TWI584813B - The use of Salvia miltiorrhiza in the preparation of a medicament for secondary prevention of coronary heart disease - Google Patents

Description

丹參組成物在製備用於冠心病二級預防的藥物中的用途

本發明係關於複方藥物在冠心病的預防中的用途，特別涉及中藥複方藥物在冠心病的預防中的用途。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，統稱冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease)，簡稱冠心病，亦稱缺血性心臟病(ischemic heart disease)。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型，也是嚴重危害人類健康的常見病。冠心病絕大多數由冠狀動脈粥樣硬化引起。冠心病的發病隨年齡的增長而增高，程度也隨年齡的增長而加重。有資料表明，自40歲開始，每增加10歲，冠心病的患病率增加1倍。男性50歲、女性60歲以後，冠狀動脈硬化發展比較迅速，同樣心肌梗塞的危險也隨著年齡的增長而增長。近年來，冠心病發病年齡有年輕化的趨勢。現在35歲以下的青年人群患冠心病的比例在不斷上升，最小的患者只有20歲。冠心病由於其發病率高，死亡率高，嚴重危害著人類的身體健康，從而被稱作是“人類的第一殺手”。由於冠心病發病前沒有絲毫預兆，一些病人要不是搶救及時，後果不堪設想，因此，對於冠心病來講，預防比治療更為重要。

冠心病預防包括一級預防(對未發生冠心病疾病的危險人群而言)、二級預防(對冠心病早期的患者而言)和三級預防(預防冠心病的惡化及併發症的發生)，預防措施無論對冠心病患者或冠心病高發危險人群都十分必要。冠心病二級預防，就是指對已經發生了冠心病的患者早發現、早診斷、早治療，目的是改善症狀、防止病情進展、改善預後，防止冠心病復發。冠心病二級預防的主要措施有兩個，一個是尋找和控制危險因素；另一個是可靠持續的藥物治療。

冠心病的預防應該是從飲食、鍛煉、用藥、危險因素控制等方面綜合性地進行防治，尤其對已發生冠心病的患者而言，預防的目的就是改善症狀、防止進展及復發。冠心病的防治應該包括兩個ABCDE，貫穿在冠心病發病的各個階段，只有堅持二級預防才能夠有效針對病因進行治療，有效降低復發。

冠心病二級預防第一個ABCDE：第一個ABCDE──A：阿司匹林，主要是抗血小板凝集和釋放，改善前列腺素與血栓素A2的平衡，預防動脈硬化形成，從臨床上看，每天常規服用阿司匹林腸溶片100毫克，能夠防止冠心病的復發；第一個ABCDE──B：高血壓：高血壓可加快加重動脈硬化發展的速度和程度，血壓越高，發生冠心病或復發冠心病的機會越大，有效降壓治療可預防心腦血管病的復發；第一個ABCDE──C：高血脂：高血脂一方面使得血液粘稠，血流緩慢，供應腦的血液量減少，另一方面損傷血管內皮，沉積在血管壁形成粥樣硬化斑塊，直接導致心腦血管疾病的發生和發展；第一個ABCDE──D：糖尿病：80%以上糖尿病導致脂質代謝異常，常伴動脈硬化、高血脂併發心腦血管病，而且血內葡萄糖含量增多也會使血粘度和凝固性增高，利於冠心病形成；第一個ABCDE──E：康復教育：通過網絡宣傳、免費贈閱實用讀物、定期康復指導等方式，加強冠心病、動脈硬化、高血壓預防知識的普及，積極干預危險因素，讓患者能耐心接受長期的防治措施，主動配合藥物治療。

冠心病二級預防第二個ABCDE：第二個ABCDE──A：積極運動：適當的鍛煉可增加脂肪消耗、減少體內膽固醇沉積，提高胰島素敏感性，對預防肥胖、控制體重、增加循環功能、調整血脂和降低血壓、減少血栓均有益處，是防治冠心病的積極措施。不宜做劇烈運動，如快跑、登山等，可進行慢跑、散步、柔軟體操、打太極拳等有氧運動；第二個ABCDE──B：控制體重：保持或減輕體重，使BMI維持在18.5-24.9kg/m²，腰圍<90cm；第二個ABCDE──C：戒煙限酒：香煙中含三千多種有害物質，煙中的尼古丁吸入人體內，能刺激植物神經，使血管痙攣，心跳加快，血壓升高，血中膽固醇增加，從而加速動脈硬化；第二個ABCDE──D：合理飲食：食物多樣，穀類為主；應多吃粗糧、堅果、海藻等富含鎂的食物；多吃蔬菜、香蕉、薯類和纖維素多的食物；每天吃奶類、豆類或其製品；常吃適量魚禽蛋、瘦肉，少吃肥肉、肉皮、蹄和葷菜；食量與體力活動要平衡，保持適宜體重；吃清淡少鹽、少糖膳食，把食鹽量降至每天6克左右；第二個ABCDE──E：情緒穩定：樂觀、穩定的情緒，舒暢、平衡的心態不僅是預防心腦血管病的重要因素，也是實現長壽的關鍵和秘訣。

根據冠狀動脈病變的部位、範圍、血管阻塞程度和心肌供血不足的發展速度、範圍和程度的不同，冠心病可分為五種臨床類型：1、隱匿型冠心病：亦稱無症狀冠心病：病人無症狀，但靜息或心臟負荷試驗後心電圖有ST段壓低，T波減低、變平或倒置等心肌缺血的改變；2、心絞痛型冠心病：有發作性胸骨後疼痛，為一時性心肌缺血所致；3、心肌梗塞型冠心病：症狀嚴重，由於冠狀動脈閉塞引起心肌缺血壞死所致；4、心力衰竭和心律失常型冠心病：表現為心臟增大、心力衰竭和心律失常，為長期慢性心肌缺血導致心肌纖維化心臟擴大所致；5、猝死型冠心病：由原發性心臟驟停而猝然死亡，多為缺血心肌局部發生電生理紊亂引起嚴重心律失常(如室性心動過速、室顫等)所致。

心絞痛型冠心病的預防目前主要使用β-受體阻斷劑。β-受體阻斷劑通過降低運動和緊張情況下的心肌耗氧來預防心絞痛的發作，其主要的禁忌症是支氣管痙攣性疾病、心動過緩和失代償性心力衰竭。因此，在哮喘或者其他呼吸道阻塞性疾病患者，β-受體阻斷劑會使其惡化。

對於惡性血管事件的預防，目前主要採用抗血小板藥物，藥物主要通過抑制花生四烯酸代謝，增加血小板內cAMP濃度等機制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。其主要的副作用是出血，因此，凝血功能障礙、潰瘍性疾病等患者不能使用。

本發明中涉及的複方丹參組成物，其配方依據是基於傳統中醫理論和現代藥理研究。中醫理論認為瘀血停滯於心脈，血脈運行不暢而致心失所養，發生胸痹、心痛。發明人在長期藥理試驗和臨床考察的基礎上，經過組方篩選，以丹參為君藥、三七為臣藥、冰片為佐藥製成具有活血化瘀、宣痹止痛、芳香開竅之功效的複方丹參組成物，臨床上主要用於治療心絞痛型冠心病。

本發明提供了一種中藥組成物用於冠心病二級預防的用途，其中所述的冠心病的二級預防包括心絞痛型冠心病的二級預防和減少嚴重血管事件的發生或復發。本發明所涉及的中藥組成物包括丹參三七浸膏和冰片，其中，丹參三七浸膏和冰片之間的重量比為(8-15):1，其中，丹參三七浸膏的重量為折合成乾重後的重量。

本發明中的心絞痛型冠心病的二級預防特別是指穩定型心絞痛型冠心病的二級預防，該中藥組成物能夠增加穩定型心絞痛型冠心病患者的運動耐量、延長總運動時間、使誘發的穩定型心絞痛型冠心病患者出現ST段壓低的時間推遲或延長、使誘發的穩定型心絞痛型冠心病患者出現心絞痛發作的時間推遲或延長、減少穩定型心絞痛型冠心病患者心絞痛發作的頻率、減少穩定型心絞痛型冠心病患者硝酸甘油用量、提高穩定型心絞痛型冠心病患者的生活質量；本發明中的心絞痛型冠心病的二級預防還包括改善下述生化指標：B-型利鈉肽(BNP)、C-反應蛋白(CRP)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)和同型半胱胺酸(HCY)。近年的研究表明，BNP、CRP、Lp-PLA2和HCY參與冠心病的發病過程，可能是導致冠心病局部炎症反應的重要因素。在冠心病患者中，上述生化指標升高。本發明的研究結果表明，上述中藥組成物可逆轉上述生化指標的升高，治療後的生化指標與治療前的生化指標比有顯著性差異(P<0.01)。

在用於穩定型心絞痛型冠心病的二級預防時，本發明涉及的中藥組成物可以和β-受體阻斷劑合用，β-受體阻斷劑包括但不限於普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾、美托洛爾(倍他樂克)、醋丁洛爾，較佳倍他樂克；如果本發明的中藥組成物和其他或者新出現的β-受體阻斷劑合用，也應包括在本發明的範圍內。

本發明中的減少嚴重血管事件(severe vascular event,SVE)的發生或復發，特別是指減少冠心病患者的死亡、心肌梗塞、缺血性休克等嚴重事件的發生和復發，還包括減少需要冠狀動脈搭橋手術(Coronary Artery Bypass Grafting,CAGB)、經皮冠狀動脈成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)和心血管造影的情況。

在用於減少嚴重血管事件(severe vascular events)的發生或復發時，本發明涉及的中藥組成物可以和抗血小板藥合用，抗血小板藥物包括但不限於阿司匹林、阿西美辛、曲克蘆丁、雙嘧達莫、西洛他唑、鹽酸噻氯匹定、奧紮格雷鈉，較佳阿司匹林；如果本發明的中藥組成物和其他或者新出現的抗血小板藥合用，也應包括在本發明的範圍內。

本發明所涉及的中藥組成物包括丹參三七浸膏和冰片，其中，丹參三七浸膏和冰片之間的重量比較佳為(9-10):1，其中，丹參三七浸膏的重量為折合成乾重後的重量。丹參三七浸膏由丹參和三七藥材同時提取獲得，起始原料丹參和三七的重量比為(3-7):1，較佳為(4-6):1，最佳為5:1。丹參三七浸膏可以採用現有技術的方法製備，較佳用弱鹼水溶液提取，所述的“弱鹼水溶液”較佳pH值大於等於8的水溶液，更較佳pH值為8-9的水溶液，最佳用pH值為8的水溶液提取，例如可以採用如下方法製備：取經粉碎的丹參和三七藥材，一起用水或弱鹼水溶液提取，提取液濾過，合併濾液，並將濾液適當濃縮；在濃縮液中加入乙醇進行醇沉，靜置，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏。

具體而言，本發明涉及的丹參三七浸膏的製備方法包括如下步驟：

(1)稱取經粉碎的丹參和三七藥材，一起用水或弱鹼水溶液提取2-3次，每次加水的重量或弱鹼水溶液的重量為藥材重量的4-8倍，提取液濾過，合併濾液，並將濾液適當濃縮；

(2)在濃縮液中加入高濃度乙醇，使乙醇濃度為50-85%(v/v)，靜置進行沉澱，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為浸膏；

其中，步驟(1)中，提取的溫度較佳為60-120℃；弱鹼水溶液的pH大於等於8，較佳為8-9，最佳pH為8；弱鹼水溶液較佳用碳酸氫鈉水溶液，較佳0.3%(w/w)-1%(w/w)碳酸氫鈉水溶液，最佳0.45%(w/w)碳酸氫鈉水溶液，濾液濃縮至藥液體積(L)與投入的生藥材重量(kg)比為1:(0.7-1.3)；步驟(2)中，使用乙醇進行沉澱，所述濃縮液最終的含醇量較佳為50-80%(v/v)，所得浸膏的相對密度為1.15-1.45。

本發明所涉及的中藥組成物，可以按照本領域常規的或者常用的操作程式，製成任何一種藥劑學上所述的劑型，如滴丸劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、混懸液、注射劑、糖漿劑、酊劑、散劑、茶劑、局部的藥用溶液、噴霧劑、栓劑、微囊製劑，或者其他藥劑學上可以接受的劑型，其中較佳劑型為滴丸劑，該滴丸製劑由上述的中藥組成物和基質輔料組成。

所述滴丸劑由上述的中藥組成物和基質輔料組成，基質輔料較佳聚乙二醇(PEG)-4000或聚乙二醇(PEG)-6000，本發明的中藥組成物和基質輔料的重量比為：(0.2-0.8):1，較佳(0.29-0.7):1，更較佳(0.5-0.6):1。

根據本發明的中藥組成物的滴丸劑可以用現有技術的方法製備，也可按照如下方法製備：根據本發明的中藥組成物與基質輔料混和均勻後，加熱化料，移入滴丸機的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸即可。其中化料溫度為60-100℃，較佳75-85℃；液體石蠟的溫度為0-20℃，較佳5-15℃。

基質輔料也可以是植物來源的天然滴丸基質輔料，包括至少一種基礎性基質輔料和至少一種增塑性基質輔料；基礎性基質輔料選自可藥用的D-核糖、果糖、木糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖、瓊脂糖、蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內酯、赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇、蘋果酸、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯基乙二醇、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含結晶水化合物；增塑性基質輔料選自預膠化澱粉、羧甲基澱粉、阿拉伯膠、右旋糖酐、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、瓊脂、乳糖、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽。

上述植物來源的天然的基礎性基質輔料與增塑性基質輔料，現在有或將來可能會有人工合成品，如果人工合成品與天然的基礎性基質輔料與增塑性基質輔料的性質相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代天然的基礎性基質輔料與增塑性基質輔料，如同上述天然的基礎性基質輔料與增塑性基質輔料那樣應用。

上述基礎性基質輔料與增塑性基質輔料的重量之比為1:0-1:1.5，較佳為1:0.1-1:0.9，最佳為1:0.1-1:0.5。

上述基礎性基質輔料與增塑性基質為基質輔料的滴丸製劑製備方法，主要包括以下步驟：

a.在前述基礎性基質輔料中，選擇一種或一種以上輔料，或者至少一種或一種以上低熔性基質輔料再加上一種或一種以上前述增塑性基質輔料，充分混勻；

b.將上述混勻的基質輔料或基質輔料混合物放入滴丸滴製裝置中，加入藥物，並與基質輔料攪拌混合均勻；

c.將上述混合物加熱至熔融，將熔融物滴入冷卻液中，待凝固後，將滴丸濾出；

d.拭去滴丸表面的冷凝液，或用離心機離心去除外層冷凝液；

e.將擦淨的滴丸在低溫下乾燥，即得。

在上述滴丸製劑的製備方法中，基礎性基質輔料與增塑性基質輔料的重量之比為1:0-1.5，較佳為1:0.1-0.9，最佳為1:0.1-1:0.5；基質輔料與藥物的重量之比為1:0.1-1:1，較佳為1:0.1-1:0.6，最佳為1:0.2-1:0.4。

在上述滴丸製劑的製備方法中，藥物與基質輔料混合攪拌時間為10-30分鐘；藥物與基質輔料混合後的加熱熔融溫度或滴製溫度為45-95℃，較佳為60-95℃；冷卻液為液體石蠟、甲基矽油或植物油(豆油、蓖麻油等)，較佳為液體石蠟、甲基矽油；冷卻液的溫度為-20-30℃，較佳為0-18℃；滴管口內徑為1.0-4.0 mm，較佳為1.2-2.5 mm；滴管口外徑與內徑之差較小為好。

所述滴丸劑也可以不用冷凝液，而是採取利用冷卻空氣製備滴丸的方法進行製備，所用設備和製備方法清楚地記載在中國專利申請200710060640.1(發明名稱：利用冷卻空氣製備滴丸的方法及使用其方法的設備，公開日：2008年10月8日，公開號CN101279220A)、200710060641.6(發明名稱：採用冷風加冷阱冷卻氣體製備滴丸的設備，公開日：2008年7月30日，公開號CN101229099A)和200710060642.0(發明名稱：利用冷阱冷卻氣體製備滴丸的設備，公開日：2008年10月8日，公開號CN101279221A)中，以上文獻在此併入本文作為參考。

根據本發明的中藥組成物的滴丸劑，還可以進行包衣處理，可以按3wt%-6wt%、較佳4wt%的理論包衣增重投料，實際包衣增重不低於理論包衣增重的80%。

根據本發明的中藥組成物的滴丸劑可以是經包衣處理的或不經包衣處理的。為了方便服用，所述滴丸劑可以灌裝成膠囊。

臨床試驗

T89-005-0001-AU，是Ⅱ期、雙盲、安慰劑對照、隨機的、多中心平行對照研究，用來評價本發明的藥物組成物對慢性穩定型心絞痛患者的安全性和有效性，該Ⅱ期臨床試驗研究目的為確定本發明的藥物組成物對慢性穩定型心絞痛患者的治療效果，並按照標準布魯斯議定書，通過運動耐量試驗中運動時間的延長來衡量本發明的藥物組成物的療效。次要目的是評估本發明的藥物組成物在慢性穩定型心絞痛患者中的安全性和病人對其的耐受性。

預試驗是通過澳大利亞藥物管理局(TGA)批准後，在澳大利亞和新西蘭進行的。研究設計與T89-005-0003-US基本上相同(見第2部分)，但是T89-005-0001-AU只分了兩個組(安慰劑組；試驗組：每天375mg按照製備實施例十一製備的本發明的藥物組成物，一天兩次)。

這項研究是由一個澳大利亞的CRO公司進行，CNS管理。一個澳大利亞中心和一個新西蘭臨床中心共招募了10名病人。這項試驗的研究始於2008年5月，2009年7月結束。最後一名病人2009年5月完成了研究。

這項研究包括對患者兩次運動耐量試驗基線的篩選入組，為時兩周，以及一個8周的雙盲、安慰劑對照、隨機的對照研究，即在4周和8周，藥物吸收達到波峰波谷時平板試驗情況。

年齡在18至80歲中度慢性穩定型心絞痛患者，加拿大心血管學會定為2級或3級心絞痛，能按照標準布魯斯議定書，接受運動耐量測試，除了在十四天篩查期已被允許使用短效藥物硝酸甘油或β-阻斷劑或鈣通道阻滯劑外，病人需要能夠暫停先前治療心絞痛的藥物。在篩選期間需要對患者進行：病史、體檢、靜息心電圖、血壓和心率的測量和臨床檢驗項目的排查。符合條件的患者需有通過無創或血管造影確診的心肌梗死或重大冠狀動脈疾病詳細記錄的病史，並且症狀支持慢性心絞痛的診斷或/和有心絞痛患者運動異常反應的歷史或/和心電圖變化。此外，符合條件的患者具有限制運動能力(標準布魯斯協議中規定的最大運動耐受時間(TED)為3至7分鐘)，在運動耐量測試第-7天和第0天要被證實，而在耐量試驗中兩次試驗的差異不能超過較長一次試驗時間的15%。經過第-7天、第0天兩次訪視，符合條件的患者將隨機入組。

一共10例患者入組，被隨機分到1和2兩個治療組中。在雙盲階段，患者在日記卡中要記錄心絞痛發作頻率與短效硝酸甘油的服用量。根據標準布魯斯議定書，運動耐量試驗是在試驗的第28天(峰，給藥後1-2小時)、第29天(穀，用藥後11-13小時)、第56天(峰)及第57天(穀)進行。

原計劃至少招70例慢性穩定型心絞痛，其中60人將完成試驗(每組30人)，但是由於沒有預見到在澳大利亞和新西蘭招募病人的困難性，這項研究終止時只有10例隨機入組患者。在這些患者中，只有3名患者沒有違反協議或從研究試驗提早撤離。但這3例不具備任何療效評價的數理統計意義。

對所有進行治療的患者都要進行安全性評價。本試驗沒有與測試藥品相關的SAE報道，這一情況記錄到了本發明的藥物組成物安全使用的文檔中。

I.1 T89-005-0003-US試驗 I.1.1 試驗設計

T89-005-0003-US題目是“Ⅱ期，雙盲，安慰劑對照，隨機，多中心，平行組研究，以評價T89對慢性穩定型心絞痛患者的安全性和有效性”。該試驗的流程見圖1。在這項研究中，共有125名年齡在18至75歲的男性和女性患者入組。這項試驗是由iCS，美國的一個CRO公司管理，招募的病人分布在美國的15個醫療中心。試驗方案經倫理委員會審批後提交給FDA。第一個病人是在2008年4月入組，最後一個病人的最後一次訪視是在2009年12月22日。

本試驗的目標人群是18歲至80歲，男性或女性中度慢性穩定型心絞痛患者-加拿大心血管學會冠心病2級或3級-符合條件的患者需有通過無創或血管造影確診的心肌梗死或重大冠狀動脈疾病詳細記錄的病史，並且症狀支持慢性心絞痛的診斷或/和有心絞痛患者運動異常反應的歷史或/和心電圖變化。除了在十四天篩查期(-14天)已被允許使用短效藥物硝酸甘油或β-阻斷劑或鈣通道阻滯劑外， 病人需要能夠暫停先前治療心絞痛的藥物。符合條件的患者具有限制運動能力(如，標準布魯斯協議中規定的最大運動耐受時間TED為3至7分鐘)，這應在在第-7天和第0天的運動耐量基線篩選測試中被證實。為了確保這個平行組試驗較小的個體差異，在耐量試驗中兩次試驗的差異不能超過較長一次的15%。經過第-7天、第0天兩次訪視，符合條件的患者將隨機入組。

參加試驗的患者，隨機分為以下三個治療組：安慰劑組，低劑量組和高劑量組(0、125mg或187.5mg，按照製備實施例十一的方法製備，每12小時服藥一次(每天劑量為0、250或375mg))，而同時服用的其他治療心絞痛的藥物將被停用，但可以按需求服用短效硝酸甘油和一種β-阻斷劑或鈣通道阻滯劑。治療時間為8周。

在雙盲治療期，患者在日記卡中要記錄心絞痛發作頻率與短效硝酸甘油的服用量。根據標準布魯斯議定書運動耐量試驗是在試驗的第28天(峰，給藥後1-2小時)、第29天(穀，用藥後11-13小時)、第56天(峰)及第57天(穀)進行。

I.1.2 研究過程式控制制

Ⅱ期臨床研究整個研究過程嚴格遵循GCP的要求。在藥品分發到所有研究中心之前，完成了對研究者的培訓，GCP培訓和各研究中心啟動訪視。在試驗過程中，所有嚴重不良事件(SAE)報告必需經過倫理委員會(IRB)的審查和批准。由於並沒有發生與試驗藥品及試驗程式相關的SAE，因此整個試驗期間倫理委員會並沒有什麽相關的提 議。所有的宣傳材料，如傳單，電視腳本和小冊子，都需先通過倫理委員會同意，才能分發。所有願意參加試驗的病人需要簽署知情同意書，並將其存檔。CRO公司的臨床監察員完成了所有中心的監察工作。申辦者也同CRO公司一起完成了對所有中心的實驗過程訪視以及對相關人員的培訓。

I.1.3 確定樣本大小

在假定運動耐量實驗數據正態分布且個體間標準差(SD)為90秒的情況下，每組需要入組30個可以評價的病人，把握度為80%，以檢測到在主要終點187.5mg本發明的藥物組成物組和安慰劑組之間TED的30秒的差異。考慮到可能有20%的脫落率，估計需要入組36個病人。

I.1.4 數據集分析

所有數據都二次錄入到第三方的遵循FDA CFR 21的軟件(DMsys 5.0版)系統裏。在數據管理員(Data Manager)的控制下，至少兩個獨立的數據輸入人員，在數據鎖定之前要對所有CRF審查，DCF的查詢，錯誤檢查，數據清洗。數據審查委員會在數據鎖定記錄鎖定之前要對所有有關排除於ITT或PPT分析集的病人的決定和理由進行雙重審查。揭盲分為兩步，第一步是數據鎖定後組編碼揭盲，按照盲底分成A、B、C三組以進行數據分析，第二步揭盲是明確A、B、C三組各代表什麽治療方法。

意向治療(ITT)分析集：ITT分析全集包括至少進行過一次運動耐量試驗的病人。在表1中提供了兩個被排除的病人。

符合方案(PPT)分析集：符合方案數據集包含的病人均接受了8周的藥物治療，沒有違反研究方案，沒有服用禁用藥物，沒有慢性阻塞性肺病。允許有數據丟失的病人包括在內。從PPT分析集排除的病人名單，見表2和表3。

安全數據集：安全性數據集包括至少一次服用試驗藥物的病人。

處理脫落或缺失值：對於在第57天丟失數據的病人，除了觀察基線外，我們把缺失值之前最近一次的觀察數據來代替缺失值。在ITT分析集人群中，15個病人(12.2%)在沒有進行第57天運動測試之前終止了試驗研究，在A組的43人中有6人、在B組的37人中有3人、在C組的43人中有6人。有2例患者的最終觀察時間是在第28天，4例為第56天和2例為第29天。有7名患者在第57天的主要終點有丟失數據，並被標記了N/A，因為他們只有運動耐力試驗的基準線。

I.1.5 人口特徵

約有70%的研究對像是平均年齡為60歲的白人。在基線水準，治療組間無明顯的人口特徵差異。人口統計及各病人基線特徵見圖2、圖3和表4。

I.1.6 有效性結果

我們同時對ITT和PPT分析集進行了分析。本試驗對療效的評價沒有進行中期分析，因此不需要對P值進行數據調整。

根據標準的布魯斯議定書，主要療效指標是比較治療組和安慰劑組患者在治療的第4周和第8周結束時，藥物在達到谷水準時TED的變化。用各中心混合數據的算術平均數和標準誤差來評價治療參數。考慮到年齡、性別、和/或重量、飲食等綜合因素的影響，對治療差異所採用的數據計算方法為數學均值(標準誤差)或最小二乘法分析(LSM)，顯著性為0.05。

A)主要療效分析數據，未經調整的

表5和表6用數學平均法分別總結了ITT和PPT分析集主要有效性變量

*第1步，通過計算每個個體與基線之間的TED變化來計算出相對於基線的TED平均變化值，第2步，計算出該組於當日的平均值和標準誤差。

**相對於安慰劑組的改善數據是從治療組的相應指標中減去在同一天安慰劑治療組的平均值計算出來的。

***P<0.05，具統計顯著性。

在ITT分析集，未進行第8周穀濃度運動試驗就終止了試驗的病人，在高劑量組(187.5mg,b.i.d.)中有12名(27.9%)，低劑量組(125mg,b.i.d.)有9名(20.9%),安慰劑組有4名(10.8%)。

*第1步，通過計算每個個體與基線之間的TED變化來計算出相對於基線的TED平均變化值，第2步，計算出該組於當日的平均值和標準誤差

**相對於安慰劑組的改善數據是從治療組的相應指標中減去在同一天安慰劑治療組的平均值計算出來的。

*** P<0.05，具統計顯著性。

如表5和圖4、圖5：對於符合ITT分析集的人群，服用本發明的藥物組成物治療組(187.5mg或125mg，一日兩次)的病人，TED均值的變化要大於安慰劑組。高劑量本發明的藥物組成物組(187.5mg，一日兩次)在峰、穀的改善顯著高於低劑量本發明的藥物組成物組(125mg，一日兩次)，支持藥物的量效關係。PPT分析集也出現了類似的結果(表6、圖6和圖7)，顯示出本發明的藥物組成物在兩個劑量水準的抗心絞痛作用。

B)主要有效性數據分析，根據年齡因素進行調整

TED的變化與基線值、體重、性別不呈正相關(圖8a和8b)。據觀察，在ITT分析集中所有運動耐量試驗訪視中，TED的變化與年齡有相關性(圖9)。

由於我們觀察到年齡與TED改善之間相關性，考慮到年齡的影響，我們採用了線性混合效應的建模過程，對治療組和安慰劑組之間的統計學顯著性用最小二乘法來進行計算(表7、表8和圖10a、b。圖10a、b表示ITT分析集人群分別在穀、峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析：圖10a表示ITT分析集人群在穀濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析；圖10b表示ITT分析集人群在峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析。)。

在TED的改善方面，可以看出存在著明顯的劑量效應關係，即隨著劑量的增加，效果愈顯著。例如，在第29天，與安慰劑組比較，低劑量組和高劑量組分別提高了19秒及45秒。

在第28天和第29天，高劑量治療組比安慰劑組差異均具有統計學顯著性意義。

C)次要有效性數據的分析

次要有效性指標包括：每週心絞痛發作頻率(Weekly Frequency of Angina,WFA)、每週硝酸甘油服用量(Weekly Nitroglycerin Consumption,WNC)、出現ST段下降的時間(Time to ST Depression，TSTD)、出現心絞痛發作時間(Time to Chest Pain，TCP)、生活質量(Quality of Life,QoL)。心電圖以及生化指標也作為探查性監測。

圖12a和12b表明，與低劑量組(125mg，b.i.d.)和安慰劑組相比，高劑量組(187.5mg，b.i.d.)的降低平均心絞痛發作頻率具有臨床意義。圖13a和13b表明在平均硝酸甘油的服用量上，兩治療組(187.5mg及125mg)與安慰劑組比較，在臨床上顯著的降低病人的服用劑量。平均基線每週心絞痛發作頻率是2.74次/周，平均基線每週硝酸甘油服用量為0.53mg/周。

在符合方案分析集PPT中，服用本發明的藥物組成物的病人在心絞痛發作頻率和硝酸甘油服用量上要比安慰劑組顯著降低。在意向分析集ITT裏，有20個病人服用本試驗中禁忌同時服用的藥，從而可能降低本發明的藥物組成物的臨床作用。圖11a、b表示PPT分析集人群分別在穀、峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析：圖11a表示PPT分析集人群在穀濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析；圖11b表示PPT分析集人群在峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析。

從表9、圖14可知，與安慰劑組相比，本發明的藥物組成物兩劑量組在發生心絞痛的時間上(峰值和穀值)比基線有顯著的增加，說明瞭本發明的藥物組成物的抗心絞痛作用。

從表10、圖15可知，高劑量組(在穀值)與低劑量組在ST段下降的時間的變化上具有可比性。兩治療組與安慰劑組比較差異具有統計學意義，表明本發明的藥物組成物的抗心肌缺血的作用。儘管在n值比較低時對ST段下降情況進行分析會降低結果的可靠性，但是這種趨勢與主要終點的結果是一致的。

D)生化指標和生活質量問卷的分析

使用西雅圖問卷調查的生活質量改善評價，在治療組和安慰劑組上差異沒有統計學意義(如圖16)。

在本次試驗中，生化標記物指標只是為了發現將來的臨床試驗或臨床監測中有用的生化指標而作得探索性分析，我們並沒有對各治療組間進行統計差異分析。進行了生化標記物與主要終點指標以及與次要終點指標的探索性模型分析，同時也進行了各時間、各劑量間以及各亞組之間生化指標變化的監測。

這些生化標記指標的平均值如下所示為我們提供了一些啟示意義。

從圖17可知，從第一次隨訪以來，兩治療組的BNP與安慰劑組比較有明顯的下降。在第14天，與安慰劑組相比，兩治療組的LP-PLA2的值有輕微的降低。隨後在第28天兩組本發明的藥物組成物與安慰劑組相比LP-PLA2大幅下降(圖18)。

然而，生化指標彼此不相關，也不與TED的基礎值和在第29天、第57天的TED改變相關。無法建立相關性或預測性模型。因此，用生化指標作為療效評價有待證實。圖19分析了生化指標和ETT變化的相關性。

I.1.7　分組試驗

為了評價本發明的藥物組成物的有效性是否在廣泛的慢性心絞痛人群中保持一致，我們對不同的分組進行了探索性的分析。年齡(<64.5歲或64.5歲)及TED基線(<300秒或300秒)分別作為每個分組的納入條件。

與年齡<64.5歲分組相比，服用不同劑量本發明的藥物組成物組中較大年齡病人的TED改善情況更明顯，值得注意的是，安慰劑作用在<64.5歲年齡組(圖20a)比64.5歲組(圖20b)大得多(圖20a、b描述了不同年齡段人群TED值相對於基線的變化：圖20a表示年齡在小於64.5歲人群TED值相對於基線的變化；圖20b表示年齡大於或等於64.5歲人群TED值相對於基線的變化)，而64.5歲組只有很小的或沒有安慰劑作用，或者甚至比基線水準更差。這種現象可能解釋為年齡較大的人群，健康情況比年輕人群可能更差，因此他們僅靠安慰劑作用改善的餘地更小。這些結果提示在這個研究中在主要終點本發明的藥物組成物的治療作用可能在老年人群更敏感。

相似地，根據基線TED值健康情況相對較好的組(基線300秒)，其安慰劑作用比基線<300秒的組更明顯，這些結果與根據年齡分組得出相同的結論(圖21a)：在基線水準健康較差的病人，其來自安慰劑的改善越不明顯(圖21b)。

I.1.8　治療依從性評價

藥物依從性評價顯示：至少漏服一粒膠囊的病人數量在三個組中分布相對平均(圖22，圖22表示ITT分析集人群各劑量組漏服膠囊的人數)，依從性最差的是安慰劑組(在高劑量組、低劑量組和安慰劑組中分別有48%、45%和63%的病人至少漏服一粒膠囊)。

這些結果可能提示：在安慰劑組當病人服藥後沒有改善時，病人就沒有動力再服用藥物。相反地，高劑量組病人可能由於在治療中獲得了滿意的反應，病人可能會有更強的動機認真服用藥物。當安慰劑組病人“嘗試一下”4周後沒有什麼效果，安慰劑組病人缺失服用的大部分藥物都發生在治療的第二階段的末期，而高劑量組病人到試驗的後期，當他們通過治療受益時，服用藥物劑量缺失的更少了，這也了進一步支持了我們的結論。

I.1.9　有效性總結

已經完成的Ⅱ期臨床試驗，T89-005-003-US,表明每天2次給予治療劑量，對主要終點指標(第4週末，第8週末穀值的運動耐量試驗總時間)有治療性的改善。本發明的藥物組成物187.5mg劑量組在第29天、第57天(穀值)與安慰劑組相比，運動耐量試驗改善有臨床和統計學意義。

在運動耐量試驗的耐受時間上，存在著明顯的劑效關係，治療4周後，與安慰劑組相比，低劑量組與高劑量組分別比基礎值(300秒)分別提高了17秒和44秒(穀值)。治療8周後，安慰劑組的訓練效果有所提高，高低劑量組相對於安慰劑組變化為28秒，TED的絕對值從第28天和第29天開始持續提高。

每個劑量組在第4周和第8周在穀值的TED改善比峰值大，表明本發明的藥物組成物最大藥效與藥物濃度之間存在時間延遲。由於本發明的藥物組成物的抗心絞痛效果的作用機理相比硝酸甘油而言不同，因此這種延遲是可以理解的。訓練效應的可能性(進行峰值運動耐量試驗後的第二天進行穀值運動耐量試驗試驗後)沒有數據支援，安慰劑組在峰和穀為相同的TED。

上述結果不論是用意向分析集(ITT)還是符合方案分析集(PPT)分析，結果為一致的。更重要的是，其他次要療效指標：生活質量的改善、進行運動耐量試驗中出現心絞痛發作的時間推遲、出現ST段下降的時間推遲、每週心絞痛發作頻率下降、以及每週硝酸甘油服用量降低、生化標記物都一致地指向統一趨勢，遵循著幾乎相同的劑效關係以及臨床和統計學意義。在任何情況下，一旦分析結果具有統計顯著性，即證明樣本量充分。因此，儘管上述結果是在每個治療組只有大約30例病人的樣本例數情況下得到的，但是這種強烈的組合證據和統計顯著性排除了這些觀察到的主要臨床收益只是一種隨機現象的任何可能性。

以上的結果在ITT分析集和PPT分析集都是一致的。不論是主要終點還是次要終點，以及不論第4周還是第8周，PPT分析集中治療組與安慰劑組之間的差別通常要大一些。

I.1.10　安全性結果

安全性分析的方式是“安全集(Safety Dataset)”,包括所有的至少進行一次藥物治療的病人。安全集中包括123個病人。表11中提供了病人的資訊和服藥情況。我們對不良事件發生的例數及不同階段發生情況進行了分析。下表列出了出現嚴重不良事件(SAE)和/或導致病人提前停藥的不良事件(AE)的病人。

a)安全性數據概述

在分析的123個病人中，經研究者判斷在低劑量組有51%(21/41個)，高劑量組有61%(27/44)安慰劑組有66%(25/38)的病人出現了不良事件。在這項臨床試驗中不良事件大多輕微，與試驗藥物無關。表12列出了所有的不良事件。其中，冠心病症狀(包括呼吸急促，在胸悶，胸部疼痛/不適症狀)和疼痛(頸，肩，背，肌肉發達，腿，胳膊，手，和牙痛)，流感(發燒，流鼻涕，鼻竇擁塞，咳嗽)等不應被視為不良事件，但可作參考。此外，還有一些服藥之前發生的不良事件。如果這些不良事件從AE列表中除去，那麼AE病人的數量將顯著減少。

與安慰劑組比較，沒有明顯證據表明本發明的藥物組成物在第14天，第4周，第8周出現QTc(QT間期校正值)延長值；5個SAE也與研究或藥物不相關，其他的AE也很少，比較小，在臨床研究之前就出現過，也很可能與治療藥物不相關(例如流感，牙痛，或胸痛)，與安慰劑組交叉比較時，安慰劑組有同樣的發生率。

率*就是每組發生不良事件的比率。低劑量組共有41人、高劑量組共有44人、安慰劑對照組共有38人。

三個組發生的不良事件程度大都為輕微或中等。只有三例嚴重不良事件。低劑量組有一例是糖尿病足潰瘍(不相關)、高劑量組有一例頭痛病人(不相關)、安慰劑對照組有一例劇烈胸痛的(不相關)。

本項研究中的病人有複雜的病史，進行性疾病和聯合用藥。根據判斷，可能和治療相關的AE包括：

　低劑量組(5例)：輕度頭暈1例；輕度腹瀉1例；輕度消化不良1例；輕度稀便1例；輕度腹脹1例。

　在高劑量組(3例)：輕度間歇性面部潮紅、及頭脹、頭痛和悸動1例；輕度腹脹1例；輕度稀便1例。

　安慰劑組(4例)：輕度頭痛、頭暈1例；輕度便秘1例；輕度消化不良1例；輕度困倦1例。

安慰劑組、低劑量組和高劑量組中，有冠心病的症狀(包括氣短、胸悶、胸部疼痛或不適、心絞痛)的患者分別占到23.7%，12.2%和9.1%，分別表示Dantonic 組和安慰劑組之間存在顯著性差異，而與低劑量組和高劑量組存在輕微的差異。

b)　死亡、其他嚴重不良事件和其他重要不良事件

本發明的藥物組成物II期臨床試驗在美國沒有死亡病例發生。如表13，在臨床研究顯示的嚴重不良事件包括如下心血管症狀(胸痛，房顫，急性心肌梗死)，一例腳潰瘍，一例高血糖。在本發明的藥物組成物組(低，高劑量)嚴重不良事件是一例胸部疼痛，一例房顫，1例急性心肌梗死，一例足潰瘍和一例高血糖。安慰劑組有兩例嚴重不良事件的病人，顯示為胸部疼痛。

根據病史，沒有一例嚴重不良事件是與治療相關的。嚴重不良事件的結果最終都很好(1例改善，6例徹底解決)。其中，一位高劑量組病人的胸部疼痛和一例嚴重的足部潰瘍為較重，其他嚴重不良事件程度均為輕微或中度。有三個病人由於嚴重不良事件而撤出/提早終止了試驗，分別是高劑量組嚴重胸部疼痛1例，低劑量組輕度腳部潰瘍1例，和安慰劑組中度胸痛1例。

總之，在臨床試驗中嚴重不良事件主要是輕度，中度。他們都與病人的病史有關，而與本發明的藥物組成物的治療不相關。

安全性總結

II期臨床試驗的不良事件大多輕微，與治療無關。相比於安慰劑組，Dantonic 組的AEs只對消化系統有輕度刺激性，如腹脹的感覺。由於對血液循環的改善，會出現輕微的面部潮紅。我們的研究結果表明，本發明的藥物組成物是一種可以在臨床中安全使用的藥物。

在18個月的臨床試驗過程中，所報告的5例嚴重不良事件都是與試驗藥物無關的。其他不良事件在所在疾病類別中或是很少發生或是預先存在(如：感冒、牙痛、胸痛)。試驗藥物(本發明的藥物組成物)與安慰劑交叉相比，不良事件發生率相同，因此可以判斷不良事件與治療藥物不相關。

I.1.11　心臟安全性

QT間期和心率HR具有明顯的相關性。QTc(QT間期校正值)使用Frederica的方法確定，而且結果的QTc獨立於HR(圖23a、23b)，使用基線水準上兩個QTc的值來確定QTc在第2周、第4周、第8周的平均變化(表14)，兩個治療組在治療期間內沒有出現QTc延長。

通過以下實施例，可以更好地理解本發明，下述該實施例僅用於說明本發明而對本發明沒有限制。

製備實施例一

配方用量

丹參45.0g　三七47.0g　冰片0.1g

輔料聚乙二醇-6000　18g

製成1000粒滴丸

丹參、三七的提取

取經粗粉碎的丹參藥材(45.0g)、三七藥材(47.0g)至提取罐中，加上述生藥5倍量水，煎煮2小時，濾過，於濾渣中加入4倍量水，煎煮1小時進行第二次提取，濾過，濾渣棄去，合併濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1:0.9-1.1，緩緩加入95%(v/v)的乙醇，使藥液含醇濃度在69-71%(v/v)，靜置12小時。取醇沉後藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32-1.40的浸膏。

產品的製備

取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85-90℃，化料20-120分鐘後，移至罐溫保持在85-90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7-8℃液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，篩網選丸，即得。

產品的特徵

產品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產品丸重為25mg±15%/粒，直徑3.34±15%mm。

製備實施例二

分別取70.0g丹參，13.7g三七，粉碎，放入提取罐中，加入上述生藥5倍量的水，提取2小時，過濾，收集初濾液。藥渣加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，與第一次提取的濾液混合，減壓濃縮，直至溶液體積(L)與生藥質量(Kg)的比為1:0.9-1.1。加入95%(v/v)的乙醇直至含醇量至69-71%(v/v)，靜置12小時，濾過。濾液濃縮成相對密度為1.32-1.40的浸膏。

上述浸膏與0.8g冰片和15.5g聚乙二醇6000混合，85℃加熱，混合30分鐘，轉移到滴丸機中，80℃保溫，滴入7℃的液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，即得。

滴丸為紅褐色丸劑，大小均勻，光滑，氣香，微苦。丸重為25mg±15%，直徑為3.34±15% mm。

製備實施例三

分別取96.0g丹參，1.0g三七，3.0g冰片和20g聚乙二醇6000。提取方法同製備實施例一；除下列參數外，滴丸機溫度64℃，液體石蠟溫度為0℃，採用製備實施例一的方法進行滴丸的製備。

滴丸為紅褐色丸劑，大小均勻，光滑，氣香，微苦。丸重為25mg±15%，直徑為3.34±15% mm。

製備實施例四

丹參和三七浸膏18g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.2g，乳糖醇45g，預膠化澱粉12g。

將乳糖醇和預膠化澱粉充分混勻，放入滴丸滴製裝置中，加入丹參和三七浸膏、冰片，充分攪勻，水浴加熱，至熔融，水浴溫度為83℃。在70℃保溫下將熔融物以35滴/分鐘的速度滴入溫度為0℃的甲基矽油冷卻液中，待成型後用吸紙吸去粘附在滴丸表面的甲基矽油，低溫乾燥即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均3.96分鐘通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。

製備實施例五

丹參和三七浸膏22g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.5g，乳糖醇40g，阿拉伯膠15g。將處方中乳糖醇和阿拉伯膠充分混勻，放入滴丸滴製裝置中，加入丹參和三七浸膏、冰片，充分攪勻，水浴加熱，至熔融，水浴溫度為85℃。在64℃保溫下將熔融物以40滴/分鐘的速度滴入溫度為4℃的液，體石蠟冷卻液中，待成型後用吸紙吸去粘附在滴丸表面的液體石蠟，低溫乾燥即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均4.25分鐘通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。

製備實施例六

按照通常製法，取丹參和三七浸膏18g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.2g，微晶纖維素40g，滑石粉0.5g和適量的3%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液製成片劑。

製備實施例七

按照通常製法，取丹參和三七浸膏18g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.2g，凝膠50g和甘油10g製成膠囊劑。

製備實施例八

按照通常製法，取丹參和三七浸膏18g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.2g，硬酯酸鎂30g、澱粉15g和適量的3%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液製成顆粒劑。

製備實施例九

按照常規製法，取丹參和三七浸膏18g(按製備實施例一的方法製備)，冰片1.2g，微晶纖維素35g，澱粉10g和適量的3%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液製成丸劑。

製備實施例十

取丹參三七提取物(按照實施例十一的方法製備)600g，冰片5g，以及PEG-6000基質輔料2000g。先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入丹參三七提取物，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為50 Hz，保溫室採用蒸汽夾套保溫，溫度控制80℃，由氣泵通過管路向化料罐中送氣，使已熔化均勻的上述液體向滴頭流入並從滴頭底部滴出到冷卻管道內，冷卻管道與地面垂直；啟動冷氣，使冷卻溫度達到-20℃，冷卻空氣進口與水平面的夾角為45°，並使冷氣在冷卻管道內循環流動，使從滴頭滴出的藥液滴在冷卻管道內冷卻凝固成固態滴丸，並從冷卻管道下端的出口流落到收集桶內(中國專利申請200710060640.1實施例1的方法)。

製備實施例十一

配方用量

丹參373g　三七73g　冰片5.0g

輔料聚乙二醇-6000　182.5g

製成1000粒膠囊

丹參、三七的提取

稱取經粉碎的丹參和三七藥材至提取罐中，加丹參和三七藥材5倍量0.45%(w/w)碳酸氫鈉溶液，煎煮2小時，濾過，於濾渣中加入4倍量水，煎煮1小時進行第二次提取，濾過，濾渣棄去，合併濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1:0.9-1.3，緩緩加入95%(v/v)的乙醇，使藥液含醇濃度在70%(v/v)，靜置12-24小時。取醇沉後藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32-1.40的浸膏62.5g。

產品的製備

取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000混和均勻，加熱至溫度85℃，化料30分鐘後，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至10℃液體石蠟中，取出滴丸，除去液體石蠟，篩網選丸，膠囊灌裝即得。

產品的特徵

產品性狀為膠囊劑，內容物為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。膠囊裝量250mg±15%/粒。

圖1描述了T89-005-0003-US試驗的流程。

圖2提供了ITT分析集的人口統計和基線特徵。

圖3提供了PPT分析集的人口統計和基線特徵。

圖4描述了ITT分析集人群在穀濃度運動耐量試驗中TED值的改變。

圖5描述了ITT分析集人群在峰濃度運動耐量試驗中TED值的改變。

圖6表示PPT分析集人群在穀濃度運動耐量試驗中TED值相對於基線的改變。

圖7表示PPT分析集人群在峰濃度運動耐量試驗中TED值相對於基線的改變。

圖8a、b描述了ITT分析集人群不同時間段的不同TED基線水準的TED變化情況：圖8a顯示了第29天不同TED基線水準的TED變化情況；圖8b顯示了第57天不同TED基線水準的TED變化情況。

圖9分析了ITT分析集人群TED變化與年齡的相關性。

圖10a、b表示ITT分析集人群分別在穀、峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析：圖10a表示ITT分析集人群在穀濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析；圖10b表示ITT分析集人群在峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析。

圖11a、b表示PPT分析集人群分別在穀、峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析：圖11a表示PPT分析集人群在穀濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析；圖11b表示PPT分析集人群在峰濃度的TED值相對於基線改善的最小二乘法分析。

圖12a、b描述了ITT分析集人群和PPT分析集人群每週心絞痛發作次數相對於基線的平均變化：圖12a描述了ITT分析集人群每週心絞痛發作次數相對於基線的平均變化；圖12b描述了ITT分析集人群每週心絞痛發作次數相對於基線的平均變化。

圖13a、b描述了ITT分析集人群和PPT分析集人群每週硝酸甘油服用量相對於基線的平均變化：圖13a描述了ITT分析集人群每週硝酸甘油服用量相對於基線的平均變化；圖13b描述了PPT分析集人群每週硝酸甘油服用量相對於基線的平均變化。

圖14描述了ITT分析集人群穀濃度時運動耐量試驗中出現心絞痛發作時間的改善。

圖15描述了穀濃度時不同劑量組在運動耐量試驗中出現ST段下降時間的改善。

圖16描述了ITT分析集人群生活質量隨時間的變化。

圖17描述了ITT分析集人群BNP相對於基線變化的百分比。

圖18描述了ITT分析集人群Lp-PLA2相對於基線變化的百分比。

圖19分析了生化指標和ETT變化的相關性。

圖20a、b描述了不同年齡段人群TED值相對於基線的變化：圖20a表示年齡在小於64.5歲人群TED值相對於基線的變化；圖20b表示年齡大於或等於64.5歲人群TED值相對於基線的變化。

圖21a、b描述了不同基線水準人群TED值相對於基線的變化：圖21a表示基線＜300秒人群TED值相對於基線的變化；圖21b表示基線300秒人群TED值相對於基線的變化。

圖22表示ITT分析集人群各劑量組漏服膠囊的人數。

圖23a、b分別分析了ITT分析集人群和PPT分析集人群基線QTc與心率的相關性：圖23a表示ITT分析集人群基線QT與心率的相關性；圖23b表示PPT分析集人群基線QTc與心率的相關性。

Claims (24)

1. 一種由下述中藥組成物在製備用於加拿大心血管學會2級或3級心絞痛患者的冠心病的二級預防的藥物中的用途，其中所述中藥組成物包括丹參三七浸膏和冰片，其中，丹參三七浸膏和冰片之間的重量比為(8-15)：1，其中，丹參三七浸膏的重量為折合成乾重後的重量，並且所述丹參三七浸膏由丹參和三七藥材同時提取獲得，其中，所述冠心病的二級預防是穩定型心絞痛型冠心病的二級預防，所述冠心病的二級預防能夠提高穩定型心絞痛型冠心病患者的生活質量，以及逆轉下述生化指標的升高：B-型利鈉肽、脂蛋白磷脂酶A2和同型半胱氨酸。
2. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指增加穩定型心絞痛型冠心病患者的運動耐量。
3. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指延長穩定型心絞痛型冠心病患者的總運動時間。
4. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指使誘發的穩定型心絞痛型冠心病患者出現ST段壓低的時間推遲或延長。
5. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指使誘發的穩定型心絞痛型冠心病患者出現心絞痛發作的時間推遲或延長。
6. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指減少穩定型心絞痛型冠心病患者心絞痛發作 的頻率。
7. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指減少穩定型心絞痛型冠心病患者硝酸甘油的用量。
8. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的中藥組成物和β-受體阻斷劑合用。
9. 如申請專利範圍第1項的用途，其中所述的冠心病的二級預防是指減少嚴重血管事件的發生或復發。
10. 如申請專利範圍第9項的用途，其中所述的嚴重血管事件是指死亡。
11. 如申請專利範圍第9項的用途，其中所述的嚴重血管事件是指心肌梗塞。
12. 如申請專利範圍第9項的用途，其中所述的嚴重血管事件是指缺血性休克。
13. 如申請專利範圍第9項的用途，其中所述的嚴重血管事件是指需要冠狀動脈搭橋手術、經皮冠狀動脈成形術和心血管造影的情況。
14. 如申請專利範圍第9項的用途，其中所述的中藥組成物和抗血小板藥合用。
15. 如申請專利範圍第14項的用途，其中所述的抗血小板藥是阿司匹林。
16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項的用途，其中所述的中藥組成物包括丹參三七浸膏和冰片，其中，丹參三七浸膏和冰片之間的重量比為(9-10)：1，其中丹參三七浸膏的重量為折合成乾重後的重量。
17. 如申請專利範圍第16項的用途，其中所述的中藥組成物中丹參三七浸膏由丹參和三七藥材同時提取獲得，起始原料丹參和三七的重量比為(3-7)：1。
18. 如申請專利範圍第17項的用途，其中起始原料丹參和三七的重量比為(4-6)：1。
19. 如申請專利範圍第18項的用途，其中起始原料丹參和三七的重量比為5：1。
20. 如申請專利範圍第19項的用途，其中所述的中藥組成物中丹參三七浸膏是用弱鹼水溶液提取的。
21. 如申請專利範圍第20項的用途，其中所述的中藥組成物製備中，丹參三七浸膏的製備方法包括如下步驟：(1)稱取經粉碎的丹參和三七藥材，一起用水或弱鹼水溶液提取2-3次，每次加水的重量或弱鹼水溶液的重量為藥材重量的4-8倍，提取液濾過，合併濾液，並將濾液適當濃縮；(2)在濃縮液中加入高濃度乙醇，使乙醇濃度為50-85%(v/v)，靜置進行沉澱，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為所述浸膏。
22. 如申請專利範圍第21項的用途，其中所述的中藥組成物製成滴丸製劑，該滴丸製劑由上述的中藥組成物和基質輔料組成，其中製備滴丸劑的基質輔料是聚乙二醇-6000，所述的中藥組成物和基質輔料的重量之比是(0.2-0.8)：1。
23. 如申請專利範圍第22項的用途，其中所述的中藥組成物製成滴丸製劑，該滴丸製劑由上述的中藥組成物和基質 輔料組成，其中製備滴丸劑的基質輔料是聚乙二醇-6000，所述的中藥組成物和基質輔料的重量之比是(0.29-0.7)：1。
24. 如申請專利範圍第23項的用途，其中所述的中藥組成物製成滴丸製劑，該滴丸製劑由上述的中藥組成物和基質輔料組成，其中製備滴丸劑的基質輔料是聚乙二醇-6000，所述的中藥組成物和基質輔料的重量之比是(0.5-0.6)：1。