CN104224811B - 一种丹参药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丹参药物及其制备方法，该药物包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5‑16)：(0.5‑15)：(0.5‑15)：(5‑140)：(0.5‑25)：(1‑50)：(150‑600)，该药物能够具有降血脂和改善微循环的作用，制备方法简单易行，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参药物，具体涉及丹参药物及提取方法。
背景技术
丹参为唇形科鼠尾草植物丹参(Salvia miltiorrhiza Beg.)干燥的根。在我国治疗冠心病心绞痛方面，已有近千年的使用历史，最早记载于东汉的《神农本草经》，并列为上品，具有行气止痛，宁心安神，清热凉血，活血化瘀等功效。
自上世纪以来，随着化学分离手段的不断发展，以及近代植物化学的悄然兴起，人们对丹参的化学成分也有了进一步的研究。
研究表明，丹参的活性成分主要有两类：一类是以丹参酮为代表的脂溶性有效部位；另一类则是以丹酚酸为代表的水溶性有效部位。近年来研究认为，水溶性有效成分是活血化瘀的有效成分。例如，丹酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用，总丹酚酸表现出较强的抗缺血再灌性心律失常作用；丹酚酸A、丹酚酸B以及总丹酚酸对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；丹酚酸抗血栓作用；丹酚酸对肝、肾的保护作用；丹酚酸具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和释基自由基，抑制脂质过氧化反应，等等。(杜冠华等，基础医学与临床，2000，20(5)：10～14)。目前，丹参水溶性部位的提取方法多为水提后过树脂柱或聚酰胺柱，例如，Takashi Tanaka等报道的丹参多酚酸盐的提取方法(Chemical Pharmaceutical Bulletin，1989，37(2)，340～344)，另外，KojiHase等(PlantaMedica，1997，63，22～26)、徐亚明等(中国专利CNl247855A，2000年3月公开)、刘平等(中国专利CNl270809A，2000年10月公开)、黎莲娘等(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)亦采用类似的方法从丹参中提取酚酸类化合物。
现有技术中，丹参提取方法大概分为以下几种：
丹参水煎煮得水提取液，提取液浓缩后醇沉，将醇沉液浓缩得丹参粗提取物，主要成分为丹酚酸类成分；
丹参水煎煮得水提取液，提取液浓缩后醇沉，将醇沉液浓缩一定程度后，过大孔树脂柱或聚酰胺柱，水洗，醇洗，洗脱液浓缩干燥即可，得丹参精提取物，主要成分为丹酚酸类成分。
丹参CO2超临济萃取得丹参酮提取物，药渣水提醇沉后，上清液过树脂柱，水洗，醇洗得水溶性成分提取物。
上述方法中，一般都是选择一类成分作为有效成分，如丹参酚酸类或丹参酮类，丹参药材的利用率比较低，舍弃了丹参的另一种有效活性成分，没有将丹参药材的全部成分表达出来。造成药材资源的浪费。
发明内容
为了更好的利用丹参药材，充分发挥丹参药材的药理作用，本发明提供了具有较强药理活性的丹参药物。
本发明还提供了丹参药物的制备方法，该方法能够充分将丹参药材的水溶性成分及脂溶性成分完全提取出来，并能够适应产业化。
本发明提供一种丹参药物，所述丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25)：(1-50)：(150-600)。
优选的，所述丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(1-8)：(1-8)：(1-8)：(10-70)：(1-10)：(2-20)：(250-500)。
特别优选的，所述丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-5)：(2-5)：(2-5)：(25-60)：(2-6)：(4-10)：(300-450)。
特别优选，所述丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-4)：(2-4)：(2-4)：(25-30)：(2-5):(4-10):(330-400)组成
最优选的，所述丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝3：3：3：28：4：7：370。
本发明的丹参药物，还可以包括其他组分。
本发明所述的丹参药物可以是由现有的化合物丹参素、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮ⅡA、水苏糖按照上述配比混合而成。也可以是从中药丹参中经过提取得到的丹参提取物，该提取物恰好含有上述所述重量比的组分，当然该提取物也会包括其他组分，但不会影响该提取物的主要药效。
本发明的丹参药物，可以通过现有技术中的丹参提取方法用提取的方法制备。但最优选的是使用现有技术中没有公开的本发明的制备方法制备。本发明的丹参药物可以实现本发明的药效作用。而本发明的丹参药物最优选的是通过下述制备方法得到的提取物：
(1)丹参药材用醇提取，过滤得到醇提液，药渣A备用；
(2)药渣A加水提取，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)醇提液、水提液分别降温静置，再分别吸取上清液为醇提上清液、水提上清液；
(4)水提上清液浓缩得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入醇提上清液，合并浓缩，得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液中加入纯化水，混合均匀后浓缩，即得丹参提取物。
其中步骤(1)所述醇为乙醇，其用量为药材用量2-7倍重量，醇浓度为50-100％(v/v)，提取时间0.5-4小时。
其中步骤(2)中的加水量为药渣的3-7倍重量，提取时间0.5-4小时。
其中步骤(3)中降温静置是将提取液搅拌20-60分钟，料液温度降至15℃以下静置6-24小时吸取上清液。
优选的，本发明的丹参药物,通过下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量2-7倍量50-100％乙醇，回流提取约0.5-4小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣A加药材量3-7倍量水，煎煮约0.5-4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌20-60分钟，醇提液温度降至15℃以下静置6～24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌20-60分钟，水提液温度降至15℃以下静置6～24小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.10～1.35(优选1.20-1.30)，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入10L～100L纯化水，每次加入5～50L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。
其中，优选的步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液。
其中，更优选的步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液，浓缩至相对密度为1.25～1.35(82.5±2.5℃)收膏。
本发明所述步骤(3)中降温静置是将提取液搅拌20-60分钟，料液温度降至15℃以下静置6～24小时吸取上清液。作用：一、降至室温以下，可以迅速除去杂质，如泥土颗粒等，二、温度低可以缩短静置时间，适合产业化，同时也能保证丹参酮和丹酚酸的稳定性。
本发明所述步骤(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度≥1.20得混合浓缩液；如果单独先浓缩醇提上清液时，随着料液乙醇浓度降低，丹参酮类成分容易析出结块，粘附在设备壁上。本发明采取水提浓缩液逐步加入醇提上清液合并浓缩，可以使醇提上清液中丹参酮类成分均匀分散在水提浓缩液中，因此本发明浓缩方式所得提取物粒度均匀，丹参酮类成分回收率比较高，对设备清洁的要求比较简单，更易于操作和产业化，更重要的是对后续制剂工艺是有利的。本发明将后附不同浓缩方式对丹参提取物性状影响实验进行详细阐述。
本发明所述步骤(6)混合浓缩液分两次加入10L纯化水，每次加5L,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。此加水步骤为挥发掉乙醇，控制乙醇残留量，提高了丹参提取物的质量，本工艺产品能满足欧盟市场对提取物乙醇残留限度要求(≤0.5％)。
本发明的浓缩方式对丹参提取物的性状具有显著的影响，与现有技术相比理化性质得到了改进，有关实验如下：
试验例一不同浓缩方式对丹参提取物影响
一、实验目的：考察不同浓缩方式对丹参提取物性状、粒度分布以及酚酸成分影响。
二、实验结论：
从提取物浓缩过程中粘壁情况、粒度分布以及多酚酸成分浓缩过程中含量变化的结果分析显示：先浓缩水提液后逐步加醇提液浓缩，优于先浓缩醇提液后浓缩水提液浓缩方式。
三、实验设备：
电热套、旋转蒸发器、UPLC、鼓风干燥箱等
四、实验原料：丹参20100309
五、实验方案
准确称量丹参药材450g，用4倍量90％乙醇提取1.5h，药液过滤；药渣用5倍量水回流提取1h，过滤，得醇提液和水提液。每个实验平行提取两次。
实验方案一、先浓缩醇提液后逐步加入浓缩水提液合并浓缩，至糖度86±2％收膏。
实验方案二、先浓缩水提液至糖度84±2％后，逐步加入醇提液合并浓缩，至糖度86±2％收膏。
六、丹参提取物实验过程中图片
样品来源：20120823先浓缩醇提液再加水提液浓缩，20120829先浓缩水提液再加醇提液浓缩
6.1实验过程中实验图片，见图1。
6.1.1从丹参提取物放料后烧瓶粘附的图片可知20120823黑子渣子颗粒大且粘附比较严重，20120829可以看到析出黑色渣子比较细小并且比较均匀，从而20120829浓缩方式提取物性状较好。
6.1.2用水清洗各自批次烧瓶结果图片可以看出20120823烧瓶黑子渣子粘附比严重，后种浓缩方式粘壁情况较少。从而从水清洗效果来说20120829批次浓缩方式对设备清洗较好。
6.1.3从95％乙醇清洗的照片可知20120823清洗溶液颜色比较重，20120829溶液颜色较清。
综上所述，从丹参提取物表观性状和后续设备清洗来说20120829批次浓缩方式先浓缩水提液后逐步加入醇提液合并浓缩方式最优。
6.2不同浓缩方式对丹参提取物粒度分布的影响
6.2.1丹参提取物涂布照片
从上图2可以看出涂布图片中，20120823有明显大颗粒的黑子渣子析出，另种浓缩方式丹参提取物黑色渣子分布比较均匀且颗粒比较小，对丹参提取物对后续制剂影响较小。
6.2.2药典筛检测粒度分布
分别取各批次丹参提取物浸膏50，加5倍量水溶解，过1-8号药典筛(药典筛依次叠放)，用约500ml蒸馏水冲洗，观察每层药典筛中浸膏颗粒分布情况，然后将每层中的颗粒用水冲洗，收集，抽滤，连同滤纸烘干称重。
表1粒度分布
| 药典筛 | 20120823-J(‰) | 20120829-J(‰) |
| 1号(10目) | 32.98 | — |
| 2号(24目) | 7.58 | — |
| 3号(50目) | 5.57 | — |
| 4号(65目) | 1.09 | — |
| 5号(80目) | 0.13 | — |
| 6号(100目) | 0.49 | 0.05 |
| 7号(120目) | 0.11 | 0.43 |
| 8号(150目) | 0.28 | 6.32 |
| 8号筛下物％ | 95.18％ | 99.32％ |
如上述图1、2表1可知从提取物颗粒大小以及大颗粒出现顺序可知，提取物性状略优顺序为20120829-J>20120823-J。因此20120829浓缩方式较好。
本发明的浓缩方式对丹参提取物的性状具有显著的影响，与现有技术相比理化性质得到了改进；并且本发明浓缩方式给制剂带来有益效果：提取物中难溶性颗粒显著改善，载药过程不在出现堵喷枪问题。提取物乙醇残留水平较低，制剂过程不再增加挥醇操作，确保产品乙醇残留符合要求。提取物稳定性提高，制剂过程指标成分转移率稳定。
本发明的丹参药物经过对有效组分进行检测，含有本发明重量比例的有效组分，有关检测方法均使用现有技术中的方法，如以下方法：
丹参酮IIA、隐丹参酮含量检测方法参照2010版中国药典丹参药材项下
色谱条件和系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(75:25)为流动相；检测波长270nm。理论塔板数按丹参酮IIA峰计算均应不得于2000.
对照品溶液的制备取隐丹参酮、丹参酮ⅡA对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每ml含隐丹参酮、丹参酮ⅡA16μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本提取物约0.2g，精密称定，置于10ml容量瓶中，加甲醇溶解，超声处理30min，冷却至室温，用甲醇定容至刻度，摇匀，过0.22μm有机膜，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
丹参酚酸含量检测方法
色谱条件和系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(2.1*100mm。1.8μm)，以0.05％(ml/ml)的硫酸水溶液为流动相A；以乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；检测波长为280nm；柱温度40℃；记录时间为12分钟，理论塔板数按丹参素计算应不低于8000。
| 时间 | 流动相A(0.05％磷酸水溶液)(％) | 流动相B(乙腈)(％) |
| 0～1.6 | 93→82 | 7→18 |
| 1.6～1.8 | 82→79.2 | 18→20.8 |
| 1.8～6.1 | 79.2→75 | 20.8→25 |
| 6.1～8.0 | 75→65 | 25→35 |
| 8.0～8.5 | 65→10 | 35→10 |
| 8.5～10.5 | 10 | 90 |
| 10.5～11.0 | 10→93 | 90→7 |
| 11.0～12.0 | 93 | 7 |
对照品溶液的制备
称取丹参素、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B适量，于100ml容量瓶中，加75％甲醇适量使溶解，定容，摇匀，制成浓度分别为0.03、0.04、0.04、0.5mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备称取供试品0.1g，精密称定，置10ml容量瓶中，加纯化水超声15min，溶解，定容，过0.22μm的水膜，即得。
测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定，用外标法计算含量，即得。
水苏糖含量测定
色谱条件和系统适用性
氨基柱色谱条件色谱柱：
Hypersil-NH2氨基键合柱，4.6mm×250mm5μm，大连依利特；柱温：40℃；流动相：乙腈:水(v:v)＝70:30；流速：1.0mL/min。
试验对照品溶液的制备：
称准确称取水苏糖标准品适量，于10mL容量瓶中，用水溶解定容，制成浓度为其水苏糖贮备液浓度为5mg/mL。
供试品溶液的制备：
称取供试品0.1g，精密称定，置10ml容量瓶中，加纯化水超声15min，溶解，定容，过0.22μm的水膜，即得。
测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定，用外标法计算含量，即得。
在得到本发明的丹参药物之后，本发明还提供含本发明丹参药物的药物制剂。
本发明所述的药物制剂是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。本发明的丹参药物是药物制剂的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物制剂，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。
本发明的丹参药物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的丹参药物经过药效学实验，发现其具有优良的药物活性，特别是具有良好的改善微循环和降血脂作用，以下通过试验二、三进一步说明本发明提取物的有益效果
试验例二本发明的丹参提取物对小鼠耳廓微循环的影响：
(一)实验材料
1.受试药物
本发明丹参提取物(以下缩写为“E01提取物”为本发明实施例12方法制备的丹参提取物)，其为深褐色浸膏(1g浸膏相当于3.5g生药)，批号：20130301S，由天士力国际产业部提供。
2.阳性药
复方丹参滴丸，27mg/丸，批号：130723，天士力制药集团股份有限公司。
3.动物
3.1种属、规格、来源
ICR小鼠，清洁级，18-22g，雌雄各半，购自扬州大学比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004。
3.2饲养条件
小鼠饲养于独立送风笼具(IVC)中，空气洁净度10000级，实验室温度24±2℃；相对湿度60％～80％；每小时空气交换次数：10-15次/小时；光照周期：12(日)/12(夜)小时。雌雄分开饲养，每笼不超过5只。
饲料：鼠全价颗粒饲料，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司，其质量均符合GB14924.1-2001《实验动物配合饲料通用质量标准》。
垫料：灭菌颗粒垫料，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司。
饮水：饮用纯化水。
4.主要试剂
盐酸肾上腺素注射液，1ml::1mg，批号：120915，上海禾丰制药有限公司。
乌拉坦(氨基甲酸乙酯)，500g/瓶，分析纯，上海青析化工科技有限公司。
5.主要仪器
BSA124S精密电子天平(0.1mg～120g)，德国赛多利斯(sartorius)；
KD-160型电子秤，东莞百利达健康器材有限公司；
WXT-4彩色多部位循环显示仪，徐州恒达光学电子仪器有限公司。
(二)试验方法
1.剂量设定依据
参照本品前期实验基础，在预实验基础上，正式试验中受试药物设7、14、28g生药/kg(2、4、8g浸膏/kg)三个剂量组。E01丹参提取物临床剂量为10g生药/人/天，折算到小鼠等效剂量为2g生药/kg。因此本实验的三个剂量为临床等效剂量的3.5、7、14倍。
阳性药复方丹参滴丸参考相关文献及历史实验结果，设270mg(10丸)/kg一个剂量组。
2.对正常小鼠耳廓微循环的影响
50只小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组，E01提取物2、4、8浸膏/kg剂量组，复方丹参滴丸270mg/kg组。各组分别灌胃给药，空白对照组给予等体积的蒸馏水，每日一次。给药第6天晚上禁食过夜，不禁水。给药七天，腹腔注射乌拉坦(20％，0.1ml/10g)麻醉小鼠，每鼠左耳用医用橡皮膏轻贴拔去耳廓毛，取侧卧位在观察板上，滴加液体石蜡后用小玻棒将耳背朝上贴在耳托展平。选择同一部位耳廓细静脉、毛细血管，通过微循环测定仪进行。分别于给药前及给药后0.5h，2h，4h，观察测定不同组小鼠耳廓微循环血管的口径、流速的变化。
3.对肾上腺素导致微循环障碍的影响
60只小鼠，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组，模型组，E01提取物2、4、8g浸膏/kg剂量组，复方丹参滴丸270mg/kg组。空白对照组，模型组均给予等体积的蒸馏水,每日一次。给药第6天晚上禁食过夜，不禁水。给药七天，腹腔注射乌拉坦(20％，0.1ml/10g)麻醉小鼠，每鼠左耳用医用橡皮膏轻贴拔去耳廓毛，取侧卧位在观察板上，滴加液体石蜡后用小玻棒将耳背朝上贴在耳托展平。选择同一部位耳廓细静脉、毛细血管，通过微循环测定仪进行。末次灌胃给药30min后除空白对照组外，余下5组立即尾静脉注射肾上腺素100μg/kg，分别于给药前及肾上腺素给药后5min，30min，120min，观察测定不同组小鼠耳廓微循环血管的口径、流速的变化。
4.统计学处理:
实验数据均以均数和标准差(M±SD)表示，组间比较进行t检验。
(三)结果
1.对正常小鼠耳廓微循环的影响
与同时间点正常组比较，E01提取物高剂量组各时间点输入枝管径和输出枝管径均有明显增加(P<0.05，P<0.01)，中剂量组给药后2h内的输入枝管径和各时间点输出枝管径也有明显增加(P<0.05，P<0.01)，低剂量组给药后0.5h时输入枝管径和输出枝管径显著增加，和正常组相比有统计学差异(表2，表3)。与同时间点正常组比较，E01提取物各剂量组在给药0.5h时对耳廓微循环微血管流速有明显增加作用，和正常组相比具有显著性差异(表4)。
表.2 E01提取物对正常小鼠耳廓微循环输入枝管径的影响(N＝10，M±SD)
*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比。
表.3 E01提取物对正常小鼠耳廓微循环输出枝管径的影响(N＝10，M±SD)
*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比。
表.4 E01提取物对正常小鼠耳廓微循环微血管流速的影响(N＝10，M±SD)
*P<0.05，与正常组相比。
2.对肾上腺素导致微循环障碍的影响
与正常动物相比，肾上腺素造模30min内，小鼠耳廓微血管输入枝管径和输出枝管径均显著减小(P<0.05，P<0.01)，血液流速有部分下降；造模120min时肾上腺素引起的微血管改变逐渐消退。
对于肾上腺素引起的输入枝管径和输出枝管径减小，E01提取物各剂量组均有不同程度的改善作用(P<0.05，P<0.01)，且对血液流速有一定的增加作用(表5，表6，表7)。
表.5 E01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环输入枝管径的影响(N＝10，M±SD)
*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比；#P<0.05，##P<0.01，与模型组相比。
表.6 E01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环输出枝管径的影响(N＝10，M±SD)
*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比；#P<0.05，与模型组相比
表.7 E01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环血管流速的影响(N＝10，M±SD)
#P<0.05，与模型组相比
小结：
本实验通过正常小鼠耳廓微循环和肾上腺素致小鼠耳廓微循环障碍模型，考察E01提取物对微循环的影响。
对于正常小鼠，E01提取物对于输入枝管径和输出枝管径均有明显增加作用，对耳廓微循环微血管流速也有一定的增加作用。
与正常动物相比，肾上腺素造模30min内，小鼠耳廓微血管输入枝管径和输出枝管径均显著减小(P<0.05，P<0.01)，血液流速有部分下降；造模120min时肾上腺素引起的微血管改变逐渐消退。对于肾上腺素引起的输入枝管径和输出枝管径减小，E01提取物各剂量组均有不同程度的改善作用(P<0.05，P<0.01)，而对血液流速影响较小。
试验例三本发明的丹参提取物的降血脂作用
1材料与方法
1.1试验材料
本发明丹参提取物(以下缩写为“E01提取物”为本发明实施例12方法制备的丹参提取物)，其为深褐色浸膏(1g浸膏相当于3.5g生药)，其用超纯水配制成浓度为200mg/ml(浸膏)的储备液，-20℃保存。
实验动物
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎(Kimmel et al.1995)。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；PH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dPf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
1.2实验设计
1.2.1评价E01丹参提取物的降血脂效果
A.确定E01丹参提取物的最大非致死浓度(MNLC)
用高脂肪食物喂食ALBINO品系斑马鱼幼鱼，诱发斑马鱼高血脂模型；停止喂食后用E01丹参提取物处理高血脂模型斑马鱼，设置多个不同的浓度，每个浓度均处理30尾斑马鱼；
E01丹参提取物的五个初始检测浓度分别为：200μg/ml、400μg/ml、600μg/ml、800μg/ml、1200μg/ml和2000μg/ml(用纯水配置)；
处理48小时后，统计各实验组的斑马鱼死亡数量，使用GraPhPad Prism5.0统计学软件绘制最佳的浓度效应曲线，并计算MNLC；
B.定量评价E01丹参提取物的降血脂效果
依据A的实验结果，选取3个浓度对E01丹参提取物的降血脂效果进行评价(通常为MNLC、1/3MNLC和1/10MNLC)，每个浓度均处理30尾斑马鱼；用高脂肪食物喂食ALBINO品系斑马鱼幼鱼，诱发斑马鱼高血脂模型；
停止喂食后用待测药物处理48小时；
阳性对照组：洛伐他汀(lovastatin)，0.08μg/ml；
待测药物处理结束后，用脂肪特异性染料对斑马鱼进行脂肪染色；
每组随机取15尾斑马鱼在显微镜下观察斑马鱼尾部血液脂肪染色强度、拍照并保存图片；
用Image-Pro Plus6.0图像分析软件进行图像分析，计算斑马鱼尾部血液脂肪染色信号强度(S)，进行定量分析，统计学处理结果用表示；
E01丹参提取物的降血脂药效计算公式如下：
用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，P<0.05表明具有显著性差异。
2结果
2.1确定E01丹参提取物的MNLC
E01丹参提取物诱发的斑马鱼死亡率见表8。
根据表8中的数据，用GraPhPad5.0拟合浓度致死曲线(图3)，经过曲线拟合，求得E01丹参提取物的MNLC＝540μg/ml(浸膏)＝1890μg/ml(生药)。
表8E01丹参提取物诱发的斑马鱼死亡率(n＝30)
| 浸膏浓度(μg/ml) | 换成成生药浓度(μg/ml) | 死亡率(％) |
| 0 | 0 | 0 |
| 200 | 700 | 0 |
| 400 | 1400 | 0 |
| 600 | 2100 | 3.3 |
| 800 | 2800 | 33.3 |
| 1200 | 4200 | 100 |
| 2000 | 7000 | 100 |
2.2定量评价E01丹参提取物的降血脂药效
根据浓度致死实验，E01丹参提取物选取三个浓度进行降血脂药效评价实验，三个浓度(生药折算)分别为：1890μg/ml(MNLC)、630μg/ml(1/3MNLC)和189μg/ml(1/10MNLC)。
E01丹参提取物处理后，对斑马鱼进行脂肪特异性染色，在显微镜下观察并拍照保存(图5)。图4中绿色区域为血脂观察目标区域。应用图像分析软件对斑马鱼血液脂肪染色强度进行定量分析，计算斑马鱼脂肪染色光密度总和(IOD)(表9)。根据斑马鱼脂肪染色光密度总和，用公式(1)计算斑马鱼血脂降低率(表9,图6)，评价E01丹参提取物的降血脂效果。0.08μg/ml洛伐他汀(阳性对照组)处理的斑马鱼尾部脂肪染色强度组明显弱于模型组，降低率为26.3％(P<0.01)；E01丹参提取物在189μg/ml、630μg/ml和1890μg/ml浓度下均能显著性降低尾部血管中脂肪染色强度(P<0.001，P<0.001，P<0.001)，血脂降低率分别为32.7％、35.2％和36.2％。
表9 E01丹参提取物处理48小时后降血脂效果(mean±SE)
与模型组比较，*:P<0.01；**:P<0.001
综上所述E01丹参提取物在189μg/ml、630μg/ml和1890μg/ml浓度下均能显著性降低尾部血管中脂肪染色强度，血脂降低率分别为32.7％(P<0.001)、35.2％(P<0.001)和36.2％(P<0.001)，表明E01丹参提取物有降血脂的作用，且在1/3MNLC浓度时药效接近平台期。
本发明的丹参药物及其制备方法具有如下优势：
本发明的提取物具有降血脂和改善微循环的作用；本工艺利用醇提和水提两种工序，将丹参药材脂溶性成分和水溶性成分充分浸出。本工艺通过调整水提液和醇提液的浓缩顺序，并且严格控制浓缩工序中间体浓缩过程中相对比重，以便水溶性和脂溶性成分均匀分散，为后续制剂提供性状均匀分散的原料。因为醇提上清液后加入料液进行合并浓缩，有效地避免了丹参酮类成分长时间高温浓缩含量降低，有效保留了丹参醇提出来的脂溶性成分。本工艺为各种类似药材水溶性成分和脂溶性成分均匀分散提供了借鉴方法。本工艺通过浓缩后期加水合并浓缩，为降低提取物有机溶剂残留提供借鉴方法。
附图说明
图1实验过程中实验图片，其中，第一排丹参提取物放料后烧瓶粘附图片，第二排烧瓶水清洗后图片，第三排烧瓶95％乙醇清洗后图片
图2丹参提取物涂布照片
图3 E01丹参提取物浓度致死曲线图
图4斑马鱼血脂定量分析区域(绿色区域)
图5处理48小时的斑马鱼尾部血管脂肪染色
图6 E01丹参提取物诱导的斑马鱼血脂降低率
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
取丹参素(2-5)g、迷迭香酸(2-5)g、紫草酸(2-5)g、丹酚酸B(25-60)、隐丹参酮(2-6)g、丹参酮ⅡA(4-10)g、水苏糖(300-450)混合均匀即可。
实施例2
取丹参素3g：迷迭香酸3g：紫草酸3g：丹酚酸B28g：隐丹参酮4g：丹参酮ⅡA7g：水苏糖370g混合均匀即可。
实施例3
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝0.5：0.5：0.5：5：0.5：1：150混合均匀即可。
实施例4
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝16：15：15：140：25：50：600混合均匀即可。
实施例5
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝1：1：8：1：10：2：250混合均匀即可。
实施例6
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝8：8：1：70：10：20：500混合均匀即可。
实施例7
实施例1的药物，按照下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)药渣A加药材量5倍量水，煎煮2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至降至15℃以下静置12小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液
(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L，搅拌均匀，合并后减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。
实施例8
实施例5的药物，按照下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量2倍量50％乙醇，回流提取约0.5小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣A加药材量2倍量水，煎煮约0.5小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌20分钟，醇提液温度降至15℃以下静置6小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌20分钟，水提液温度降至15℃以下静置6小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对比重不得低于1.10，减压浓缩至相,对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入10L纯化水，每次加入5纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25，趁热过滤，得丹参提取物。
实施例9
实施例3的药物，按照下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量7倍量100％乙醇，回流提取约4小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣1加药材量7倍量水，煎煮约4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌60分钟，醇提液温度降至15℃以下静置24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌60分钟，水提液温度降至15℃以下静置24小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.30，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入100L纯化水，每次加入50L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.35，趁热过滤，得丹参提取物。
实施例10
实施例4的药物，按照下述方法制备得到的：
丹参提取物的制备，步骤如下：
(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取约2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣1加药材量5倍量水，回流提取约2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下，静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至15℃以下，静置12小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。
实施例11
实施例5的药物，按照下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取约2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣1加药材量5倍量水，回流提取约2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下，静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至15℃以下，静置12小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。
实施例12
实施例2的药物，按照下述方法制备得到的：
丹参提取物：E切制丹参：药材外观检查，称量，备用。
药材投料要求：
E切制丹参：可根据需要将不同批次E切制丹参按适当比例搭配使用。
加入物料顺序：投料时先投E切制丹参，一煎加入90±0.5％乙醇、二煎加入一级RO水作为提取溶媒进行提取。
提取：
一批次由2罐组成，每罐均按批处方分别称取E切制丹参100kg，加90±0.5％乙醇400±12L，煎煮90±5min，200目过滤，两罐E01醇提液合并放入静置罐中；药渣进行第二次提取，加水500±15L，煎煮60±3min，200目过滤，药渣弃去，两罐E01水提液合并放入不同静置罐中。
降温静置：
E01醇提混合液和E01水混合提液分别置于不同静置罐中，静置罐通冷冻水降温静置，提取液搅拌30分钟后，料液温度降至15℃以下，静置6～24小时，吸取E01醇提上清液和E01水提上清液放至各自储罐中。
浓缩：
先浓缩E01水提上清液至E01水提浓缩液比重1.25～1.30(82.5±2.5℃)之间；逐步加入E01醇提上清液进一步合并浓缩，浓缩过程中浓缩液比重不得低于1.15；浓缩至E01混合浓缩液比重≥1.34，分两次加入10L纯化水，每次加5L(45±5℃),合并浓缩，浓缩至比重1.33～1.35(82.5±2.5℃)，趁热过滤(40目筛)得E01丹参提取物。
实施例13
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝2:2:2:25:2:4:330混合均匀即可。
实施例14
取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝4:4:4:30:5:10:400混合均匀即可。
使用本发明所述的方法对实施例7-12的丹参提取物进行成分检测，其结果列于下表
本发明权利要求范围内和具体实施例都具有与实施例12相同的有益效果。
Claims (9)
1.一种丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25)：(1-50)：(150-600)，由下述步骤制备得到的：
(1)丹参药材加药材量2-7倍量50-100％乙醇，回流提取0.5-4小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)上述药渣A加药材量3-7倍量水，煎煮0.5-4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌20-60分钟，15℃以下静置6～24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌20-60分钟，15℃以下静置6～24小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.10～1.35，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20，得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入10L～100L纯化水，每次加入5～50L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，即得。
2.如权利要求1所述的丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(1-8)：(1-8)：(1-8)：(10-70)：(1-10)：(2-20)：(250-500)。
3.如权利要求2所述的丹参药物，包括以下重量比的组分：丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-5)：(2-5)：(2-5)：(25-60)：(2-6)：(4-10)：(300-450)。
4.如权利要求3所述的丹参药物，包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝3：3：3：28：4：7：370。
5.如权利要求3所述的丹参药物，其特征在于，是按照下述方法制备得到的：
(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；
(2)药渣A加药材量5倍量水，煎煮2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；
(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至15℃以下静置12小时，吸取上清液得水提上清液；
(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；
(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；
(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L，搅拌均匀，合并后减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参药物。
6.如权利要求1所述的丹参药物，其特征在于：步骤(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30。
7.如权利要求1所述的丹参药物，其特征在于：步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液。
8.如权利要求7所述的丹参药物，其特征在于：步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液，浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35收膏。
9.权利要求1所述的丹参药物在制备改善微循环和降血脂药物中的应用。
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