CN1827130A - 丹参、丹皮有效部位制备物及复方制备方法和医疗用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丹参、丹皮有效部位制备物及复方制备方法和医疗用途，医疗用途涉及到预防冠心病、心绞痛、脑血管疾病、高血压、高血脂症。包括丹参中两个有效部位总丹酚酸和总丹参酮的制备、丹皮中总丹皮酚的制备以及其它药物包合物或成盐的制备。不同有效部位群可以单独提取后混合或混合提取，其脂溶性组分可以用各种环糊精包合或者制备成盐如磺酸钠盐。不同有效部位群可以混合后再经冷冻干燥并进一步制备成注射液或粉针，可以制备成其他各种制剂等，或和其它药物(如冰片)或药物制备物(如降香油，或苏合香油，或香附，或川芎)进行复方用药。

Description

丹参、丹皮有效部位制备物及复方制备方法和医疗用途

技术领域

本发明涉及自丹参、丹皮提取的制备物及其医疗用途、制备物与其它药物复方的制备及其用途。

背景技术

心血管病和脑血管病是威胁人类身体健康的主要疾病。近年来，我国心脑血管疾病的发病率、死亡率逐年上升。传统中医药在心脑血管疾病方面以其疗效确切、毒副作用小等独特优势，在临床上发挥重要作用。

丹参是药典收载的品种，系唇形科属尾草属植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的根及根茎。有活血化瘀、安神宁心之功，具有扩张冠状动脉，增加冠脉流量，改善心肌缺血，改善微循环，抗血小板聚集，降低血脂，防治动脉粥样硬化、血压，减慢心率，增强心肌收缩力，清除缺血部位的自由基，对中枢神经系统有抑制作用。丹参的化学成分主要有水溶性和脂溶性两大类。水溶性成分主要为丹酚酸类，有丹酚酸A，B，C，D，E，F，G，H，I，J(salvianolic acidA，B，C，D，E，F，G，H，I，J)、异丹酚酸C(isosalvianolic acid C)、迷迭香酸(rosmarimic acid)、迷迭香酸甲酯(methyl rosmarimate)、丹参素(salianic acid A，D(+)3-13，4二羟基苯乳酸)、紫草酸(lithospermic acid)、原儿茶醛(protocatechualdehyde)、原儿茶酸(protocatechuic acid)、咖啡酸(caffeic acid)、异阿魏酸(isoferulic acid)等。脂溶性主要为丹参醌类，主要有丹参酮I、IIA、IIB、隐丹参酮，丹参新醌等40多个化合物。

丹酚酸类的含量在15％以上，仅丹酚酸B的含量就在4～10％走右，其次为儿茶醛、迷迭香酸，强水溶性的丹酚酸B非常容易被水煎出。丹参的丹酚酸B在加热的条件下或在酸性条件下，由于它含有非常活泼的多个邻二酚羟基结构，易于发生聚合为多酚的聚合物而难溶于水；在酸性条件下(ph＜3)，可以加速分子内和分子间的聚合，而出现淡红色或土红色的聚合物沉淀；在碱性条件下(pH＞9)，邻二酚羟基容易被氧化而变为邻醌类成分。

丹参酮类成分为其活血化淤功效的主要成分，在醇提液中含量较高，所以，由丹参的乙醇提取物制备的丹参舒心胶囊(WS3-B-1294)在临床上可用于冠心病引起的心绞痛，胸闷及心悸等。但丹参酮IIA在醇提后的处理工序如回收乙醇、浓缩、干燥等表现出热不稳定性，导致丹参制剂如复方丹参片中的丹参酮IIA的检出阴性率较高，因而，不同制剂工艺生产的丹参或复方丹参制剂的有效成分及其含量存在很大差异，严重影响丹参制剂的质量和疗效。

丹皮是芍药科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的根皮。牡丹始载于《神农本草经》中品，味辛、苦，性凉，有清热、凉血、和血、消瘀的功能，治热入血分，吐血，跌打损伤等。近代药理学证明，丹皮有抗凝血、降压、抗炎、抑制中枢神经系统等功能。丹皮酚(paeonol)是中药材牡丹皮中所含的主要活性成份，其熔点低(49.5-50℃)，化学名为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮。

丹皮酚对心血管系统有以下作用：1、抗心律失常、降压、负性频率、减少心肌耗氧量；2、抑制动脉粥样硬化板块的形成和抗血栓及抑制血管内膜病变的形成；3、抑制脂质过氧化酶活性对抗氧自由基产生，阻止细胞外钙内流，对心肌缺血再灌注和Ca²⁺超载引起的心肌损伤有保护作用。因此，丹皮酚对防止心、脑、血管疾病具有重要临床意义。

丹参制剂主要有：丹参片(WS3-B-1901)、丹参冲剂(WS3-B-1107)、丹参膏(WS3-B-0711)、丹参舒心胶囊(WS3-B-1294)。

丹参和丹皮的复方制剂主要有：双丹片(丹参∶丹皮＝2∶1)、双丹膏(WS3-B-2669，丹参∶牡丹皮＝2∶1)，具有养心活血，化瘀止痛之功。用于心血淤阻所致胸痹心痛，冠心病，高血压等。

丹参丹皮复方有多种制剂供临床使用。现有产品均存在质量不稳定，服用量大、溶解度差、生物利用度低、质量控制标准及工艺不完善等缺陷。如丹参酮类成分在水煎煮或乙醇回流及后处理过程中具有热不稳定性的特征，很多丹参制剂中测不出丹参酮的含量，因此，需要用监控多个活性成分来保证丹参制剂质量的稳定性。

综上所述，丹参、丹皮中的有效成分有如下特性：丹参中的丹酚酸类成分在酸、碱性条件下不稳定，容易降解或聚合；丹参酮类的热不稳定性；丹皮的低熔点。因此，在含有丹参、丹皮的制剂中，应尽量避免在胃中崩解、释药，选择合适的给药途径如制成粉针、注射液和滴丸无疑将增加其生物利用度。

发明内容

本发明是以某些工艺制备得到丹参的两个有效部位和丹皮的有效部位的制备物，将丹参中的两个有效部位按照一定比例混合制成的制备物或者由丹参、丹皮的有效部位按照一定比例混合制成的制备物，把它制成一定的剂型供临床应用。其脂溶性制备物或其中的单个化学成分可通过包合或磺化制成水溶性制备物。本发明涉及中药丹参、丹皮的多个有效部位的制备方法，及其与其它药物或药物制备物的复方在治疗和预防冠心病、心绞痛、脑血管疾病、高血脂症等中的用途。该制备物还可以和冰片的包合物制成的复方，或以它和降香的包合物的复方，或以它和苏合香的包合物的复方，制成一定的剂型供临床应用。其中制剂的剂型为普通片剂、胶囊剂、滴丸剂、分散剂、丸剂及其这些剂型的速释制剂或长效制剂、粉雾剂、气雾剂、凝胶剂、注射剂、冻干粉针剂，其中长效制剂所用的技术是利用可降解的高分子材料技术、pH依赖控释包裹技术、结肠酶降解控释包裹技术制成的微米粒或纳米粒。本发明的特征是该制备物的主要有效成分明确且含量易于控制，概括了具有活血化淤之功的丹参和丹皮的有效部位群，保证了其用于心脑血管疾病的有效性和其在中医临床上的一致性，可测成分达到50％以上，保证了药物质量的可控性、均一性和生产的可重复性，进而达到保证药物的安全性和有效性。

该制备物是以不同方法(水或醇水提取或大孔树脂富集纯化或结晶精制)制备得到的有效部位群总丹酚酸、总丹参酮和丹皮酚的干燥固体粉末或水溶性混合物，不同有效部位群可以单独提取后作为药物原料使用或混合后作为药物原料使用，或混合提取后作为药物原料，其脂溶性组分可以用各种环糊精包合或者制备成盐如磺酸钠盐。不同有效部位群或其包合物(或制备成盐)可以混合后再经冷冻干燥并进一步制备成注射液或注射粉针，可以制备其他各种制剂如滴丸、片剂、胶囊等，或和其它药物(如：冰片)或药物制备物(如：降香油，或苏合香油/苏合香酯，或香附，或川芎(或以川芎嗪为主的有效部位)进行复方用药。

药理研究表明，丹酚酸和丹参酮都具有消除自由基、溶血栓和降血脂的作用。同时，临床使用的丹参制剂既有以丹酚酸为主要活性成分的，也有以丹参酮为主要活性成分的，表明丹参中存在两个与活血化淤之功有关有效部位：总丹酚酸和总丹参酮。丹参中总丹酚酸类制备物主要含有丹酚酸A，B，C，D，E、迷迭香酸、紫草酸、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、异阿魏酸、咖啡酸等，其总含量在50％以上。丹参中总丹参酮的制备物中含有丹参酮I、II_A、II_B、隐丹参酮，丹参新醌等，其总含量在50％以上；

丹皮中总丹皮酚的制备物中主要含有丹皮酚(paeonol)、白桦脂酸(betulinicacid)、白桦脂醇(betulin)、齐墩果酸(oleanolic acid)、芍药苷元(paeoniflorigenone)等。经重结晶得到的丹皮中的丹皮酚含量在90％以上。

由丹参丹皮混合提取得到的制备物的主要化学成分与由单个有效部位制备物混合后得到的制备物的成分相似。

冰片为天然的龙脑或合成的冰片。

降香油、或川芎油/川芎嗪、或香附油、或苏合香油/苏合香酯的提取是用水蒸汽蒸馏的方法或超临界萃取的方法从药材中提取得到油状物。

总丹参酮(或其中单个成分)、总丹皮酚(或丹皮酚)以及上述各挥发性药物可以用各种环糊精或生物可降解的药用高分子材料进行包合；其制备方法是利用少量有机溶剂(或表面活性剂加适量水)溶解上述制备物加于包合材料中，搅拌，或高速或高剪切搅拌，或超声乳化后，得到包合的微米粒或纳米粒。所用的环糊精或其他高分子材料和挥发性药物的比例一般在2-20∶1。

总丹参酮(或其中单个组分)、总丹皮酚(或丹皮酚)的制备成盐是用浓硫酸或浓硫酸和发烟硫酸经磺化后制成丹参酮或丹皮酚磺酸钠盐，可大大提高其水中溶解度。

丹参中的有效部位总丹酚酸(或其中单个成分)和总丹参酮(或其中单个成分)以一定比例混合后，再与其他辅料一起制备成多种丹参制剂用于临床。

丹参中的有效部位(总丹酚酸，或总丹参酮，或两种混合)或有效部位中的单个成分以一定比例和丹皮中的有效部位(或丹皮酚)混合后，再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床。

丹参中的有效部位(总丹酚酸，或总丹参酮，或两种混合)或有效部位中的单个成分以一定比例和丹皮中的有效部位(或丹皮酚)的混合物和冰片(或降香油、或川芎油、或香附油、或苏合香油/苏合香酯)的包合物和辅料一起混合，再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床。

总丹酚酸、总丹参酮(或其包合物或单个成分的包合物或磺化物)和丹皮酚的混合物(以任一比例混合)再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床；或混合物再和冰片(或降香油、或川芎油、或香附油、或苏合香油/苏合香酯)的包合物和辅料一起混合，再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床。

丹参中的两个有效部位的制备物之一总丹酚酸或总丹参酮(或其包合物或单个成分的包合物或磺化物)和丹皮酚的混合物(以任一比例混合)再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床；或混合物再和冰片(或降香油、或川芎油、或香附油、或苏合香油/苏合香酯)的包合物和辅料一起混合，再与其他辅料一起制备成多种制剂用于临床。

本发明中得到的各药物对实验性心肌缺血再灌注损伤具有显著保护作用，改善微循环，抗血栓形成和血小板聚集，抗氧化，清除自由基，降低心肌耗氧量等作用；可以用作治疗冠心病、心绞痛、高血压、中风、糖尿病并发症、高血脂症的药物。

具体实施方法

1、本发明所得到的丹参、丹皮有效部位的制备物是通过下述方法实现的：

方法1：将丹参的粉末或饮片，以水煎煮一定时间后，低浓度醇醇沉，过滤，滤液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，再以一定浓度的乙醇洗脱得到醇洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参总丹酚酸的制备物。

方法2：将丹参的粉末或饮片，以水煎煮一定时间后，低浓度醇醇沉，过滤，低温减压回收醇至无醇味，浓缩，真空干燥，即得棕黄色丹参总丹酚酸粉末。

方法3：将丹参的粉末或饮片，以水煎煮一定时间后，过滤，滤液加入絮凝剂，高速离心，上清液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，再以一定浓度的乙醇洗脱得到醇洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参总丹酚酸的制备物。

方法4：将丹参的粉末或饮片或丹参水提取后的药材，以稀醇浸泡一定时间后渗漉提取或加热提取，渗漉液或提取液经过浓缩，浓缩液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，再以一定浓度的醇洗脱得到醇洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参总丹酚酸的制备物。

方法5：将丹参的粉末或饮片或丹参水提取后的药材，以高浓度醇浸泡一定时间后渗漉提取或加热回流提取，渗漉液或提取液经过浓缩得到丹参的醇浸膏，经热水洗后，过滤或离心得到总丹参酮制备物。

方法6：将丹参的粉末或饮片或丹参水提取后的药渣，以70-90％醇浸泡一定时间后渗漉提取或加热回流提取，渗漉液或提取液经过浓缩，浓缩液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，较高浓度醇洗脱，洗脱液回收乙醇，减压干燥得总丹参酮制备物。

方法7：将丹参和丹皮粉末或饮片，加3-7倍量水，浸泡，水蒸气蒸馏，收集溜出物，停止蒸馏。冷却放置，使其自然析出结晶，滤出结晶得丹皮酚粗品。药液过滤，滤液用低浓度醇醇沉，过滤，低温减压回收乙醇至无醇味，过滤，浓缩，真空干燥，即得棕黄色丹参总丹酚酸粉末。将丹参总丹酚酸粉末和丹皮酚粗品粉末混合，得到含丹参总丹酚酸和丹皮总丹皮酚有效部位的制备物。

方法8：将丹参水提取后的药渣(或丹参粉末或饮片)、丹皮粉末或饮片，以高浓度醇浸泡一定时间后渗漉提取或加热回流提取，渗漉液或提取液经过浓缩得到丹参丹皮醇浸膏，经热水洗后，得到总丹参酮和丹皮酚的制备物。

方法9：将丹皮的粉末或饮片，加水加热蒸馏，馏出液经冷却放置，析出结晶，得丹皮酚粗品。

方法10：将丹皮的粉末或饮片，以高浓度醇加热回流提取后再浸泡一定时间，提取液经过浓缩，减压干燥，得到丹皮中总丹皮酚的制备物。

方法11：由上述方法得到的丹参总丹酚酸的制备物和丹参总丹参酮的制备物，按照其提取物的制备收率，参照投料用丹参药材中总丹酚酸和总丹参酮含量进行折算(总丹酚酸和总丹参酮的比例可以是0.5-10∶1)，混合得到含有水溶性有效部位和脂溶性有效部位的丹参制备物。该制备物按照1∶10-10∶1比例和由上述方法得到的丹皮有效部位混合后得到丹参丹皮有效部位制备物。

方法12：由上述方法得到的丹参总丹酚酸的制备物或者丹参总丹参酮的制备物，按照1∶10-10∶1比例和由上述方法得到的丹皮有效部位混合后得到丹参丹皮的总丹酚酸-丹皮酚有效部位制备物、总丹参酮-丹皮酚有效部位制备物。

2、本发明所得到的丹参、丹皮有效部位制备物的主要成分：

按照方法(1、2、3)所述的制备物的主要成分为丹酚酸A，B，C，E、异丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸。其中的丹酚酸B的含量按照HPLC法进行测定，其含量在20～65％。

按照方法(4、5)所述的制备物的主要成分有丹参酮I、II_A、II_B、隐丹参酮，丹参新醌等脂溶性丹参醌类化合物。

按照方法(6)所述的制备物的主要成分为丹皮酚、丹参酮I、II_A、II_B、隐丹参酮，丹参新醌等脂溶性化合物。

按照方法(7、8)所述的制备物的主要成分为丹皮酚、白桦脂酸、白桦脂醇、齐墩果酸、芍药苷元等。

UV和HPLC的检测已被用作常规的分析手段，用丹酚酸B为指标成分测定总丹酚酸的含量，测定丹酚酸B含量时的检查波长为284nm；测定丹参酮IIA为定量指标，用UV法在281nm测定总丹参酮；测定丹皮酚类成分的检测波长为274nm。

3.本发明所得到的丹参、丹皮有效部位制备物的主要工艺参数：

按照以上方法所述的制备物中的一定比例的丹参、丹皮是指10∶1-1∶10；粉末是指小于300目的药材粉末，优选10-100目；浸泡时间原则上不超过三天，优选12-24小时；水煎煮一定时间是指0.5-5小时，优选1小时，可以多次煎煮；渗漉的溶剂用量为药材重量的100倍以内(V/W)，优选10-30倍量；低温加热提取的温度是35-80℃，优选35-50℃；所指的醇是指甲醇、乙醇、碳小于5的脂肪醇，优选为乙醇、甲醇；所指的一定浓度的醇为醇与任意比例的水的混合液，优选为30-95％的乙醇或甲醇液；所指的稀醇优选为10-40％的乙醇或甲醇液；所指的高浓度醇优选为70-98％的乙醇或甲醇液；加热回流提取时间优选为1-3小时，可以回流多次；所用的大孔吸附树脂包括各种非极性、弱极性、中极性、极性的国产或进口大孔吸附树脂，优选为非极性、弱极性、中极性树脂。

丹参∶丹皮的原药材处方比例为1∶10-10∶1。按照方法(9、10)所述的制备物中所述的丹参、丹皮有效部位处方比例为按照任意比例的丹参有效部位和丹皮有效部位的混合物，为1∶10-10∶1；丹参中总丹酚酸和总丹参酮有效部位处方比例为0.5-10∶1，混合制成含总丹酚酸和总丹参酮的丹参有效部位制备物。

4、本发明所得到的丹参、丹皮有效部位制备物及其与其它药物复方的制剂工艺：

处方1：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物与药用敷料混合，制剂成型，制备成片剂、丸剂、滴丸、胶囊剂、糖浆剂等口服制剂或凝胶剂、粉雾剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。

处方2：丹参或丹参丹皮有效部位制备物或其有效部位(或有效部位中的单个成分)的包合物或磺化物加入药用敷料，灭菌，制剂成型，制备成无菌注射剂、粉针等。

处方3：丹参的有效部位总丹酚酸以一定比例和丹参总丹参酮混合得到的丹参有效部位制备物，该制备物与药用敷料混合，制剂成型，制备成上述处方(1、2)的剂型。

处方4：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物、冰片或其β-环糊精的包合物、药用敷料混合，制剂成型。

处方5：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物、降香油或其β-环糊精的包合物、药用敷料混合，制剂成型。

处方6：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物、香附油或其β-环糊精的包合物、药用敷料混合，制剂成型。

处方7：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物、苏合香油/苏合香酯或其β-环糊精的包合物、药用敷料混合，制剂成型。

处方8：以丹参或丹参丹皮有效部位制备物、川芎油/川芎嗪或其β-环糊精的包合物、药用敷料混合，制剂成型。

所指的丹参的有效部位制备物可以上总丹酚酸的制备物，也可以是总丹参酮的制备物，也可以是总丹酚酸以一定比例和总丹参酮混合得到的丹参制备物；丹参丹皮有效部位制备物是指丹参中的一个或两个有效部位以一定比例和丹皮中的有效部位混合得到的有效部位制备物；所指的药材的提取油可以是由药材中利用水蒸汽蒸馏制备或超临界二氧化碳萃取技术制备得到；所指的药用敷料可以是微晶纤维素、羧甲基淀粉、硬脂酸镁、乳糖等制剂常用敷料，也可以是环糊精或其它可药用的生物可降解的生物大分子聚合物等；包合所用的包裹技术是指常规或纳米包裹技术。其制备方法是利用有机溶剂溶解上述油或使药物溶于水中，再加于包合材料中，搅拌，或高速或高剪切搅拌，或超声乳化后，得到包合的微米粒或纳米粒。所用的环糊精或高分子材料和挥发性药物的比例一般在2-20∶1。所用的环糊精可以是β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精和糖基β-环糊精等。

药物制剂的制备可根据已知的或常规的方法进行，可以为无菌注射剂、粉针、片剂、丸剂、胶囊剂、分散剂、凝胶剂、粉雾剂、气雾剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂等各种常见剂型，也可以为上述各种剂型的速释或长效或定位给药或释药的新制剂。

5、本发明所得到的丹参或丹参丹皮有效部位制备物及其与其它药物复方的医药用途

制备物的医药用途是指在心绞痛、冠心病、中风、高血压、心律失常等心脑血管疾病、糖尿病并发症、高血脂症预防及治疗和在改善记忆中的应用。

本发明的药物制备可以通过各种途径给予，包括口服、黏膜、经皮、皮下、静脉内和肌肉给予。

以下实施例用于进一步说明本发明，但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。

实例1

丹参有效部位总丹酚酸和总丹参酮的制备：

方法1：将丹参的粉末或饮片，以5倍体积(V/W)水煎煮2次，每次1小时，40％浓度醇醇沉，过滤，在40℃以下低温减压回收乙醇至无醇味，过滤，滤液再行大孔吸附树脂D201，以水洗去除水溶性杂质，再以80％乙醇洗脱得到醇洗脱液，减压回收乙醇，至一定密度时，真空干燥，即得丹参的有效部位总丹酚酸。为棕黄色粉末，收率在7-10％。单酚酸B的含量在50-55％。

方法2：将丹参的粉末或饮片，以5倍体积(V/W)水煎煮2次，每次1小时，40％浓度醇醇沉，过滤，在40℃以下低温减压回收乙醇至无醇味，过滤，滤液再行大孔吸附树脂HP825，以水洗去除水溶性杂质，再以80％乙醇洗脱得到醇洗脱液，减压回收乙醇，至一定密度时，真空干燥，即得丹参的有效部位总丹酚酸。为棕黄色粉末，收率在6-9％。单酚酸B的含量在50％以上。

方法3：将丹参的粉末或饮片，以5倍体积(V/W)水煎煮2次，每次1小时，40％浓度乙醇醇沉，过滤，减压回收乙醇，至一定密度时，真空干燥，即得丹参的有效部位总丹酚酸。为棕黄色粉末，收率在9-15％。单酚酸B的含量在30-45％。

方法4：取丹参水煎后的药材，加95％乙醇回流二次，第一次1.5小时，第二次1小时，分别滤过，合并滤液，减压浓缩成浸膏，加入浸膏5倍量的热水，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀物低温干燥，粉碎，过筛，即得总丹参酮提取物。收率在4-8％，丹参酮IIA的含量在25-35％。

方法5：取丹参水煎后的药材，加70％乙醇回流三次，浸泡24小时后渗漉提取，渗漉液用量为药材量的9-12倍体积(V/W)，过滤，在40℃以下低温减压回收乙醇至无醇味，过滤，滤液加于大孔吸附树脂HPD100(W/W)，得到总丹参酮提取物。得率在4-8％，丹参酮IIA的含量在30-40％。

实例2

丹皮有效部位总丹皮酚的制备：

将丹皮的粉末或饮片，加3倍量水，浸泡24小时，水蒸气蒸馏，收集溜出物，至溜出物透明无白色浑浊时，停止蒸馏，冷却放置24小时，使其自然析出结晶，滤出结晶得丹皮酚粗品。收率在3-8％。用乙醇重结晶，得丹皮酚白色针状晶体。

实例3

丹参丹皮有效部位的制备：

方法1：将丹参、丹皮(2∶1)粉末或饮片，加5倍量水，浸泡24小时，水蒸气蒸馏，收集溜出物，至溜出物透明无白色浑浊时，停止蒸馏。冷却放置24小时，使其自然析出结晶，滤出结晶得丹皮酚粗品。药液过滤，滤液用40％乙醇醇沉，过滤，低温减压回收乙醇至无醇味，过滤，浓缩，真空干燥，即得棕黄色丹参总丹酚酸粉末。将丹参总丹酚酸粉末和丹皮酚粗品粉末混合，得到含丹参总丹酚酸和丹皮总丹皮酚有效部位的制备物。

方法2：将丹参水提取后的药渣、丹皮(2∶1)粉末或饮片，以95％乙醇浸泡24小时后，渗漉提取，渗漉浓缩，得到丹参丹皮醇浸膏，经热水洗后，过滤，浓缩物真空干燥，得到总丹参酮和丹皮酚的制备物。

实例4

冰片的包裹

常规包合：将冰片溶解于少量异丙醇或乙醇中，加入含8-10倍量的β-环糊精的饱和水溶液中，充分搅拌或在高剪切搅拌下进行包合，然后滤过、洗涤、干燥得到冰片包合物。

纳米包裹：将冰片溶于丙酮中，加入豆磷脂，加热使溶解构成有机相，另取聚乳酸(PLA)溶于水中构成水相，将有机溶剂在高剪切搅拌下注入水相，搅拌至有机相挥发干，真空干燥，得到包合物。

实例5

总丹参酮和丹参酮IIA的包合：

常规包合：将总丹参酮或丹参酮IIA溶解于少量异丙醇或乙醇中，加入含8-10倍量的β-环糊精的饱和水溶液中，充分搅拌或在高剪切搅拌下进行包合，然后滤过、洗涤、干燥得到冰片包合物。

纳米包裹：将总丹参酮或丹参酮IIA溶于丙酮中，加入豆磷脂，加热使溶解构成有机相，另取聚乳酸(PLA)溶于水中构成水相，将有机溶剂在高剪切搅拌下注入水相，搅拌至有机相挥发干，真空干燥，得到包合物。

实例6

丹参酮IIA的磺基化

浓硫酸，85℃油浴，反应2-3小时，经萃取，脱色，过滤，冷藏，结晶，过滤，得到丹参酮IIA磺化物。

丹皮酚的磺化

浓硫酸12.5ml和发烟硫酸10ml，在搅拌下缓缓加入丹皮酚10g，置75℃油浴中继续搅拌25分钟，将反应液在搅拌下缓缓倾入500ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，经脱色，过滤，冷藏，析出结晶，过滤，得到磺化物12-14g。

实例7

丹参制剂的制备

片剂处方(1000片)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

微晶纤维素                              50g

羧甲基淀粉                              25g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    55g

胶囊处方(1000粒)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    30g

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

总丹参酮羟丙基β-环糊精                 1g

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA羟丙基β-环糊精                1g

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

实例8

丹参丹皮(双丹)制剂的制备

片剂处方(1000片)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

丹皮总丹皮酚制备物                      50g

微晶纤维素                              50g

羧甲基淀粉                              25g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    55g

胶囊处方(1000粒)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

丹皮总丹皮酚制备物                      50g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    30g

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

总丹参酮羟丙基β-环糊精                 1g(以总丹参酮计)

丹皮酚羟丙基β-环糊精                   1g(以丹皮酚计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA羟丙基β-环糊精                1g(以总丹参酮计)

丹皮酚羟丙基β-环糊精                   1g(以丹皮酚计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA磺化物                         1g(以总丹参酮计)

丹皮酚磺化物                            1g(以丹皮酚计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

总丹参酮磺化物                          1g(以总丹参酮计)

丹皮酚磺化物                            1g(以丹皮酚计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

实例9

丹参冰片制剂的制备

片剂处方(1000片)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

冰片                                    10g

β-CD                                   80g

微晶纤维素                              50g

羧甲基淀粉                              25g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    55g

胶囊处方(1000粒)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

冰片                                    10g

β-CD                                   80g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    30g

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA羟丙基β-环糊精/磺化物         1g(以总丹参酮计)

冰片羟丙基β-环糊精                     1g(以冰片计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

实例10

丹参川芎制剂的制备

片剂处方(1000片)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

川芎嗪                                  3g

微晶纤维素                              40g

羧甲基淀粉                              20g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    10g

胶囊处方(1000粒)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

川芎嗪                                  3g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    20g

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA羟丙基β-环糊精                1g(以总丹参酮计)

川芎嗪羟丙基β-环糊精                   0.2g(以川芎嗪计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

实例11

双丹苏合香制剂的制备

片剂处方(1000片)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

丹皮总丹皮酚制备物                      50g

苏合香油                                2ml

β-CD                                   16g

微晶纤维素                              50g

羧甲基淀粉                              30g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    10g

胶囊处方(1000粒)：

丹参总丹酚酸、总丹参酮的制备物(5∶1)    100g

丹皮总丹皮酚制备物                      50g

苏合香油                                2ml

β-CD                                   16g

硬脂酸镁                                适量

乳糖                                    40g

注射液、粉针处方：

丹参总丹酚酸制备物                      5g

丹参酮IIA羟丙基β-环糊精                1g(以总丹参酮计)

丹皮酚羟丙基β-环糊精                   1g(以丹皮酚计)

苏合香羟丙基β-环糊精                   0.2g(以苏合香酯计)

甘露醇                                  25g

注射用水                                1000ml

实例12

双丹原料[(丹参中总丹酚酸和总丹参酮+丹皮酚(5∶1∶3)]对缺血再灌注所致心肌梗塞的影响和心肌保护作用。

实验方法：大鼠32只，体重180-220g，随机分为4组，每组8只：假手术组，模型组，复方丹参滴丸40mg/kg组，双丹原料40mg/kg组。药物以5％羧甲基纤维素钠溶解，腹腔注射给药。

动物以20％乌拉坦腹腔注射麻醉(7.0ml/kg)，用针形电极插于大鼠四肢皮下，观察记录标准肢体II导联心电图。将气管切开，插入气管插管，接呼吸机进行人工呼吸，开胸，断3-5肋，打开心包膜，暴露心脏，于冠状动脉左前降支根部穿0号缝合线，备结扎用。穿线后稳定10分钟，将一塑料凹管与血管并列结扎(无ST段及T波改变者淘汰)：40min后，沿凹槽剪断结扎线，2前降支实现再灌注；缝合胸壁，恢复自主呼吸。用电镜观察心肌细胞的超微结构变化，Tunel原位标记凋亡的心肌细胞。

实验结果，模型组梗塞区占心室及心脏百分比分别为40.3％和34.7％，复方丹参滴丸组使心肌梗塞程度明显降低，梗塞面积减少，梗塞区重量减轻，梗塞区占中心室及心脏百分比降低；双丹原料组作用方式和强度与复方丹参滴丸组相似，表现为梗塞面积减少，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比有明显差异。缺血再灌注组的电镜观察发现，心肌细胞出现典型凋亡结构特征。Tunel染色结果表明：用复方丹参滴丸和双丹原料保护后的心肌细胞凋亡指数明显下降(P＜0.05)。

实例13

局部静注双丹原料[(丹参中总丹酚酸和总丹参酮+丹皮酚(5∶1∶3))对NA所致的耳廓微循环障碍小鼠耳廓微循环的影响

将禁食12小时小鼠，随机分组如实例(12)，静脉注射乌拉坦溶液0.08mg/10g，采用显微电视放大系统，定量观察小鼠耳廓微循环在给药(同上)前及后10、15、20和30分钟耳廓微循环细动脉、细静脉血管口径，毛细血管开放数量(观察面积0.5mm×0.5mm)及血流速度(按红细胞流态进行定法测定)变化。结果表明，复方丹参滴丸和双丹原料均能显著促进或改善正常及NA所致耳廓微循环障碍小鼠耳廓的微循环，显示其在冠心病、心绞痛和脑中风方面的药理效应。

Claims (10)

1、一种自丹参、丹皮提取的有效部位群以一定比例混合的制备物，主要含有总丹酚酸(或以其镁、钾、钠、胺盐等形式存在)、总丹参酮(或其包合物或制备成盐)和丹皮酚(或其包合物或其磺酸钠盐等)，其中总丹酚酸、总丹参酮(丹参酮IIA)和丹皮酚的含量总和大于50％(W/W)。丹参、丹皮的有效部位群可以提取制备，也可以化学合成(如丹皮酚及其磺酸钠盐)或半合成(如丹参酮IIA磺酸钠盐)。所述的制备物的特征是：

1)该制备物是丹参中两个有效部位总丹酚酸和总丹参酮以0.5-20∶1比例混合制成，主要成分为总丹酚酸[丹酚酸B(或以镁、钾、胺盐等形式存在)、A、C、E，迷迭香酸，紫草酸，丹参素等]、总丹参酮[丹参酮IIA、I、隐丹参酮(或它们磺酸钠盐，或其包合物)；其制备包括丹参中两个有效部位总丹酚酸和总丹参酮的制备。

2)该制备物也可以是以比例为1∶10-10∶1的丹参有效部位群和丹皮中以丹皮酚为主的有效部位群混合制成，其中丹参包含两个有效部位群，分别是总丹酚酸和总丹参酮。这里所述的丹参有效部位群可以是丹参中总丹酚酸以任一比例和总丹参酮混合，也可以是丹参中两个有效部位中的一种。

所述的有效部位的制备方法是：

方法1：将丹参的粉末或饮片，以水煎煮(或稀醇浸泡渗漉或加热提取)一定时间后，低浓度醇醇沉(或加入絮凝剂)，过滤，浓缩，干燥，得丹参总丹酚酸；或者滤液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，再以一定浓度的醇洗脱得到醇洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参总丹酚酸的制备物。

方法2：将丹参水或稀醇提取后的药材或丹参的粉末或饮片，以高浓度醇浸泡一定时间后渗漉提取或加热回流提取，渗漉液或提取液经过浓缩得到丹参的醇浸膏，经热水洗后，得到总丹参酮制备物浓缩液再行大孔吸附树脂，以水洗去除水溶性杂质，较高浓度醇洗脱，洗脱液回收乙醇，减压干燥得总丹参酮制备物。

方法3：将丹皮的粉末或饮片，加水浸泡并加热蒸馏，馏出液经冷却放置，析出结晶，得丹皮酚粗品。

方法4：一定比例的丹参、丹皮的饮片或粉末，以水或任意比例的醇/水或酮/水进行低温加热提取或渗漉或水蒸气蒸馏，提取液经浓缩后，过滤，行大孔吸附树脂，以水洗去杂质后，以任意比例的醇/水洗脱至有效成分完全，减压回收乙醇，干燥得到丹参或丹皮制备物粉末；或馏出液经冷却放置结晶，得丹皮酚粗品。

方法5：以上方法(1、2、3、4)所得到的丹参、丹皮的提取物按照其原药材的比例、提取物的制备收率和原药材中成分的含量等进行折算，制备得到丹参丹皮制备物粉末。

方法6：以上得到的脂溶性制备物总丹参酮、丹皮酚或者进一步分离纯化得到的丹参酮IIA用环糊精或其他高分子材料包合或制备成盐。

所指的一定比例的丹参、丹皮是指10∶1-1∶10；低温加热提取的温度是35-65℃；所指的醇是指甲醇、乙醇、碳小于5的脂肪醇；所指的酮是指丙酮、丁酮、碳小于6的饱和酮；所用的大孔吸附树脂包括各种非极性、弱极性、中极性、极性的国产或进口大孔吸附树脂。

2、权利要求1中的制备物可单独作为药物原料或者不同有效部位制备物以一定比例配伍作为药物原料，或者与其它中药的制备物配伍后作为药物的原料。

3、由权利要求1中的丹参的有效部位群的制备物包含两个有效部位，分别是总丹酚酸和总丹参酮。该有效部位群可以是单独提取后以一定比例混合或混合提取，总丹酚酸和总丹参酮可单独作为药物原料或者混合物后作为药物原料或者与其它中药配伍后作为药物的原料。

4、权利要求1中的制备物含有水溶性组分和脂溶性组分，其脂溶性组分可以用各种环糊精包含或者制备成盐如磺酸钠盐的方式加入制备物中。

5、权利要求2中所指的其它中药选自降香，或冰片，或苏合香，或川芎，或香附，或其中的任何两个，或其它活血化瘀、理气止痛药物。

6、权利要求5中的药物可以是原型药物或超微粉末或药材的提取油与药用辅料进行包合后入药。所指的药材的提取油可以是由水蒸汽蒸馏制备或超临界二氧化碳萃取技术制备得到；所指的药用辅料可以是环糊精或其它可药用的生物可降解的大分子聚合物；包合所用的包裹技术是指常规包裹技术或纳米包裹技术。

7、权利要求1-4中的制备物或制备物的复方，可以制成一定的剂型。所指的剂型包括注射剂、冻干粉针剂、粉雾剂、气雾剂、凝胶剂、或各种普通片剂、胶囊剂、滴丸剂、丸剂及其这些剂型的速释制剂或长效制剂，；其中长效制剂所用的技术是利用pH依赖控释包裹技术，或结肠酶降解控释包裹技术制成微米粒或纳米粒。

8、权利要求1-4中的制备物或制备物的复方，可以通过各种途径给予，包括口服、静脉内、肌肉、黏膜、经皮和皮下给予。

9、权利要求1-7中的任一权利要求的制备物或其制剂在治疗和预防心绞痛、或冠心病、或高血压、或心律失常、或心力衰竭、或中风、或血管性痴呆、或其他心脑血管疾病中的医疗用途。

10、权利要求1-7中的任一权利要求的制备物在治疗和预防高血脂症中的医疗用途。