CN1785249A - 一种含有丹参的药物组合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备治疗代谢综合征所引起多器官损害药物中的应用。该药物组合物是由丹参、三七、冰片组成，通过对该药物组合物改善代谢综合征患者血流变指标以及该药物组合物对高脂血症狗血液流变学影响的研究；该药物组合物对肾脏、肝脏的作用，证明由丹参、三七、冰片组成的药物组合物可作为改善和治疗代谢综合征所引起多器官损害的理想药物。

Description

一种含有丹参的药物组合物的新用途
                          技术领域
本发明属医药领域，具体涉及一种含有丹参的药物组合物的新用途。
                          背景技术
代谢综合征(Metabolic syndrome MS)又称胰岛素抵抗综合征，是由美国胆固醇教育委员会在ATPIII中提出“代谢综合征”和诊断标准，代谢综合征是一组以机体对胰岛素敏感性下降为核心的临床综合征，目前将胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量降低或糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合统称“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。代谢综合征的组成包括：①胰岛素抵抗；②高胰岛素血症；③中心性(内脏)肥胖；④收缩压和舒张压升高；⑤脂质代谢异常：甘油三酯升高、HDL-C减低、小而致密LDL-C(B型)增多；⑥促凝血状态：血浆纤维蛋白原增加、PAI-1增高；⑦血管异常：尿白蛋白排出增加、内皮功能障碍；⑧炎性标志物如C反应蛋白增加；⑨高尿酸血症等。目前认为代谢综合征是高血压、高血脂、动脉粥样硬化及糖尿病的共同基础。胰岛素抵抗导致得代谢综合症可以通过多条途径影响血流变学指标，导致血液粘滞度增加。血液高粘状态不仅造成血流速度减慢、器官灌注减少，还会直接影响血管内皮功能，促进动脉粥样硬化以及多器官损伤的发生及发展。代谢综合征是目前患病率最高的疾病，其包含的主要疾病如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等的人群发病率均很高，是导致死亡的最主要原因。但由于目前尚缺乏明确统一的诊断标准及人种差异的存在，所以代谢综合征确切的发病率还无法确定。
代谢综合征是以胰岛素抵抗为基础的多种疾病的总称，是对多器官损害的集合，对人体危害程度较大，因此代谢综合征的预防和治疗防治代谢综合征是新世纪医学界面临床的最主要的任务之一，而预防和治疗代谢综合征所导致的多器官损害，又是预防和治疗代谢综合征的主要任务，代谢综合征的治疗可以是针对其每一个特征性表现，分别来治疗肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常，但这样会带来病人需要用4～6种以上药物的现象，这样的治疗方式会对患者的身体产生较大的毒副作用，因此发现一种全面改善代谢综合征所导致的多器官损害的药物对改善患者的生活质量非常重要。血液流变学指标作为高血压、动脉硬化、冠心病、心绞痛等心脑血管等变化的客观指标，其变化程度显示代谢综合征所导致的多器官损害的程度，因此测定代谢综合征患者的血液流变血学变化可预知器官损害程度。
丹参(Salvia miltiorrhiza bunge)为唇形科多年生草本植物，药用其根茎部，药用成份大略分为两大部分：脂溶性成份和水溶性成份。中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。随着对中药丹参以及三七、冰片、降香、川芎、苏合香、红花、葛根、黄芪、人参、赤芍、刺五加、党参、半夏、水蛭、益母草、桃仁、当归、黄山药、葛根、灯盏花、银杏等研究的深入，由丹参或丹参与三七、冰片、降香、川芎、苏合香、红花、葛根、黄芪、人参、赤芍、刺五加、党参、半夏、水蛭、益母草、桃仁、当归、黄山药、葛根、灯盏花、银杏种的一味或几味组合制成的用于治疗心脑血管疾病或用于治疗肝脏疾病的药物的临床作用不断的拓展。
由丹参、三七、冰片组成的药物组合物是在中医理论指导下研制而成的制剂，被广泛应用于心脑血管疾病中的冠心病、心绞痛、心肌缺血、脑中风、动脉硬化的治疗，经过多年的临床观察与实验研究，由丹参、三七、冰片组成药物组合物的应用范围得到了很大的拓展。目前已证实药物组合物具有增加冠脉血流量，舒张血管平滑肌，促进侧之循环的开放，提高静脉窦血氧含量，明显改善急性心肌缺血和梗塞；提高缺氧耐受力，抗脂质过氧化，清除有害自由基；保护细胞免受缺氧及缺氧/复氧的损伤；改善微循环；抗心律失常；抗血小板聚集，促进纤溶，抗血栓形成；降低血液粘滞度，调节血脂，防止动脉硬化；降低血浆内皮素的含量，显著改善动物的肝、肾和胰腺等脏器功能；增强免疫等等功能，并应用与相应的有关疾病方面取得了良好的临床疗效。
目前由丹参、三七、冰片组成的药物组合物在治疗高血压、高血脂、动脉粥样硬化、糖尿病等方面都有研究，但关于该药物组合物在制备治疗代谢综合征所引起多器官损害药物中的应用尚未见报道。
                            发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备治疗代谢综合征所引起多器官损害药物中的应用。
下述的本发明药物组分组成、用量都有较好的治疗代谢综合征所引起多器官损害的作用：组合物的组成包括丹参、三七、冰片；其用量配比为：丹参48％～97％、三七2％～50％、冰片0.2％～3％；优选的用量配比为丹参63.0％～94％、三七4.0％～35.0％、冰片0.5％～2.0％；进一步优选配比为丹参74.2％～90％、三七9％～24.5％、冰片0.5％～1.4％；最佳配比为丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％或为丹参75.13％、三七23.54％、冰片1.33％。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明药物组合物的制备方法如下：
取丹参、三七、冰片备用；
以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的清膏。将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，制成制剂，即得。
本发明药物组合物的制备方法如下：
取丹参48％～97％、三七2％～50％、冰片0.2％～3％备用；
以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的清膏。将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣或薄膜衣，即得。
本发明药物组合物的制备方法如下：
取丹参48％～97％、三七2％～50％、冰片0.2％～3％、适量辅料聚乙二醇备用；
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.32～1.40的浸膏；取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85～90℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成滴丸，即得。
本发明药物组合物可制成口服制剂和注射剂形式；优选制成口服制剂形式，所制成的剂型可以是：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸剂；优选的是滴丸、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
以上各组成中的单味中药，尤其是佐药、使药或佐药与使药，可以单独或同时被适当的具有相同药性、功效的中药替换，如该药物组合物中的黄芪可以用人参、党参、山药、薯蓣、太子参、黄精、甘草、白术替换；丹参或三七可以用川芎、红花、葛根、银杏叶、水蛭、灯盏花、黄山药、赤芍、刺五加、半夏、益母草、桃仁、当归中的一种或几种替换；冰片可以用降香或苏合香替换。替换后中药制剂及其药物作用不变。
本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物对代谢综合征患者生化学指标的影响，说明其对代谢综合征所导致的多器官损害过程中不同器官的作用。本试验用药是按实施例1方法制备，为了便于叙述，以下将本发明药物组合物简称为复方丹参滴丸。
为了更好的理解本发明，下面用复方丹参滴丸改善代谢综合征患者血流变指标作用研究的研究试验、复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学影响的研究说明其在制药领域中的新用途。以下试验旨在进一步说明本发明而非对本发明的限制。
实验例1  复方丹参滴丸改善代谢综合征患者血流变指标作用研究
目的：观察复方丹参滴丸对代谢综合征患者血流变指标影响。
方法：通过查体筛选出代谢综合征合并高粘血症患者54名，给予复方丹参滴丸治疗12周，每6周观测血脂、血流变指标变化，包括：(SHR200.0、SHR30.0、SHR5.0、SHR1.0)以及血浆粘度、比较治疗前后血浆粘度指标变化。
代谢综合征患者诊断标准
1.入选人群：在天津254医院参加常规查体的1200名正常人中筛选代谢综合征患者，按照国内标准
(1)收缩压/舒张压≥140/90mmHg；
(2)空腹血糖≥6.10mmol/L；
(3)甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L；
(4)高密度脂蛋白(HDL-C)＜0.9mmol/L(男性)和＜1.03mmol/L(女性)；
(5)腰围＞85cm(男性)和＞80cm(女性)。
2.对代谢综合征患者进行血液流变学检查，挑选出同时合并高粘滞血症患者。血流变指标采用锥板法血粘度仪器(北京中勤世帝公司R80A型30通道全自动血粘度仪)进行分析。测定全血粘度(SHR200.0、SHR30.0、SHR5.0、SHR1.0)以及血浆粘度。
高粘血症诊断标准参照仪器提供的参考值
表1.高粘血症诊断标准
  男性  女性
  SHR200.0SHR30.0SHR5.0SHR1.0   ＞4.97＞6.33＞10.27＞21.67  ＞4.32＞5.45＞8.53＞17.91
  血浆粘度   ＞1.6  ＞1.6
5项中有3项符合即判定为高粘血症
3.随访内容：患者入选后给予复方丹参滴丸15粒3/日。分别于服药后第6周、第12周复查血脂及血流变指标。
4.统计学分析：试验结果以均值±标准差(x±s)的形式表示，治疗前后配对t检验，组间比较使用方差分析。
                          试验结果
1.一般情况：
参加随访54人，其中男性40人，女性14人，年龄37～65岁(48.1±8.8岁)。空腹血糖异常27人(糖尿病10人)，血压超标43人，腹围超标48人，甘油三酯超标43人，低HDL者16人。同时选择20名左右无上述5项代谢异常者作为对照。
2.血脂情况：
              表2.治疗前后生化指标情况
  治疗前   治疗后6周   治疗后12周
  空腹血糖总胆固醇甘油三酯   4.83±0.904.72±0.952.02±1.11   4.77±1.384.64±1.852.22±2.51   4.61±1.174.18±1.301.38±0.64*
治疗前后空腹血糖无明显变化，治疗后总胆固醇降低，但统计结果：治疗前后比较无显著差异(p＞0.05)；治疗12周后，患者甘油三酯较治疗前显著降低(p＜0.05)，说明复方丹参滴丸具有明确的降脂作用。
3.血流变指标：
正常对照人群血流变指标如下：SHR200.0：3.51±0.34，SHR30.0：4.67±0.41，SHR5.0：8.14±0.77，SHR1.0：18.27±2.00，血浆粘度：1.33±0.07
            表3.治疗前后血流变指标变化情况
  治疗前   治疗后6周   治疗后12周
  SHR200.0SHR30.0   4.99±0.586.64±0.81   4.63±0.91**6.23±0.70**   4.61±1.17**5.32±0.79**
  SHR5.0SHR1.0血浆粘度   11.38±1.6925.50±4.451.50±0.17   10.55±1.25**23.1243.51**1.63±0.29*   8.86±1.67**20.12±3.08**1.49±0.23
治疗6周后，不同切变率条件下全血粘度均明显降低(p＜0.01)，至第12周以接近正常。说明：复方丹参滴丸能有效降低患者全血粘度。血浆粘度在治疗第6周后升高(p＜0.05)，治疗12周后降至治疗前水平，但仍高于正常对照组。
结果显示：经过复方丹参滴丸治疗后代谢综合征患者各种切变率条件下全血粘度显著降低(p＜0.01)，血浆粘度变化不明现；甘油三酯显著降低(2.02±1.1VS1.38±0.64，p＜0.05)，总胆固醇降低(4.72±0.95VS4.18±1.30)，但无显著差异(p＞0.05)。结果说明，复方丹参滴丸对代谢综合征患者不同切变率条件下全血粘度均有明显改善作用，其降低血粘度的作用与其降脂作用有关，即复方丹参滴丸能明显改善代谢综合征患者血液高粘滞状态。复方丹参滴丸对患者血浆粘度影响不大。
实验例2  复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学影响的研究
目的  研究中药复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变性、红细胞微观流变性的影响及机制。
方法  复制高脂血症狗模型6个月后，给予复方丹参滴丸4个月，之后采血测定甘油三酯、胆固醇含量，血液流变性，红细胞电泳率、渗透脆性、膜流动性及红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值(Ch/Pl)。
1  材料和方法
1.1  动物及分组  选beagle犬18只，雌雄不拘，月龄8-10，体重10.8±1.2kg；动物随机分为高脂喂养组(12只)及对照组(6只)；动物转场饲养2周后，经体检全部合格，开始实验。对照组给予常规实验室膨化饲料(购自军事医学科学院实验动物中心)，分别于每天08:00、16:00投喂。每100g饲料含粗蛋白28.2g，含脂肪3.6g。每只狗每日进食约400g，每只狗每天摄入总热量65kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占81％，脂肪占19％。高脂饮食喂养：每1000g常规实验室饲料增加熟牛油150g，每只狗每日进食约500g，每只狗每天摄入总热量156kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占47％，脂肪占53％。共喂养6个月。分别于第0、24周清晨测空腹体重、采血化验甘油三酯、胆固醇。结果进行统计学分析。高脂喂养6个月后，动物随机分为复方丹参滴丸组与高脂组，复方丹参滴丸组给予中药复方丹参滴丸，40粒/天，分2次投药。投药4个月。高脂组不服药；正常对照组继续普通食物喂养，不服药。喂养4月采血，肝素抗凝，进行下述检查或测定。
1.2  体重、甘油三酯、胆固醇测定清晨空腹测体重、用日立717型全自动生化仪测甘油三酯、胆固醇含量。
1.3  红细胞膜磷脂及胆固醇的测定参照有关文献进行取RBC 0.2ml，加入蒸馏水0.5ml，充分摇匀4℃10min至完全溶血，然后用异丙醇、三氯甲烷抽提各1h，3000r/min离心10min，吸出全部上层液，通氮气将其吹干。各管加高氯酸0.5ml，置180℃油浴中消化至上清液透明取出，冷却后各加蒸馏水3.3ml、钼酸铵溶液0.5ml、抗坏血酸溶液0.5ml，混合后置100℃水浴中10min，取上清液以2000型&UV-2000型分光光度计(上海尤尼柯仪器有限公司)比色，波长797nm，由标准曲线查得相应磷含量。取RBC 0.2ml同上法抽提脂质，氮气吹干。加冰醋酸0.4ml溶解，混匀后取出0.2ml加冰醋酸0.8ml，加三氯化铁-冰醋酸溶液3.0ml和浓硫酸2.0ml摇匀，室温放置30min，波长560nm比色，读取吸光度值，根据胆固醇标准曲线即可查得样品中胆固醇含量。由此计算Ch/Pl值。
1.4  红细胞渗透脆性测定  静脉取血1ml，肝素抗凝，用等渗PBS(30mmol/L，pH＝7.4)洗三次(2000rpm，5min)，弃上清及白细胞。取20μl红细胞分别加入到不同渗透压的4.5mlPBS中，混匀，静置30min，2000rpm离心20min，取上清液比色，比色波长λ＝540nm，以对照样加渗透压为300mmol/L的PBS管的上清液为空白对照，以对照样加渗透压为33mmol/L的PBS管的上清液为全溶对照，根据各管上清液的透光率(Tr)，按下式算出各管的红细胞溶血率(Hr)，并由此作出溶血率-渗透压曲线。
H r = T r ( 300 ) - T r T r ( 300 ) - T r ( 40 ) × 100 %
1.5  血液流变性测定  取血5ml肝素抗凝，用LBY-N6A型自清洗旋转式粘度计(北京普利生公司)进行全血高切、低切粘度测定及血浆粘度测定；用LBY-BX2型激光衍射仪(北京普利生公司)测全血中红细胞在切变率为50-1000s-1范围内的变形指数(DI)，采用新型激光衍射法测量在切变率为50-150s-1范围内的取向指数(DI)or和小变形指数(DI)d [6]；血常规的测定：用Sysmex F-820血球计数仪(意大利生产)测定红细胞计数、白细胞计数；用微压积管测量红细胞压积(HCT)。
1.6  红细胞电泳率的测定  用生理盐水将红细胞配成悬液，用LIANG-100型细胞电泳仪(复旦大学医学院)测量红细胞电泳率(电压40V，30℃)，每个样品测量10个细胞。
1.7  红细胞膜流动性测定  取血2ml肝素抗凝，离心去血浆及白细胞，加入等渗PBS离心，去上清，重复2次，得红细胞。将pH7.9的低渗缓冲液在4℃左右按40∶1的体积加入红细胞中，使之溶血，用高速冷冻离心机在12000rpm下离心，弃上清，如此重复4次，得白色细胞膜，加PBS至1ml，加入等体积浓度为2×10-6mol/L DPH溶液，37℃孵育30min。用Hitachi 850型荧光分光光度计测量红细胞在偏振片在不同角度时的荧光强度I，激发波长(λex)为362nm，发射波长(λem)为432nm，狭缝宽度5nm。根据公式[7]计算荧光偏振度、膜微粘度。
1.8  数据整理与分析  将得到的实验结果以均值±标准差( X±SD)的形式表示，用学生t-检验对不同数据之间做统计分析。
                           2.结果
2.1  体重、甘油三酯、胆固醇的改变  高脂血症组体重、甘油三酯、胆固醇较正常对照组明显升高，P＜0.01。复方丹参滴丸可明显降低高脂血症狗甘油三酯、胆固醇，P＜0.05。结果见表1。
表1 复方丹参滴丸对动脉粥样硬化狗体重、甘油三酯、胆固醇的影响
  组别   体重   甘油三酯   胆固醇
  正常对照组高脂血症组复方丹参滴丸组   11.78±0.7415.28±1.26**14.42±1.24   0.52±0.030.77±0.17**0.53±0.10#   4.53±0.366.71±0.95**4.00±0.39##
与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01(以下同)
2.2  红细胞膜磷脂、胆固醇含量的改变  高脂血症组的红细胞膜胆固醇及Ch/Pl值较正常对照组明显升高(P＜0.05)，复方丹参滴丸组使膜Ch/Pl值明显降低(P＜0.05).结果见表2。
表2 复方丹参滴丸对高脂血症狗红细胞膜胆固醇、磷脂含量的影响
  组别   胆固醇含量   磷脂含量   Ch/Pl
  正常对照组高脂血症组复方丹参滴丸组   0.20±0.040.27±0.04*0.23±0.04   0.22±0.050.24±0.030.26±0.04   0.91±0.141.10±0.04*0.89±0.16#
2.3  红细胞渗透脆性的改变  红细胞处于300mmol/L的环境中基本保持完整，如图1所示，该点的红细胞溶血率接近于0，随着渗透压的降低，红细胞溶血率逐渐升高。高脂血症组红细胞溶血率-渗透压曲线右移，说明达到某一溶血率相应的渗透压值升高，细胞的抗渗透破碎能力减弱，渗透脆性增加。复方丹参滴丸组曲线较高脂喂养组左移，说明复方丹参滴丸能使红细胞渗透脆性下降。见图1。
2.4  血液流变性的改变  高脂血症组红细胞计数、白细胞计数、HCT、血浆粘度与其余各组红细胞计数、白细胞计数、HCT、血浆粘度比较，差异无显著性意义，P＞0.05。高脂血症组的全血高切、低切粘度较正常对照组明显升高，红细胞变形指数、取向指数、小变形指数较下常对照组明显降低，差异有非常显著意义，P＜0.01，复方丹参滴丸可明显降低高脂血症狗全血粘度，增加其变形指数、取向指数、小变形指数，差异有显著性意义，P＜0.05，结果见表3。
表3 复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变性的影响
组别 全血粘度 血浆粘度   变形指数(DI）   取向指数(DI)or   小变形指数(DI)d 红细胞压积
  SHR10.00   SHR150.0   SHR800   SHR100   SHR100
  正常对照组高脂血症组复方丹参滴丸组   6.65±1.058.62±0.93**7.35±0.89#   3.01±0.284.06±0.42**3.56±0.35#   1.12±0.011.16±0.111.14±0.06   43.92±2.8538.12±4.22**41.93±2.71##   30.35±5.0223.94±3.61*28.40±3.21#   10.42±0.668.87±0.47*9.00±1.04#   58.50±11.558.61±5.1762.78±5.33
2.5  红细胞电泳率和红细胞膜流动性的改变  高脂血症组的红细胞电泳率较正常对照组明显降低，两组间差异有统计学意义(P＜0.01)；复方丹参滴丸能提高红细胞电泳率，增加红细胞表面电荷(P＜0.05)。高脂血症组的荧光偏振度、微粘度较正常对照组明显增高，即红细胞膜流动性变小，复方丹参滴丸组荧光偏振度、微粘度较高脂血症组明显降低，差异有统计学意义，P＜0.05。结果见表4。
表4 复方丹参滴丸对高脂血症狗红细胞电泳率、膜流动性的影响
  组别   红细胞电泳率   荧光偏振度(P)   微粘度(η)
  正常对照组高脂血症组复方丹参滴丸组   0.78±0.050.68±0.04**0.76±0.05##   0.254±0.0010.283±0.013**0.260±0.017#   2.466±0.0053.198±0.058**2.612±0.076#
结果显示，复方丹参滴丸能降低高脂血症狗全血粘度、红细胞渗透脆性、红细胞膜胆固醇及Ch/Pl值，增加其变形指数、取向指数、小变形指数、红细胞电泳率和红细胞膜流动性。结果说明复方丹参滴丸能明显改善高脂血症狗血脂紊乱及红细胞微观流变学指标，进而改善血液流变性，继而减少对血液循环器官造成的损害。
实验例3  复方丹参滴丸对胰岛素抵抗犬肾脏保护作用研究
目的：通过高脂喂养复制胰岛素抵抗犬模型，观察肾脏损害程度并了解复方丹参滴丸是否在胰岛素抵抗条件下对肾脏具有保护作用。
1  材料和方法
1.1  动物及分组  选Beagle犬18只，雌雄不拘，月龄8-10，体重10.8±1.2kg；动物随机分为高脂喂养组(12只)及对照组(6只)；动物转场饲养2周后，经体检全部合格，开始实验。对照组给予常规实验室膨化饲料(购自军事医学科学院实验动物中心)，分别于每天08:00、16:00投喂。每100g饲料含粗蛋白28.2g，含脂肪3.6g。每只狗每日进食约400g，每只狗每天摄入总热量65kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占81％，脂肪占19％。高脂饮食喂养：每1000g常规实验室饲料增加熟牛油150g，每只狗每日进食约500g，每只狗每天摄入总热量156kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占47％，脂肪占53％。共喂养6个月。分别于第0、24周清晨测空腹体重、采血化验甘油三酯、胆固醇。结果进行统计学分析。高脂喂养6个月后，动物随机分为复方丹参滴丸组与高脂组，复方丹参滴丸组给予中药复方丹参滴丸，40粒/天，分2次投药。高脂组不服药；高脂组及复方丹参滴丸组继续高脂喂养，正常对照组继续普通食物喂养，不服药。4个月后处死动物，取肾脏标本。
1.2  形态学观察
1.2.1  脂肪染色：
肾脏组织标本经常规处理后，使用锇酸染色后H-E染色，同时使用苏丹III、IV染色加Mayer’s苏木素染色
1.2.2  电镜
肾脏标本置于电镜固定液中，送天津医科大学电镜中心。
1.3  高胰岛素葡萄糖钳夹试验
1.3.1  分别与喂养前、喂养后6个月、喂养后10个月进行钳夹实验。本研究采用了Nicholasl等的方法，通过给动物静脉推注恒量胰岛素，同时调整静脉推注葡萄糖速度，使血糖保持在稳定水平，从而可以了解在一定水平外源性胰岛素条件下，保持血糖所需的葡萄糖量，即肌体对胰岛素的敏感性。
1.3.2  步骤
钳夹实验静脉推胰岛素2mU/Kg.min，每5分钟采下肢静脉血测定血糖一次，待血糖降至3mmol/L±10％时，给予静脉推注葡萄糖，每10分钟测血糖一次，调整葡萄糖静推速度(Glucose infusion rate GIR)，维持血糖水平基础血糖±10％，120分钟。以最后3次葡萄糖静推速度的平均值作为结果。
1.4  体重及生化指标测定：
1.4.1  分别于试验第0、6、10月测清晨空腹体重。
1.4.2  分别于试验第0、6、10月测采血，用日立717型全自动生化仪测甘油三酯、胆固醇含量。
1.4.3  氧化指标测定：分别于试验第0、6、10月采血，离心后分离血浆后检测：
1)MDA(Malondialdehyde，丙二醛)，使用硫代巴比妥酸(TBA)缩合法测定单位：Nmol/ml(血浆)，
2)SOD(Superoxide Dismutase超氧化物歧化酶)，使用黄嘌呤氧化酶法测定单位：亚硝酸盐单位/ml(血浆)，
3)GSH-ST(Glutathione S-transferase，谷胱甘肽-S转移酶)，使用二硝酸苯结合法测定
单位：U(活力单位)/ml(血浆)。
1.5  数据整理与分析  将得到的实验结果以均值±标准差( X±SD)的形式表示，用SPSS统计软件包进行统计分析。
2.结果：
2.1  体重、血糖、甘油三酯、胆固醇的改变
2.1.1  体重
                表1 复方丹参滴丸对狗体重的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组   10.45±0.67   10.80±0.61   11.78±0.74
  高脂喂养组复方丹参滴丸组   10.85±0.79611.08±0.76   13.63±0.56**13.75±0.74**   15.28±1.26**14.41±1.24**
单位：Kg
经高脂喂养后，高脂喂养组及复方丹参滴丸组体重较正常对照组显著升高(P＜0.01)，两组间差别不显著。
2.1.2  空腹血糖
               表2 复方丹参滴丸对狗空腹血糖的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   4.57±0.705.31±0.515.11±0.56   5.10±0.615.93±0.525.47±0.49   5.50±0.435.60±0.115.87±0.43
单位：mmol/L
喂养6个月及喂养后10个月，三组动物空腹血糖均较喂养前升高，方差分析结果正常喂养组P＜0.05，差异有统计学意义；喂养前、喂养后6个月以及喂养后10个月，组间血糖无显著差异(P＞0.05)
2.1.3  甘油三酯
                 表3 复方丹参滴丸对狗甘油三酯的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   0.34±0.030.42±0.140.28±0.08   0.49±0.020.70±0.17*0.83±0.35*   0.52±0.030.77±0.17*0.53±0.09
单位：mmol/L
高脂喂养6个月后，高脂喂养组、复方丹参滴丸组TG较正常喂养组明显升高(P＜0.05)；喂养第10个月，高脂喂养组TG继续升高，复方丹参滴丸组TG下降，接近正常对照组TG水平，喂养第10个月时，高脂喂养组与复方丹参滴丸组TG差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.1.4  总胆固醇
             表4 复方丹参滴丸对狗总胆固醇的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   4.37±0.514.89±0.933.77±0.38   5.01±0.615.99±0.88*5.98±0.78*   4.53±0.366.71±0.95**4.00±0.39
单位：mmol/L
高脂喂养6个月后，高脂喂养组、复方丹参滴丸组总胆固醇较正常喂养组明显升高(P＜0.05)；喂养第10个月，高脂喂养组总胆固醇继续升高，复方丹参滴丸组总胆固醇下降，接近正常对照组总胆固醇水平，喂养第10个月时，高脂喂养组与复方丹参滴丸组总胆固醇差异有统计学意义(P＜0.01)。
2.2  钳夹试验结果
                表5：葡萄糖静推速度(GIR)变化表
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组   5.82±0.76   5.77±0.89   5.73±0.95
  高脂喂养组复方丹参滴丸组   5.82±0.765.82±0.76   3.30±0.33**3.48±0.62**   2.77±0.72**3.11±0.60
单位：mg/Kg.min
高脂喂养后6个月，高脂喂养组以及复方丹参滴丸组GIR与对照组比较显著降低，P＜0.01；喂养10个月后，高脂喂养组GIR较第6个月时显著降低P＜0.05，复方丹参滴丸组GIR较第6个月时降低，但无统计学意义。高脂喂养组与复方丹参滴丸组三次GIR结果差异均不显著。
2.3  病理结果
2.3.1  肾组织脂肪染色结果：结果见图2、图3图4、图5、图6。
正常对照组狗在肾外髓的内纹段偶见少量的脂质沉积，主要是在肾小管上皮内可见较少的染色颗粒。图A左下方黑色结构为阳性脂质沉积。肾小管清晰可见。见图2
锇酸染色后H-E染色。高脂饮食组狗肾组织可见多处呈黑色的脂质沉积，沉积部位主要在肾的髓放线，外髓的内纹和外纹，越近内髓段越严重。见图3。
复方丹参滴丸组在肾外髓的内纹段的肾小管上皮细胞可见少量的脂质沉积，多数脂质颗粒比高脂饮食组明显小，数量明显减少，在皮质和近髓质的近曲小管上皮细胞内可见散在的末成颗粒的红色或黑色的脂质沉积，锇酸染色后H-E染色。见图4。
高脂饮食组肾组织多处呈红色的脂质沉积，可见大量密集的、大颗粒状的脂质沉积在肾小管直部上皮和肾小管直部内。苏丹III、IV染色加Mayer’s苏木素染色。见图5
复方丹参滴丸组肾组织内脂质沉积明显减少。主要是在肾外髓的内纹段。苏丹III、IV染色加Mayer’s苏木素染色。图6
2.3.2  电镜结果：结果见图7、图8、图9、图10、图11。
正常喂养组，肾小球结构正常。见图7。
高脂喂养组，肾小球基底板明显增厚。见图8。
高脂喂养组肾小管迷路间部分胞浆内多数脂肪滴，该区线粒体呈小圆形暗调，临近较多髓磷体。见图9。
复方丹参滴丸组，肾小球基底板无增厚。见图10。
复方丹参滴丸组，肾小管迷路间部分胞浆内少量脂肪滴。图11。
本研究表明，复方丹参滴丸在胰岛素抵抗条件下具有明确的肾脏保护作用。机制为复方丹参滴丸通过调脂作用抑制细胞脂肪变性的发生以及通过抗氧化作用减轻细胞损伤程度。
实验例4：复方丹参滴丸对胰岛素抵抗犬肝脏保护作用研究
目的：通过高脂喂养复制胰岛素抵抗犬模型，观察肝脏损害程度并了解复方丹参滴丸是否在胰岛素抵抗条件下对肝脏具有保护作用
1  材料和方法
1.1  动物及分组  选Beagle犬18只，雌雄不拘，月龄8-10，体重10.8±1.2kg；动物随机分为高脂喂养组(12只)及对照组(6只)；动物转场饲养2周后，经体检全部合格，开始实验。对照组给予常规实验室膨化饲料(购自军事医学科学院实验动物中心)，分别于每天08:00、16:00投喂。每100g饲料含粗蛋白28.2g，含脂肪3.6g。每只狗每日进食约400g，每只狗每天摄入总热量65kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占81％，脂肪占19％。高脂饮食喂养：每1000g常规实验室饲料增加熟牛油150g，每只狗每日进食约500g，每只狗每天摄入总热量156kcal/kg(体重)，其中，蛋白及碳水化合物占47％，脂肪占53％。共喂养6个月。分别于第0、24周清晨测空腹体重、采血化验甘油三酯、胆固醇。结果进行统计学分析。高脂喂养6个月后，动物随机分为复方丹参滴丸组与高脂组，复方丹参滴丸组给予中药复方丹参滴丸，40粒/天，分2次投药。高脂组不服药；高脂组及复方丹参滴丸组继续高脂喂养，正常对照组继续普通食物喂养，不服药。4个月后处死动物，取肝脏标本。
1.2  形态学观察
1.2.1  光镜：肝脏标本置于福尔马林液中，常规方法进行石蜡包埋及HE染色。
光镜结果参照Brunt2等提出的非酒精性脂肪肝坏死性炎症反应分级标准
一级(轻度)脂肪变性＞66％，偶见气球样变性(多在III区)，偶见中性粒细胞或淋巴细胞，无或轻度的汇管区炎症反应
二级(中度)各种程度的脂肪变性，明显的III区气球样变性，较多的中性粒细胞浸润，或可见窦周围纤维化，轻度或中度汇管区炎症反应
三级(重度)广泛气球变性，明显的炎症反应，广泛的炎症反应，中性粒细胞与气球变的肝细胞相结合，轻度或中度汇管区炎症反应
1.2.2  电镜
肝脏标本置于电镜固定液中，送天津医科大学电镜中心。
1.4  高胰岛素葡萄糖钳夹试验
1.3.1  分别与喂养前、喂养后6个月、喂养后10个月进行钳夹实验。本研究采用了Nicholasi等的方法，通过给动物静脉推注恒量胰岛素，同时调整静脉推注葡萄糖速度，使血糖保持在稳定水平，从而可以了解在一定水平外源性胰岛素条件下，保持血糖所需的葡萄糖量，即肌体对胰岛素的敏感性。
1.3.2  步骤
钳夹实验静脉推胰岛素2mU/Kg.min，每5分钟采下肢静脉血测定血糖一次，待血糖降至3mmol/L±10％时，给予静脉推注葡萄糖，每10分钟测血糖一次，调整葡萄糖静推速度(Glucose infusion rate GIR)，维持血糖水平基础血糖±10％，120分钟。以最后3次葡萄糖静推速度的平均值作为结果。
1.4  体重及生化指标测定：
1.4.1  分别于试验第0、6、10月测清晨空腹体重。
1.4.2  分别于试验第0、6、10月测采血，用日立717型全自动生化仪测甘油三酯、胆固醇含量。
1.4.3氧化指标测定：分别于试验第0、6、10月采血，离心后分离血浆后检测：
1)MDA(Malondialdehyde，丙二醛)，使用硫代巴比妥酸(TBA)缩合法测定单位：Nmol/ml(血浆)，
2)SOD(Superoxide Dismutase超氧化物歧化酶)，使用黄嘌呤氧化酶法测定单位：亚硝酸盐单位/ml(血浆)，
4)GSH-ST(Glutathione S-transferase，谷胱甘肽-S转移酶)，使用二硝酸苯结合法测定
单位：U(活力单位)/ml(血浆)。
1.5  数据整理与分析  将得到的实验结果以均值±标准差( X±SD)的形式表示，用SPSS统计软件包进行统计分析。
2.结果：
2.1  体重、血糖、甘油三酯、胆固醇的改变
2.1.1  体重
                      表1 复方丹参滴丸对狗体重的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   10.45±0.6710.85±0.79611.08±0.76   10.80±0.6113.63±0.56**13.75±0.74**   11.78±0.7415.28±1.26**14.41±1.24**
单位：Kg
经高脂喂养后，高脂喂养组及复方丹参滴丸组体重较正常对照组显著升高(P＜0.01)，两组间差别不显著。
3.1.2  空腹血糖
             表2 复方丹参滴丸对狗空腹血糖的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   4.57±0.705.31±0.515.11±0.56   5.10±0.615.93±0.525.47±0.49   5.50±0.435.60±0.115.87±0.43
单位：mmol/L
喂养6个月及喂养后10个月，三组动物空腹血糖均较喂养前升高，方差分析结果正常喂养组P＜0.05，差异有统计学意义；喂养前、喂养后6个月以及喂养后10个月，组间血糖无显著差异(P＞0.05)
3.1.3  甘油三酯
                表3 复方丹参滴丸对狗甘油三酯的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组   0.34±0.030.42±0.14   0.49±0.020.70±0.17*   0.52±0.030.77±0.17*
  复方丹参滴丸组   0.28±0.08   0.83±0.35*   0.53±0.09
单位：mmol/L
高脂喂养6个月后，高脂喂养组、复方丹参滴丸组TG较正常喂养组明显升高(P＜0.05)；喂养第10个月，高脂喂养组TG继续升高，复方丹参滴丸组TG下降，接近正常对照组TG水平，喂养第10个月时，高脂喂养组与复方丹参滴丸组TG差异有统计学意义(P＜0.05)。
3.1.4  总胆固醇
                表4 复方丹参滴丸对狗总胆固醇的影响
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   4.37±0.514.89±0.933.77±0.38   5.01±0.615.99±0.88*5.98±0.78*   4.53±0.366.71±0.95**4.00±0.39
单位：mmol/L
高脂喂养6个月后，高脂喂养组、复方丹参滴丸组总胆固醇较正常喂养组明显升高(P＜0.05)；喂养第10个月，高脂喂养组总胆固醇继续升高，复方丹参滴丸组总胆固醇下降，接近正常对照组总胆固醇水平，喂养第10个月时，高脂喂养组与复方丹参滴丸组总胆固醇差异有统计学意义(P＜0.01)。
2.2  钳夹试验结果
                    表5：葡萄糖静推速度(GIR)变化表
  喂养前   喂养后6月   喂养后10月
  正常对照组高脂喂养组复方丹参滴丸组   5.82±0.765.82±0.765.82±0.76   5.77±0.893.30±0.33**3.48±0.62**   5.73±0.952.77±0.72**3.11±0.60
单位：mg/Kg.min
高脂喂养后6个月，高脂喂养组以及复方丹参滴丸组GIR与对照组比较显著降低，P＜0.01；喂养10个月后，高脂喂养组GIR较第6个月时显著降低P＜0.05，复方丹参滴丸组GIR较第6个月时降低，但无统计学意义。高脂喂养组与复方丹参滴丸组三次GIR结果差异均不显著。
2.3  病理结果
2.3.1  光镜结果：见图12
结果分析：
正常对照组
汇管区小动静脉、胆管结构正常，肝索以中央静脉为中心呈放射壮排列，结构清楚，肝索与肝窦比例正常，肝细胞为单核或双核，胞浆粉染，颗粒大小均匀一致，肝窦周围可见少量枯否细胞，肝窦中可见少量中型粒细胞。见图12中图A、B、C。
高脂喂养组：
肝索排列紊乱，无放射壮排列，肝索与肝窦比例失常，肝细胞浊肿，胞浆着色深，偏嗜碱性，胞浆凝集成粗颗粒，不均匀，絮状；肝细胞内可见中性粒细胞浸润，部分肝细胞出现点状坏死，汇管区大量炎细胞浸润。见图12中图D、E、F。
复方丹参滴丸组：
肝索排列略紊乱，仍呈放射壮排列，肝索与肝窦比例正常，整体结构排列趋向正常。肝细胞轻度浊肿，胞浆粉染，肝窦周围可见少量枯否细胞，肝窦中少量炎性细胞。见图12中图G、H、I。
            表6 18只犬肝脏坏死性炎症反应分级
  高脂喂养组   复方丹参滴丸组   对照组
  +++++++++++++++   +++++++   ------
经非参数统计，Z＝-3.507，p＜0.01，组间有显著性差异，复方丹参滴丸组坏死性炎症反应等级明显低于高脂喂养组。
2.3.2 电镜结果：结果见图13、图14、图15。
正常肝脏电镜图×7500。
肝细胞没有广泛的光面内质网增生，大部分肝细胞都不能清楚的显示光面内质网，未见脂滴。见图13。
高脂喂养肝脏电镜图×7500。
细而密的光面内质网(箭头所指为SER)广泛增生，看见SER大小不一的泡，我们认为这是以SER广泛增生基础上的早期脂肪肝。细胞内未见经典的脂肪滴。见图14。
高脂喂养肝脏电镜图×9900。
肝细胞内可见SER增生，但明显少于高脂喂养组，表明肝细胞内早期脂脂沉着减轻。见图15。
本研究表明，复方丹参滴丸在胰岛素抵抗条件下具有明确的肝脏保护作用。机制为复方丹参滴丸通过调脂作用抑制细胞脂肪变性的发生以及通过抗氧化作用、潜在的抗炎症作用减轻细胞损伤程度。
附图说明
图1：红细胞渗透脆性的改变曲线图
图2：正常对照组狗肾组织脂肪染色图片
图3：锇酸染色后H-E染色高脂饮食组狗肾组织脂肪染色图片
图4：锇酸染色后H-E染色复方丹参滴丸组狗肾组织脂肪染色图片
图5：苏丹III、IV染色加Mayer’s苏木素染色高脂饮食组狗肾组织脂肪染色图片
图6：苏丹III、IV染色加Mayer’s苏木素染色复方丹参滴丸组狗肾组织脂肪染色图片
图7：正常喂养组，电镜下肾小球结构正常
图8：高脂喂养、电镜下肾小秋基底板明显增厚
图9：高脂喂养、电镜下肾小管迷路间部分胞浆内多数脂肪滴，该区线粒体呈小圆形暗调，临近较多髓磷体。
图10：复方丹参滴丸组、电镜下肾小秋基底板无增厚
图11：复方丹参滴丸组、电镜下肾小管迷路间部分胞浆内少量脂肪滴。
图12：光镜下正常对照组、高脂喂养组、复方丹参滴丸组狗肝脏细胞变化
图12中图A、B、C为正常对照组狗肝脏细胞变化
图12中图D、E、F为高脂喂养组狗肝脏细胞变化
图12中图G、H、I为复方丹参滴丸组狗肝脏细胞变化
图13：电镜下狗正常肝脏电镜图×7500
图14：电镜下喂养复方丹参滴丸狗肝脏电镜图×7500
图15：电镜下高脂喂养狗肝脏电镜图×9900
                         具体实施方式
实施例1
取丹参450g、三七141g、冰片8g备用；
以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的清膏。将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣或薄膜衣，即得。
实施例2
取丹参浸膏215g、三七141g、冰片8g备用；
以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55～60℃)的清膏。将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例3
取丹参450g，三七141g，冰片8g，倍他环糊精40g备用；
以上三味药材，取三七粉碎成细粉，备用，冰片加乙醇适量使溶解，另取倍他环糊精，加水置55℃恒温水浴中，搅拌使溶解，边搅拌边滴加冰片的乙醇溶液，在不断搅拌下继续保温30分钟，取出，冷藏，抽滤，滤渣40℃烘干备用；另取丹参提取三次，第一次加乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)的稠膏；第二次加50％的乙醇回流提取1.5小时，滤过；第三次加水回流提取2小时，合并二、三次滤液，滤液浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)的稠膏，加入第一次浓缩液，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55～60℃)的稠膏，加入三七粉，混合，干燥，粉碎成细粉，加入倍他环糊精包合物，混匀，装入胶囊，即得。
实施例4
取丹参70.23g，三七14.22g，冰片0.72g备用；
取经粉碎的丹参、三七药材，加入6倍药材量的水、在80～90℃加热提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并三次滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入乙醇，沉淀，使醇沉溶液的醇浓度达55～71％，上清夜回收乙醇，浓缩，制成相对密度为1.20～1.25(50～65℃)的稠膏；加入冰片及7倍浸膏量的聚乙二醇6000，在85～95℃滴制，滴入2～8℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。
实施例6
取丹参41.06g、三七8.03g、冰片0.46g、辅料聚乙二醇-6000 18g备用；
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.32～1.40的浸膏；取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85～90℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例7
取丹参31.12g、三七9.21g、冰片0.50g、辅料聚乙二醇-6000 20g备用；
丹参三七的提取、产品的制备和特征同实施例6，制成1000粒滴丸，即得。
实施例8
取丹参59.36g、三七6.38g、冰片0.34g、辅料聚乙二醇-6000 21g备用；
制丹参三七的提取、产品的制备和特征同实施例6，制成1000粒滴丸，即得。
实施例9
取丹参1384g、三七100g、当归288g、枳壳501g备用；
取丹参1384g，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用乙醇作溶剂，缓缓渗漉，俟有效成份完全漉出，收集漉液，回收乙醇；药渣加水煎煮2小时，滤过，滤液与上述回收乙醇后的渗漉液合并，浓缩成稠膏状，干燥，制成167g，备用；取当归288g，用75％乙醇回流提取2次，每次6小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，在75℃以下干燥，制成83g，备用；取枳壳501g，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用乙醇作溶剂，缓缓渗漉，俟有效成份完全漉出，收集渗漉液，减压浓缩成稠膏状，在75℃以下干燥，制成83g，备用；三七粉碎成细粉，过筛；生姜625g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入其余丹参浸膏等三味及三七细粉，混匀，干燥，过筛，装胶囊，制成1000粒，即得。
实施例10
取丹参干浸膏111g、当归干浸膏55g、枳壳干浸膏55g、三七67g备用；
以上四味，三七粉碎成细粉，过筛；另取生姜417g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入丹参干浸膏等三味及上述细粉，混匀，低温干燥，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例11
取三七45g、丹参540g、川芎360g、山楂450g、制何首乌157.5g、何首乌292.5g备用；
以上六味，三七和制何首乌粉碎成细粉，过筛，混匀；何首乌粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集漉液，丹参用70％乙醇加热回流提取，再用50％乙醇加热回流提取，每次1.5小时，合并二次提取液及上述漉液，回收乙醇备用；川芎蒸馏提取挥发油，药渣与山楂加水煎煮二次(第二次煎煮时加入丹参药渣)，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，静置，取上清液，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩成稠膏，加入三七和制何首乌细粉，拌匀，干燥，研细，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷加川芎挥发油，混匀，压制成1000片，即得。
实施例12
取丹参提取物20g、羚羊角粉10g、人参20g、三七18g、当归20g、蟾酥6g、猪胆膏40g、冰片5g、麝香4g备用；
丹参提取物的制备：取丹参加的乙醇水浴上回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇浓缩至相对密度为1.35(55～65℃)的浸膏；
猪胆膏的制备：取猪胆去皮取汁在水浴上浓缩至原体积的1/4时加入2倍量的乙醇，搅拌后，静置3小时，沉淀蛋白，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.35(55～65)的浸膏。在100烘干，碾成细粉(含胆酸不低于45％)；
以上九味，当归、三七、人参、蟾酥混合粉碎最细粉后，再与其余药味混合，分装成888粒，即得。
实施例13
取丹参150g、三七120g、苏合香25g
以上三味，三七、苏合香粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
实施例14
取丹参浸膏15g、三七15g、冰片1.5g等药味按口服液常规口服液制剂形式加工制成的口服液，每支10ml，即得。
实施例15
取丹参200g、三七200g、降香油1.75ml备用；
以上三味，三七粉碎成细粉；丹参粉碎成中粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用90％乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，回收乙醇并浓缩成稠膏；药渣加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入上述细粉及稠膏，搅匀，制成颗粒，干燥，喷加降香油，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例16
取丹参1200g、三七1200g、降香油10.5ml备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；将聚乙二醇6000，在水浴上加热至全部熔融后加入上述丹参及三七浸膏，搅匀，稍冷后滴入降香油，搅拌均匀后迅速转移至贮液瓶中，密闭并于80℃保温，以二甲基硅油为冷凝剂，用定量泵滴丸机由上往下滴制，滴速30丸/min，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，倒入垫有吸水纸的盘中，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例17
取丹参1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇633g、淀粉127g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；
(c)：向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例18
取丹参1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇538g、淀粉162g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；
向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例19
取丹参1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇571g、阿拉伯胶229g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；
向木糖醇和阿拉伯胶混合物中加入加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例20
取丹参1800g、三七1800g、降香油10.5ml、木糖醇592g、淀粉148g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.05(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，80％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.10～1.20(60℃测)的清膏，备用；
向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60℃温度下滴制、滴管口径为1.1～1.4毫米，滴入5～8℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例21
取丹参600g、三七600g、降香油16ml、木糖醇736g、淀粉184g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次90分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩成清膏，备用；三七粉碎成粗粉，80～95％乙醇回流提取二次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩成清膏，加入少量的硅藻土，减压浓缩成清膏，备用；
向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入8～12℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例22
取丹参1800g、三七600g、降香油5ml、木糖醇142g、淀粉58g备用；
以上三味，丹参用乙醇提取二次，每次70分钟，滤过，滤液合并，回收乙醇并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；三七粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，加入少量的硅藻土，(80℃)减压浓缩至相对密度1.20～1.25(60℃测)的清膏，备用；
向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹参及三七浸膏、降香油，充分混合，混合物在60～70℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为120分钟，保温，在80℃温度下滴制、滴管口径为1.1～2.5毫米，滴入12～18℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成1000g即得。
实施例23
取丹参15g、赤芍10g、川芎8g、红花5g、玉竹9g、三七10g、人参7g、苏合香1.5g、冰片0.5g备用；
以上九味，三七、苏合香、冰片粉碎备用；丹参、赤芍、川芎、红花、玉竹、人参、采用常规提取方法提取，按常规片剂制备方法制成片剂。
实施例24
取人参9g、麦冬9g、五味子(醋炙)7g、丹参15g、赤芍12g、郁金79g、三七粉0.6g备用；
以上七味，除三七粉外，其余人参等六味粉碎成细粉，与三七粉配研，过筛，混匀。每100g粉未加炼蜜90～110g，制成大蜜丸，即得。
实施例25
取丹参320g、三七150g、郁金200g、山楂200g、香附(醋制)150g、人参100g、川芎100g备用；
以上七味，三七、郁金、川芎、人参粉碎成细粉；其余丹参等三味加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，与三七等粉末混匀，干燥，粉碎成最细粉，用水泛丸，用赤芍100g粉碎成最细粉包内衣，干燥，用糖包外衣，即得。
实施例26
取毛冬青430g、三七72g、红花54g、丹参54g、冰片3.6g、降香18g、莶草286g备用；
以上七味，红花、三七、降香粉碎成细粉，过筛；冰片研成极细粉，过筛；其余毛冬青等三味加水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，与上述红花等粉末混匀，制成颗粒，再加入冰片及辅料适量，压制成1000片，糖衣，即得。
实施例27
取三七134g、川芎335g、红花134g、丹参67g、泽泻67g、刺五加浸膏粉31g备用；
以上六味，三七、粉碎成细粉，过筛；川芎提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与红花、丹参、泽泻，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时合并煎液，滤过，滤液和蒸馏后的水溶液合并，浓缩成浸膏，干燥，粉碎，与三七粉、刺五加浸膏粉混匀，喷入川芎挥发油，混匀，密闭2小时，装入胶囊，制成500粒，即得。
实施例28
取三七250g、人参80g、麦冬80g、丹参120g、枸杞子150g、何首乌120g、山楂230g备用；
以上七味，三七粉碎成细粉，其余人参等六味，加水适量浸渍过夜，80℃温浸二次，第一次1小时，第二次2小时，合并浸液，滤过，滤液浓缩至适量，低温干燥，粉碎成细粉，加入三七粉及辅料适量，混匀，制粒，装胶囊1000粒，即得。
实施例29
取刺五加225g、制何首乌195g、泽泻195g、黄芪175g、生晒参35g、石菖蒲60g、丹参170g、三七60g备用；
以上八味，加白酒密闭浸泡三次，每次4天，白酒用量分别为3300、2600、2600ml，合并浸液，滤过，补加白酒至7200ml，另取冰糖1500g，加水溶解后与上述滤液混匀，零下10～15℃放置2小时，室温放置24小时，滤过，取滤液静置7天，滤过，使滤液成10700ml，即得。
实施例30
取丹参250g、三七12.5g、红花62.5g、淫羊藿125g、葛根125g、郁金62.5g、冰片2.5g、麝香0.2g、人参茎叶总皂甙2g备用；
以上九味，将三七、冰片、麝香、人参茎叶总皂甙分别粉碎成细粉；取丹参用75％乙醇冷浸12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25的清膏；丹参渣与其它各药加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏；将上述两清膏与三七等细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，干燥后加入麝香，冰片，人参茎叶总皂甙粉，混匀，压制成400片，包糖衣，即得。
实施例31
取川芎120g、丹参90g、黄芪180g、泽泻60g、三七60g、槐花30g、桂枝60g、郁金60g、木香30g、冰片2.4g、山楂60g备用；
以上十一味，冰片研细，三七粉碎成细粉；其余川芎等九味加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.35～1.40的清膏，加入三七细粉，烘干，制成颗粒，干燥，加入冰片细粉，混匀，压制成片，包糖衣或薄膜衣，即得。
实施例32
取丹参732g、三七141.6g、冰片1.22g、水牛角浓缩粉47.2g、蟾酥0.79g、红花48.4g、牛黄6.3g、人参须94.4g备用；
以上八味，丹参加水煎煮3小时，滤过，滤液浓缩至适量，另取人参须、三七、红花粉碎成粗粉，与丹参浓缩液拌匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，再与牛黄、水牛角浓缩粉、蟾酥、冰片混合研磨均匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例33
取山楂375g、丹参375g、葛根375g、三七25g、木香25g备用；
以上五味，取三七、木香粉碎成细粉；山楂、葛根加60％乙醇温浸30分钟后，加热回流提取二次，第一次2.5小时，第二次小时，合并醇提液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(20℃)；丹参加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.35(20℃)；将上述二种稠膏于80℃下干燥，粉碎成细粉与三七、木香细粉混匀，制成颗粒，干燥，分装成1000粒，即得。
实施例34
取当归285g、决明子185g、钩藤125g、牛膝125g、丹参100g、葛根100g、槐花100g、毛冬青100g、夏枯草100g、三七6g备用；
以上十味，三七粉碎成细粉，过筛。槐花加水煎煮至沸后，用石灰乳调pH至8.5，再煎煮二次，滤过，合并滤液，用盐酸调pH至4.5～5.4，冷却后，滤取沉淀，干燥，研成细粉，当归、钩藤加水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加乙醇使含醇量为70％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏。其余丹参等六味加水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，与上述稠膏及细粉和辅料适量混匀制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例35
取丹参300g、槐花150g、川芎150g、三七54g、红花150g、降香150g、赤芍150g备用；
以上七味，三七、川芎粉碎成细粉，过筛；其余丹参等五味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至成膏，与上述粉末混匀，干燥，粉碎，过筛，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例36
取丹参250g、三七200g、冰片200g、藤合欢1000g、木香200g、苏合香50g备用；
以上六味，除冰片、苏合香外，取藤合欢500g，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；其余四味拌入上述稠膏，干燥，粉碎成细粉；将冰片研细，与上述细粉配研，过筛、混匀，每100g粉末加入炼蜜70～90g；加入苏合香，混匀，制成大蜜丸，即得。

Claims (10)

1.一种药物组合物在制备治疗代谢综合征所引起多器官损害药物中的应用，其中该药物组合物的组成包括：丹参、三七、冰片。
2.如权利要求1所述的用途，其中各组分的用量配比是：丹参48％～97％、三七2％～50％、冰片0.2％～3％。
3.如权利要求2所述的用途，其中各组分的用量配比是：丹参63.0％～94％、三七4.0％～35.0％、冰片0.5％～2.0％。
4.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是：丹参74.2％～90％、三七9％～24.5％、冰片0.5％～1.4％。
5.如权利要求4所述的用途，其中各组分的用量配比是：丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。
6.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其特征在于该药物制剂可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸。
7.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其特征在于该药物组合物中的丹参或三七可以用川芎、红花、葛根、银杏叶、水蛭、灯盏花、黄山药中的一种或几种替换；冰片可以用降香或苏合香替换。
8.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其特征在于该药物组合物中还可以含有黄芪、人参、赤芍、刺五加、党参、半夏、益母草、桃仁、当归等一种或几种。
9、如权利要求1～5中任一项所述的用途，其特征在于该药物组合物是在制备治疗代谢综合征肝脏损害药物中的应用。
10、如权利要求1～5中任一项所述的用途，其特征在于该药物组合物是在制备治疗代谢综合征肾脏损害药物中的应用。
CN 200410093846 2004-12-06 2004-12-06 一种含有丹参的药物组合物的新用途 Active CN1785249B (zh)

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