，使血液易于从心外膜向心内膜下区域流动，对冠状动脉血流量进行重新分配；能明显降低心脏前负荷，对后负荷无明显影响；能显著改善心脏的泵血功能；能明显改善心脏的收缩和舒张功能。淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素合并用药的效果优于淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素单独用药的效果，提示两药联合应用有协同增效作用。

实验例4羊藿灯盏组合物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

受试动物：大鼠，220只，雌雄兼用，体重200～220g，随机分为：假手术组、氯化钠注射液对照组、淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组、灯盏花提取物组、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物、淫羊藿总黄酮+灯盏花素)低、中、高剂量组，每组20只。

供试品：氯化钠注射液，山东长富洁晶药业有限公司

淫羊藿总黄酮组：淫羊藿总黄酮注射液，自制，规格；15mg/10ml；

灯盏花素组：灯盏花素注射液，市购，规格：5mg/2ml；

灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10mg/10ml；

羊藿灯盏组合物组：羊藿灯盏组合物注射液，分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例4)。

实验方法：大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入尼龙线(深度为17～20mm)，拴线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血1h后灌胃给药或氯化钠注射液，继续缺血1h后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。存活鼠再灌注24h后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考zea Longa的5分制评分标准：0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。然后快速断头取鼠大脑。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内24h后称干重，按以下公式计算脑组织含水量：脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；一部分(每组10只)在前连合平面切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TIE溶液中，37℃孵育30min。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。用求积仪(C63图像分析系统)测出各区面积，并计算梗塞区占全脑的百分比(％)。

表3羊藿灯盏组合物注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用(x±s，n＝20)

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***P＜0.001(与氯化钠注射液对照组相比较)；^##p＜0.01(与假手术组相比较)

实验结果及结论：实验结果见表3。

(1)对行为的影响：假手术组大鼠均无异常症状，神经行为学评分为0。氯化钠注射液对照组出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为2.2±0.6。与氯化钠注射液对照组相比较，淫羊藿总黄酮治疗组、灯盏花素组和灯盏花提取物治疗组均可明显降低神经行为学评分，分别为1.5±0.7、1.1±0.6、1.2±0.5(p＜0.05)；羊藿灯盏组合物低、中、高三个剂量组均可显著降低神经行为学评分，分别为0.7±0.3、0.5±0.4、0.4±0.2、0.6±0.2、0.5±0.3、0.4±0.3(p＜0.01、p＜0.001)，降低程度有剂量依赖关系。

(2)对脑组织含水量的影响：氯化钠注射液对照组缺血再灌注侧(大脑右半球)的脑组织含水量显著高于假手术组(p＜0.01)。与氯化钠注射液对照组相比较，淫羊藿总黄酮组、灯盏花组和灯盏花提取物组的脑组织含水量明显降低(p＜0.05)；羊藿灯盏组合物低、中、高三个剂量组的脑组织含水量显著降低(p＜0.01)。

(3)对梗死面积的影响：假手术组脑组织无梗塞。氯化钠注射液对照组缺血侧脑组织有梗塞现象。与氯化钠注射液对照组相比较，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组和灯盏提取物组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.01)，羊藿灯盏组合物各剂量治疗组均可极显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积(p＜0.001)。

结论：上述结果表明，淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素合并用药可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤的神经损伤症状，降低缺血再灌注损伤脑组织含水量，减轻缺血侧脑半球水肿程度，缩小脑梗塞体积，作用强度有剂量依赖性。羊藿灯盏组合物低、中、高剂量组在各项指标中的效果均优于淫羊藿总黄酮、灯盏花素或灯盏花提取物单独用药的效果，提示淫羊藿总黄酮与灯盏花提取物或灯盏花素合并用药具有协同增效作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。

实验例5羊藿灯盏组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响

受试动物：大鼠，70只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为7组，每组10只。

供试品：假手术组、模型组：氯化钠注射液，山东长富洁晶药业有限公司

淫羊藿总黄酮组：淫羊藿总黄酮注射液，自制，规格：15mg/10ml；

灯盏花素组：灯盏花素注射液，市购，规格：5mg/2ml；

灯盏花提取物组：灯盏花提取物注射液，自制，规格：10mg/10ml；

羊藿灯盏组合物组：羊藿灯盏组合物注射液，分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例4)。

给药剂量：氯化钠注射液10ml/kg、淫羊藿总黄酮组15mg/kg、灯盏花素组2mg/kg、灯盏花提取物组10mg/kg、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花提取物)低剂量组6mg/kg、中剂量组8mg/kg、高剂量组10mg/kg、羊藿灯盏组合物(淫羊藿总黄酮+灯盏花素)低剂量组1mg/kg、中剂量组1.5mg/kg、高剂量组2mg/kg、。

实验方法：大鼠用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，背位固定，记录心电，接人工呼吸机进行人工呼吸，打开胸腔，剪开心包，各给药组动物分别静脉注射给药，模型组和假手术组分别给药氯化钠注射液，3min后结扎左侧冠状动脉前降枝，全程记录心电30min，结扎后1h取血，检测磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。取出大鼠心脏，沿结扎线将心室肌均匀横切4片，0.5％氯化硝基四氮唑兰染色，用求积仪测每片心肌两面的缺血面积，计算心肌缺血面积占心室面积的百分比。

表4羊藿灯盏组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响(x±s，n＝10)

注：^#p＜0.05，^##p＜0.01，与假手术组比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01，与模型组比较。

实验结果及结论：实验结果见表4。结扎后，模型组大鼠心电的QRS波均突然异常增高、加宽，心肌大范围缺血，生化检测表现为CK和LDH均异常增高。与模型组相比较，淫羊藿总黄酮组、灯盏花素组和灯盏花提取物组均能明显降低CK活性(p＜0.05)，明显减小心肌缺血面积(p＜0.05)；各个剂量组的羊藿灯盏组合物均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p＜0.05、p＜0.01)，显著减小心肌缺血范围(p＜0.01)。各个剂量组的羊藿灯盏组合物的效果均优于淫羊藿总黄酮或灯盏花提取物或灯盏花素组单独给药的效果，提示淫羊藿总黄酮与灯盏花提取物或灯盏花素联合应用具有协同增效作用，在治疗缺血性心脑血管疾病方面将有显著疗效。

实验例6羊藿灯盏组合物注射液稳定性实验

供试品：羊藿灯盏组合物注射液(自制，制备方法参见实施例4)。

考察项目：性状、pH值、澄明度、含量、有关物质

长期稳定性实验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月、24个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。

【具体实施方式】

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例3～9中所用的淫羊藿总黄酮取自实施例1，使用的灯盏花提取物取自实施例2，使用的灯盏花素来自市购。

实施例1淫羊藿总黄酮的制备

淫羊藿总黄酮制备工艺

称取淫羊藿药材，加水煎煮二次，每次1.5小时，每次加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液冷藏放置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，加乙醇至含醇量为60％，搅拌均匀，冷藏静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05，加于已处理好的聚酰胺树脂(80～100目)柱上，先用3～4倍柱体积的水冲洗，再用2～3倍柱体积的20％乙醇冲洗，弃去洗涤液，再用4～5倍柱体积的95％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得淫羊藿总黄酮。

淫羊藿总黄酮的鉴别

取淫羊藿总黄酮0.1g，加乙醇10ml，温浸30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以乙酸乙脂-丁酮-甲酸-水(10∶1∶1∶1)作为展开剂，展开，取出，凉干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的暗红色斑点；喷以三氯化铝试液，再置紫外光灯(365nm)下检视，显相同的橙红色荧光斑点。

淫羊藿总黄酮含量测定

(1)淫羊藿总黄酮的含量测定

标准曲线的制备：精密称取淫羊藿苷标准品0.001g，加70％乙醇适量使溶解，并稀释成每1ml中含淫羊藿苷25μg的对照品溶液。精密吸取对照品溶液1.0、2.0、3.0、5.0、7.0与9.0ml，分别置10ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀。以70％乙醇为空白，于270nm波长处测定吸收度。

测定：精密称取淫羊藿总黄酮0.01g，置50ml量瓶中，加70％乙醇超声处理30分钟，加70％乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。以70％乙醇为空白，照分光光度法，在270nm波长处测定吸光度，通过标准曲线计算，即得。

(2)淫羊藿苷的含量测定

照高效液相色谱法检测。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙睛-水(30∶70)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算不低于1500。

对照品溶液得制备精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备精密量取各样品液2ml，置25ml量瓶中，加70％稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

通过上述工艺制备三批淫羊藿总黄酮，淫羊藿总黄酮中总黄酮和淫羊藿苷的含量测定结果和得率见表5。由表可见，通过本工艺制备的淫羊藿总黄酮的得率为2～3％，淫羊藿总黄酮中总黄酮含量不低于80％，淫羊藿苷含量不低于30％。

表5淫羊藿总黄酮的含量测定结果和得率

实施例2灯盏花提取物的制备

灯盏花提取物制备工艺

取灯盏花药材，加水煎煮二次，每次煎煮1.5小时，加水10倍量，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.12(50℃)，加乙醇至含醇量为60％，搅拌，冷藏静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.12～1.15(50℃)，用盐酸调pH值至2，于55℃保温6小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，烘干，粉碎得药粉；沉淀用20％的乙醇洗涤，挥干乙醇，用甲醇重结晶，真空干燥，合并上述药粉得灯盏花提取物。

灯盏花提取物的鉴别

取灯盏花提取物50mg，加盐酸调节pH值至2～3，加正丁醇5ml，振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取野黄芩苷对照品、1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸对照品和咖啡酸对照品，加甲醇制成每1ml中各含2mg的溶液作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各0.5μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

总黄酮含量测定

色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-四氢呋喃-0.1％磷酸溶液(14∶14∶72)为流动相；检测波长为335nm；柱温40℃。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于2500。

对照品溶液的制备取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加90％甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得.

供试品溶液的制备精密称取本品10mg，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

通过上述工艺制备三批灯盏花提取物，灯盏花提取物中黄酮的含量测定结果和得率见表6。由表可见，通过本工艺制备的灯盏花提取物得率为0.5～1.5％，灯盏花提取物中总黄酮(以野黄芩苷计)的含量不低于70％，总咖啡酸酯(以1，5-氧-二咖啡酰奎宁酸计)的含量不低于20％。

表6灯盏花提取物得率和含量测定结果

实施例3：羊藿灯盏组合物粉针剂的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花提取物        60g

聚山梨酯80          60g

甘露醇              300g

无菌注射用水        加至3000ml

共制备              1000支

处方2：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花素            10g

聚山梨酯80          60g

甘露醇              300g

无菌注射用水        加至3000ml

共制备              1000支

制备工艺：

1)先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液，将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素加入配液量60％无菌注射用水中加热溶解完全，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃36小时，然后升温至30℃真空干燥3小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例4：羊藿灯盏组合物水针剂的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花提取物        60g

聚山梨酯80          100g

注射用水            加至10000ml

共制备              1000支

处方2：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花素            10g

聚山梨酯80          100g

注射用水            加至10000ml

共制备              1000支

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素加入配液量80％的注射用水中加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量，加入聚山梨酯80搅拌溶解。

3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)将溶液灌封于玻璃安瓿中。

8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例5：羊藿灯盏组合物输液的制备

氯化钠输液：

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花提取物        60g

聚山梨酯80          60g

氯化钠              900g

注射用水            加至100000ml

共制备              1000瓶

处方2：

淫羊藿总黄酮        100g

灯盏花素            10g

聚山梨酯80          60g

氯化钠              900g

注射用水            加至100000ml

共制备              1000瓶

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素加入配液量60％注射用水加热搅拌溶解完全，加入聚山梨酯80搅拌溶解，将氯化钠用配液量10％的注射用水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

葡萄糖输液：

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花提取物            60g

聚山梨酯80              60g

葡萄糖                  5000g

注射用水                加至100000ml

共制备                  1000瓶

处方2：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花素                10g

聚山梨酯80              60g

葡萄糖                  5000g

注射用水                加至100000ml

共制备                  1000瓶

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液，将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素加入配液量60％注射用水中加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量10％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例6：羊藿灯盏组合物片剂的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花提取物            60g

预胶化淀粉              40g

低取代羟丙基纤维素      20g

微晶纤维素              30g

2％HPMC水溶液           适量

微粉硅胶                6.0g

硬脂酸镁                3.0g

羧甲淀粉钠              15.0g

共制备                  1000片

处方2：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花素                10g

预胶化淀粉              40g

低取代羟丙基纤维素      20g

微晶纤维素              30g

2％HPMC水溶液           适量

微粉硅胶                6.0g

硬脂酸镁                3.0g

羧甲淀粉钠              15.0g

共制备                  1000片

制备工艺：

1)将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将淫羊藿总黄酮、灯盏花提取物或灯盏花素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的片重压片。

10)成品全检，包装入库。

实施例7：羊藿灯盏组合物胶囊剂的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花提取物            60g

预胶化淀粉              40g

低取代羟丙基纤维素      20g

微晶纤维素              30g

2％HPMC水溶液           适量

微粉硅胶                6.0g

硬脂酸镁                3.0g

共制备                  1000粒

处方2：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花素                10g

预胶化淀粉              40g

低取代羟丙基纤维素      20g

微晶纤维素              30g

2％HPMC水溶液           适量

微粉硅胶                6.0g

硬脂酸镁                3.0g

共制备                  1000粒

制备工艺：

1)将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将淫羊藿总黄酮、灯盏花提取物或灯盏花素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的装量装入胶囊。

10)成品全检，包装入库。

实施例8：羊藿灯盏组合物颗粒剂的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花提取物            60g

糖粉                    2000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液     适量

共制备                  1000包

处方2：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花素                10g

糖粉                    2000.0g

2％HPMC60％乙醇溶液     适量

共制备                  1000包

制备工艺：

1)将淫羊藿总黄酮、灯盏花提取物和蔗糖粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将淫羊藿总黄酮、灯盏花提取物或灯盏花素与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC60％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

4)过20目筛制颗粒。

5)颗粒在60℃的条件下烘干。

6)干颗粒过18目筛整粒。

7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

8)包装，成品全检，包装入库。

实施例9：羊藿灯盏组合物口服液的制备

处方：

处方1：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花提取物            60g

苯甲酸钠                15g

甜菊甙                  10g

纯化水                  加至10000ml

共制备                  1000支

处方2：

淫羊藿总黄酮            100g

灯盏花素                10g

苯甲酸钠                15g

甜菊甙                  10g

纯化水                  加至10000ml

共制备                  1000支

制备工艺：

1)将淫羊藿总黄酮和灯盏花提取物或灯盏花素加入配液量50％的纯化水中加热搅拌溶解完全。

2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加纯化水水至全量。

4)过0.8μm的微孔滤膜过滤。

5)半成品化验。

6)灌装。成品全检，包装入库。

Claims (7)

1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列重量份的原料药制成：淫羊藿总黄酮25～500份和灯盏花提取物10～300份，或者淫羊藿总黄酮25～500份和灯盏花素2～50份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各原料药的重量份为：淫羊藿总黄酮50～200份和灯盏花提取物30～120份，或者淫羊藿总黄酮50～200份和灯盏花素5～20份。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，各原料药的重量份为：淫羊藿总黄酮100份和灯盏花提取物60份，或者淫羊藿总黄酮100份和灯盏花素10份。

4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的淫羊藿总黄酮中总黄酮的含量不低于50％，其中淫羊藿苷的含量不低于10％，灯盏花提取物中灯盏花总黄酮的含量不低于6％，总咖啡酸酯的含量不低于20％。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的淫羊藿总黄酮中总黄酮的含量不低于80％，其中淫羊藿苷的含量不低于30％；灯盏花提取物中灯盏花总黄酮的含量不低于70％，总咖啡酸酯的含量不低于40％。

6.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

7.根据权利要求6任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成注射剂和口服制剂。