CN104224727B

CN104224727B - 一种中药微丸的制备方法

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Publication number: CN104224727B
Application number: CN201410270961.4A
Authority: CN
Inventors: 章顺楠; 杨建会; 孙艳; 张洪坡; 董海鸥; 邵星云; 董莉娜; 马永强; 姚风娟; 陈聪; 刘晓峰; 周立红; 李晨鸣; 闫希军; 叶正良; 郑永锋; 范立君
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2014-06-16
Publication date: 2018-04-03
Anticipated expiration: 2034-06-16
Also published as: CN104224726A; CN104224726B; CN104224727A

Abstract

本发明涉及一种中药微丸，是由重量比中药提取物或中药浸膏：基丸1：5‑5：1，所述微丸堆密度为0.6～1.3g/ml，比表面积0.005～0.05m²/g，粒径为0.5‑1.8mm，本发明还提供了该微丸的制备方法，从而改善了中药或植物药易吸潮、不稳定等问题，简单易行，适合产业化生产。

Description

一种中药微丸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，所述的药物制剂是指药物微丸剂，特别是中药或植物药的微丸剂及其制备方法。

背景技术

中药或植物药颗粒的传统制备方法是将中药或植物药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物质，供患者使用时用水冲服或吞服。由于中药或植物药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、外观不美观、口感差、易吸潮等问题。

空白微丸是制剂行业中常用的药物载体，很多市售的胶囊制剂都是在空白微丸上载药，再包衣制成一定释放要求的目标微丸。它具有流动性好，易填装胶囊，装量差异小，释药稳定等特点。微丸在药剂学领域中的应用十分广泛，作为药物的载体，它既可以进一步压制成片剂，又可填充胶囊，不仅提高了药物稳定性，而且可有效地调节药物释放速率，作为药物释放系统，微丸还具有治疗学上的优势，它对肠道刺激较小，减少了药物的突释效应，提高了用药安全性。

在空白微丸上载药技术已经使用多年，但中药产品极少，很多中药载药技术要么载药量少，要么不稳定，要么外观差。

本发明在现有技术的基础上，经过工艺改进，找到一种适合中药提取物的载药技术，并进一步制备成中药微丸。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种中药微丸技术。

本发明的中药微丸是通过以下技术方案实现的：

一种中药微丸，其特征在于，其中，中药提取物或中药浸膏：基丸的重量比＝1：5-5：1，所述微丸堆密度为0.6～1.3g/ml，比表面积0.005～0.05m²/g，粒径为0.5-1.8mm。

优选所述的微丸堆密度为0.8～1.1g/ml，比表面积0.01～0.03m²/g，粒径为0.7～1.2mm。

优选中药浸膏：基丸1：3-3：1备用；特别优选2：1-1：1。

本发明进一步提供本发明的中药微丸的制备方法，包括如下步骤：

(1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1：5-5：1备用；

(2)上料流化：将处方量基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；

(3)初期载药阶段：待物料温度40-60℃，开始以速度70-120g/min喷液，所述喷液是将中药提取物或中药浸膏加水稀释得到的预混中药提取物；

(4)载药过程中：在物料温度40-60℃，随着丸径的增加，喷液量逐步增加，颗粒丸径与喷液速度呈梯度提高，直至喷涂得到粒径为0.5-1.8mm的颗粒。

本发明的制备方法，在喷药完毕后，还可以根据需要，对载药微丸喷入包衣液进行包衣步骤(5)，包衣物料温度40-60℃，喷液速度40-300g/ml，包衣时间1-4小时，所述包衣液浓度为5-25％。

其中，所述喷液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100：60-100，优选100:70-90，更优选的是100:75-85。

优选的，本发明的制备方法，包括如下步骤：

(1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1：3-3：1备用；优选2：1-1：1。

(2)基丸上料流化：设定风量600～1500m³/h，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉，以基丸能够覆盖喷枪雾化液滴为准；

(3)初期载药阶段:调试喷枪和雾化压力，使药液能够均匀雾化成细小液滴，将中药药液通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.0～3.0Bar和2.5～3.5Bar,设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定120g/min；

(4)载药过程中:物料温度45～55℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整。

(5)包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至80～150g/min，物料温度控制在40～55℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度。

本发明所述的基丸，也称空白丸芯，或药用微丸丸芯，其为现有技术，可以在市场上购买得到，在药用微丸丸芯方面的主要产品有：药用微丸丸芯(蔗糖型)，微晶纤维素丸芯，淀粉丸芯等，本发明所述的基丸选自淀粉基丸、聚乙二醇6000基丸、蔗糖基丸，微晶纤维素基丸中的一种。优选淀粉基丸或聚乙二醇6000基丸，该基丸能够载药量高，喷涂容易，工艺容易控制，易于产业化。

根据本发明的制备方法，所得载药微丸经过进一步加工可以制成微丸胶囊。如将载药微丸包衣，过筛，得到包衣微丸，装入空白胶囊中即得本发明的中药微丸胶囊。

本发明的中药微丸，其中所述的中药提取物或中药浸膏适合于任何一种中药提取物或中药浸膏，包括单方或复方，优选丹参提取物、芪参益气、藿香提取物等，最优选的是丹参提取物。

作为本发明的优选方案之一，本发明提供丹参微丸及其制备方法。

本发明的丹参微丸，其中，丹参提取物：基丸＝1：5-5：1。

所述的丹参微丸堆密度为0.6～1.3g/ml，比表面积0.005～0.05m²/g，粒径为0.5-1.8mm。优选所述的微丸堆密度为0.8～1.1g/ml，比表面积0.01～0.03m²/g，粒径为0.7～1.2mm。

本发明的粒径数值采用常规方法得到，例如采用中华人民共和国药典一部凡例计量项下第(7)规定的标准药典筛，用筛分法测量粒径；本发明的堆密度数值采用常规的粘度测定方法得到，例如采用BT-1000型粉体综合特性测试仪(丹东百特仪器有限公司和清华大学粉体技术开发部联合研制)，按照仪器要求测量颗粒的堆密度。本发明的比表面积数值采用常规的测定方法得到，例如采用比表面积分析仪SSA-3600(北京彼奥德电子技术有限公司)，按照仪器要求测定微丸的比表面积。

优选本发明的丹参微丸，其中，丹参提取物：基丸＝1：3-3：1。

为了更好的实现本发明的丹参微丸，本发明处方优选为丹参提取物20-40份，淀粉基丸10-20份、欧巴代1-2份。

最优选的丹参提取物32份、淀粉基丸16份、欧巴代1.5份。

本发明的丹参微丸的制备方法见实施例。

本发明所述丹参微丸，其中的药物活性成分为丹参提取物，所述丹参提取物包括以下重量比的组分，丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25)：(1-50)：(150-600)。优选的，丹参提取物是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(1-8)：(1-8)：(1-8)：(10-70)：(1-10)：(2-20)：(250-500)。优选的，丹参提取物是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-5)：(2-5)：(2-5)：(25-60)：(2-6)：(4-10)：(300-450)。特别优选的，所述丹参提取物，包括以下重量比的组分：丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-4)：(2-4)：(2-4)：(25-30)：(2-5)：(4-10)：(330-400)。

最优选的，所述丹参提取物，包括以下重量比的组分：丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝3：3：3：28：4：7：370。

本发明的丹参提取物，还可以包括其他组分。

本发明所述的丹参提取物是从中药丹参中经过提取得到的丹参提取物，该提取物恰好含有上述所述重量比的组分，当然该提取物也会包括其他组分，但不会影响该提取物的主要药效。

本发明的丹参提取物，可以通过现有技术中的丹参提取方法用提取的方法制备。但最优选的是使用现有技术中没有公开的本发明的制备方法制备。本发明的丹参提取物可以实现本发明的药效作用。而本发明的丹参提取物最优选的是通过下述制备方法得到的提取物：

(1)丹参药材用醇提取，过滤得到醇提液，药渣A备用；

(2)药渣A加水提取，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)醇提液、水提液分别降温静置，再分别吸取上清液为醇提上清液、水提上清液；

(4)水提上清液浓缩得水提浓缩液；

(5)水提浓缩液逐步加入醇提上清液，合并浓缩，得混合浓缩液；

(6)混合浓缩液中加入纯化水，混合均匀后浓缩，即得丹参提取物。

其中步骤(1)所述醇为乙醇，其用量为药材用量2-7倍重量，醇浓度为50-100％(v/v)，提取时间0.5-4小时。

其中步骤(2)中的加水量为药渣的3-7倍重量，提取时间0.5-4小时。

其中步骤(3)中降温静置是将提取液搅拌20-60分钟，料液温度降至15℃以下静置6-24小时吸取上清液。

优选的，本发明的丹参药物,通过下述方法制备得到的：

(1)丹参药材加药材量2-7倍量50-100％乙醇，回流提取约0.5-4小时，过滤得醇提液，药渣A备用；

(2)上述药渣A加药材量3-7倍量水，煎煮约0.5-4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)步骤(1)中的醇提液搅拌20-60分钟，醇提液温度降至15℃以下静置6～24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌20-60分钟，水提液温度降至15℃以下静置6～24小时，吸取上清液得水提上清液；

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.10～1.35(优选1.20-1.30)，得水提浓缩液；

(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；

(6)混合浓缩液分次加入10L～100L纯化水，每次加入5～50L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。

其中，优选的步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液。

其中，更优选的步骤(5)中浓缩水提液至相对密度1.10～1.35后逐步加入步骤(3)醇提上清液，浓缩至相对密度为1.25～1.35(82.5±2.5℃)收膏。

本发明所述步骤(3)中降温静置是将提取液搅拌20-60分钟，料液温度降至15℃以下静置6～24小时吸取上清液。作用：降至室温以下，可以迅速除去杂质，如泥土颗粒等，二温度低可以缩短静置时间，适合产业化，同时也能保证丹参酮和丹酚酸的稳定性。

本发明所述步骤(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度≥1.20得混合浓缩液；如果单独先浓缩醇提上清液时，随着料液乙醇浓度降低，丹参酮类成分容易析出结块，粘附在设备壁上。本发明采取水提浓缩液逐步加入醇提上清液合并浓缩，可以使醇提上清液中丹参酮类成分均匀分散在水提浓缩液中，因此本发明浓缩方式所得提取物粒度均匀，丹参酮类成分回收率比较高，对设备清洁的要求比较简单，更易于操作和产业化，更重要的是对后续制剂工艺是有利的。本发明将后附不同浓缩方式对丹参提取物性状影响实验进行详细阐述。

本发明所述步骤(6)混合浓缩液分两次加入10L纯化水，每次加5L,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。此加水步骤为挥发掉乙醇，控制乙醇残留量，提高了丹参提取物的质量，本工艺产品能满足欧盟市场对提取物乙醇残留限度要求(≤0.5％)。

本发明的浓缩方式对丹参提取物的性状具有显著的影响，与现有技术相比理化性质得到了改进，有关实验如下：

试验例一不同浓缩方式对丹参提取物影响

一、实验目的：考察不同浓缩方式对丹参提取物性状、粒度分布以及酚酸成分影响。

二、实验结论：

从提取物浓缩过程中粘壁情况、粒度分布以及多酚酸成分浓缩过程中含量变化的结果分析显示：先浓缩水提液后逐步加醇提液浓缩，优于先浓缩醇提液后浓缩水提液浓缩方式。

三、实验设备：

电热套、旋转蒸发器、UPLC、鼓风干燥箱等

四、实验原料：丹参20100309

五、实验方案

准确称量丹参药材450g，用4倍量90％乙醇提取1.5h，药液过滤；药渣用5倍量水回流提取1h，过滤，得醇提液和水提液。每个实验平行提取两次。

实验方案一、先浓缩醇提液后逐步加入浓缩水提液合并浓缩，至糖度86±2％收膏。

实验方案二、先浓缩水提液至糖度84±2％后，逐步加入醇提液合并浓缩，至糖度86±2％收膏。

六、丹参提取物实验过程中图片

样品来源：20120823先浓缩醇提液再加水提液浓缩，20120829先浓缩水提液再加醇提液浓缩

6.1实验过程中实验图片，见图1。

1、从丹参提取物放料后烧瓶粘附的图片可知20120823黑子渣子颗粒大且粘附比较严重，20120829可以看到析出黑色渣子比较细小并且比较均匀，从而20120829浓缩方式提取物性状较好。

2、用水清洗各自批次烧瓶结果图片可以看出20120823烧瓶黑子渣子粘附比严重，后种浓缩方式粘壁情况较少。从而从水清洗效果来说20120829批次浓缩方式对设备清洗较好。

3、从95％乙醇清洗的照片可知20120823清洗溶液颜色比较重，20120829溶液颜色较清。

综上所述，从丹参提取物表观性状和后续设备清洗来说20120829批次浓缩方式先浓缩水提液后逐步加入醇提液合并浓缩方式最优。

不同浓缩方式对丹参提取物粒度分布的影响

6.2.1丹参提取物涂布照片

从上图2可以看出涂布图片中，20120823有明显大颗粒的黑子渣子析出，另种浓缩方式丹参提取物黑色渣子分布比较均匀且颗粒比较小，对丹参提取物对后续制剂影响较小。

6.2.2药典筛检测粒度分布

分别取各批次丹参提取物浸膏50，加5倍量水溶解，过1-8号药典筛(药典筛依次叠放)，用约500ml蒸馏水冲洗，观察每层药典筛中浸膏颗粒分布情况，然后将每层中的颗粒用水冲洗，收集，抽滤，连同滤纸烘干称重。

表1粒度分布

药典筛	20120823-J(‰)	20120829-J(‰)
			1号(10目)	32.98	—
2号(24目)	7.58	—
			3号(50目)	5.57	—
4号(65目)	1.09	—
			5号(80目)	0.13	—
6号(100目)	0.49	0.05
			7号(120目)	0.11	0.43
8号(150目)	0.28	6.32

8号筛下物％

95.18％

99.32％

如上述图1、2表1可知从提取物颗粒大小以及大颗粒出现顺序可知，提取物性状优略顺序为20120829-J>20120823-J。因此20120829浓缩方式较好。

本发明的浓缩方式对丹参提取物的性状具有显著的影响，与现有技术相比理化性质得到了改进；并且本发明浓缩方式给制剂带来有益效果：提取物中难溶性颗粒显著改善，载药过程不在出现堵喷枪问题。提取物乙醇残留水平较低，制剂过程不再增加挥醇操作，确保产品乙醇残留符合要求。提取物稳定性提高，制剂过程指标成分转移率稳定。

本发明的丹参提取物经过对有效组分进行检测，含有本发明重量比例的有效组分，有关检测方法均使用现有技术中的方法，如以下方法：

丹参酮IIA、隐丹参酮含量检测方法参照2010版中国药典丹参药材项下

色谱条件和系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(75:25)为流动相；检测波长270nm。理论塔板数按丹参酮IIA峰计算均应不得于2000。

对照品溶液的制备取隐丹参酮、丹参酮ⅡA对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每ml含隐丹参酮、丹参酮ⅡA16μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本提取物约0.2g，精密称定，置于10ml容量瓶中，加甲醇溶解，超声处理30min，冷却至室温，用甲醇定容至刻度，摇匀，过0.22μm有机膜，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。

丹参酚酸含量检测方法

色谱条件和系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(2.1*100mm。1.8μm)，以0.05％(ml/ml)的硫酸水溶液为流动相A；以乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；检测波长为280nm；柱温度40℃；记录时间为12分钟，理论塔板数按丹参素计算应不低于8000。

时间	流动相A(0.05％磷酸水溶液)(％)	流动相B(乙腈)(％)
			0～1.6	93→82	7→18
1.6～1.8	82→79.2	18→20.8
			1.8～6.1	79.2→75	20.8→25
6.1～8.0	75→65	25→35
			8.0～8.5	65→10	35→10
8.5～10.5	10	90
			10.5～11.0	10→93	90→7
11.0～12.0	93	7

对照品溶液的制备

称取丹参素、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B适量，于100ml容量瓶中，加75％甲醇适量使溶解，定容，摇匀，制成浓度分别为0.03、0.04、0.04、0.5mg/ml的对照品溶液。

供试品溶液的制备称取供试品0.1g，精密称定，置10ml容量瓶中，加纯化水超声15min，溶解，定容，过0.22μm的水膜，即得。

测定法

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定，用外标法计算含量，即得。

水苏糖含量测定

色谱条件和系统适用性

氨基柱色谱条件色谱柱：Hypersil-NH2氨基键合柱，4.6mm×250mm5μm，大连依利特；柱温：40℃；流动相：乙腈:水(v:v)＝70:30；流速：1.0mL/min；。

试验对照品溶液的制备

称准确称取水苏糖标准品适量，于10mL容量瓶中，用水溶解定容，制成浓度为其水苏糖贮备液浓度为5mg/mL。

测定法

本发明的丹参提取物具有良好的改善微循环和降血脂作用，以下通过试验二、三进一步说明本发明提取物的有益效果

试验例二本发明的丹参提取物对小鼠耳廓微循环的影响：

(一)实验材料

1.受试药物

本发明丹参提取物(以下缩写为“E-01提取物”为本发明实施例1方法制备的丹参提取物)，其为深褐色浸膏(1g浸膏相当于3.5g生药)，批号：20130301S，由天士力国际产业部提供。

2.阳性药

复方丹参滴丸，27mg/丸，批号：130723，天士力制药集团股份有限公司。

3.动物

3.1种属、规格、来源

ICR小鼠，清洁级，18-22g，雌雄各半，购自扬州大学比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004。

3.2饲养条件

小鼠饲养于独立送风笼具(IVC)中，空气洁净度10000级，实验室温度24±2℃；相对湿度60％～80％；每小时空气交换次数：10-15次/小时；光照周期：12(日)/12(夜)小时。雌雄分开饲养，每笼不超过5只。

饲料：鼠全价颗粒饲料，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司，其质量均符合GB14924.1-2001《实验动物配合饲料通用质量标准》。

垫料：灭菌颗粒垫料，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司。

饮水：饮用纯化水。

4.主要试剂

盐酸肾上腺素注射液，1ml::1mg，批号：120915，上海禾丰制药有限公司。

乌拉坦(氨基甲酸乙酯)，500g/瓶，分析纯，上海青析化工科技有限公司。

5.主要仪器

BSA124S精密电子天平(0.1mg～120g)，德国赛多利斯(sartorius)；

KD-160型电子秤，东莞百利达健康器材有限公司；

WXT-4彩色多部位循环显示仪，徐州恒达光学电子仪器有限公司。

(二)试验方法

1.剂量设定依据

参照本品前期实验基础，在预实验基础上，正式试验中受试药物设7、14、28g生药/kg(2、4、8g浸膏/kg)三个剂量组。E01丹参提取物临床剂量为10g生药/人/天，折算到小鼠等效剂量为2g生药/kg。因此本实验的三个剂量为临床等效剂量的3.5、7、14倍。

阳性药复方丹参滴丸参考相关文献及历史实验结果，设270mg(10丸)/kg一个剂量组。

2.对正常小鼠耳廓微循环的影响

50只小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组，E-01提取物2、4、8浸膏/kg剂量组，复方丹参滴丸270mg/kg组。各组分别灌胃给药，空白对照组给予等体积的蒸馏水，每日一次。给药第6天晚上禁食过夜，不禁水。给药七天，腹腔注射乌拉坦(20％，0.1ml/10g)麻醉小鼠，每鼠左耳用医用橡皮膏轻贴拔去耳廓毛，取侧卧位在观察板上，滴加液体石蜡后用小玻棒将耳背朝上贴在耳托展平。选择同一部位耳廓细静脉、毛细血管，通过微循环测定仪进行。分别于给药前及给药后0.5h，2h，4h，观察测定不同组小鼠耳廓微循环血管的口径、流速的变化。

3.对肾上腺素导致微循环障碍的影响

60只小鼠，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组，模型组，E-01提取物2、4、8g浸膏/kg剂量组，复方丹参滴丸270mg/kg组。空白对照组，模型组均给予等体积的蒸馏水,每日一次。给药第6天晚上禁食过夜，不禁水。给药七天，腹腔注射乌拉坦(20％，0.1ml/10g)麻醉小鼠，每鼠左耳用医用橡皮膏轻贴拔去耳廓毛，取侧卧位在观察板上，滴加液体石蜡后用小玻棒将耳背朝上贴在耳托展平。选择同一部位耳廓细静脉、毛细血管，通过微循环测定仪进行。末次灌胃给药30min后除空白对照组外，余下5组立即尾静脉注射肾上腺素100μg/kg，分别于给药前及肾上腺素给药后5min，30min，120min，观察测定不同组小鼠耳廓微循环血管的口径、流速的变化。

4.统计学处理:

实验数据均以均数和标准差(M±SD)表示，组间比较进行t检验。

(三)结果

1.对正常小鼠耳廓微循环的影响

与同时间点正常组比较，E-01提取物高剂量组各时间点输入枝管径和输出枝管径均有明显增加(P<0.05，P<0.01)，中剂量组给药后2h内的输入枝管径和各时间点输出枝管径也有明显增加(P<0.05，P<0.01)，低剂量组给药后0.5h时输入枝管径和输出枝管径显著增加，和正常组相比有统计学差异(表2，表3)。

与同时间点正常组比较，E-01提取物各剂量组在给药0.5h时对耳廓微循环微血管流速有明显增加作用，和正常组相比具有显著性差异(表4)。

表.2 E-01提取物对正常小鼠耳廓微循环输入枝管径的影响(N＝10，M±SD)

*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比。

表.3E-01提取物对正常小鼠耳廓微循环输出枝管径的影响(N＝10，M±SD)

*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比。

表.4E-01提取物对正常小鼠耳廓微循环微血管流速的影响(N＝10，M±SD)

组别

剂量

流速(μm/s)

	(g/kg)	0h	0.5h	2h	4h
						正常组		588.0±43.6	573.6±33.5	552.6±45.1	588.4±31.3
复方丹参滴丸	0.27	590.6±44.0	619.7±32.3*	609.1±45.2	604.1±38.3
						E-01提取物低	2	580.0±33.6	613.6±39.5*	562.6±75.1	588.4±51.3
E-01提取物中	4	590.0±24.4	637.3±52.2*	570.8±76.5	596.8±71.8
						E-01提取物高	8	583.1±36.7	639.0±48.5*	611.8±55.5*	599.1±52.4

*P<0.05，与正常组相比。

2.对肾上腺素导致微循环障碍的影响

与正常动物相比，肾上腺素造模30min内，小鼠耳廓微血管输入枝管径和输出枝管径均显著减小(P<0.05，P<0.01)，血液流速有部分下降；造模120min时肾上腺素引起的微血管改变逐渐消退。

对于肾上腺素引起的输入枝管径和输出枝管径减小，E-01提取物各剂量组均有不同程度的改善作用(P<0.05，P<0.01)，且对血液流速有一定的增加作用(表5，表6，表7)。

表.5E-01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环输入枝管径的影响(N＝10，M±SD)

*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比；^#P<0.05，^##P<0.01，与模型组相比。

表.6E-01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环输出枝管径的影响(N＝10，M±SD)

*P<0.05，**P<0.01，与正常组相比；^#P<0.05，与模型组相比

表.7E-01提取物对肾上腺素诱导小鼠耳廓微循环血管流速的影响(N＝10，M±SD)

^#P<0.05，与模型组相比

小结：

本实验通过正常小鼠耳廓微循环和肾上腺素致小鼠耳廓微循环障碍模型，考察E-01提取物对微循环的影响。

对于正常小鼠，E-01提取物对于输入枝管径和输出枝管径均有明显增加作用，对耳廓微循环微血管流速也有一定的增加作用。

与正常动物相比，肾上腺素造模30min内，小鼠耳廓微血管输入枝管径和输出枝管径均显著减小(P<0.05，P<0.01)，血液流速有部分下降；造模120min时肾上腺素引起的微血管改变逐渐消退。对于肾上腺素引起的输入枝管径和输出枝管径减小，E-01提取物各剂量组均有不同程度的改善作用(P<0.05，P<0.01)，而对血液流速影响较小。

试验例三本发明的丹参提取物的降血脂作用

1材料与方法

1.1试验材料

本发明丹参提取物(以下缩写为“E-01提取物”为本发明实施例1方法制备的丹参提取物)，其为深褐色浸膏(1g浸膏相当于3.5g生药)，其用超纯水配制成浓度为200mg/ml(浸膏)的储备液，-20℃保存。

实验动物

斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎(Kimmel et al.1995)。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；PH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dPf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。

1.2实验设计

1.2.1评价E01丹参提取物的降血脂效果

A.确定E01丹参提取物的最大非致死浓度(MNLC)

用高脂肪食物喂食ALBINO品系斑马鱼幼鱼，诱发斑马鱼高血脂模型；停止喂食后用E01丹参提取物处理高血脂模型斑马鱼，设置多个不同的浓度，每个浓度均处理30尾斑马鱼；

E01丹参提取物的五个初始检测浓度分别为：200μg/ml、400μg/ml、600μg/ml、800μg/ml、1200μg/ml和2000μg/ml(用纯水配置)；

处理48小时后，统计各实验组的斑马鱼死亡数量，使用GraPhPad Prism5.0统计学软件绘制最佳的浓度效应曲线，并计算MNLC；

B.定量评价E01丹参提取物的降血脂效果

依据A的实验结果，选取3个浓度对E01丹参提取物的降血脂效果进行评价(通常为MNLC、1/3MNLC和1/10MNLC)，每个浓度均处理30尾斑马鱼；

用高脂肪食物喂食ALBINO品系斑马鱼幼鱼，诱发斑马鱼高血脂模型；

停止喂食后用待测药物处理48小时；

阳性对照组：洛伐他汀(lovastatin)，0.08μg/ml；

待测药物处理结束后，用脂肪特异性染料对斑马鱼进行脂肪染色；

每组随机取15尾斑马鱼在显微镜下观察斑马鱼尾部血液脂肪染色强度、拍照并保存图片；

用Image-Pro Plus6.0图像分析软件进行图像分析，计算斑马鱼尾部血液脂肪染色信号强度(S)，进行定量分析，统计学处理结果用表示；

E01丹参提取物的降血脂药效计算公式如下：

用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，P<0.05表明具有显著性差异。

2结果

2.1确定E01丹参提取物的MNLC

E01丹参提取物诱发的斑马鱼死亡率见表8。

根据表8中的数据，用GraPhPad5.0拟合浓度致死曲线(图3)，经过曲线拟合，求得E01丹参提取物的MNLC＝540μg/ml(浸膏)＝1890μg/ml(生药)。

表8E01丹参提取物诱发的斑马鱼死亡率(n＝30)

浸膏浓度(μg/ml)	换成成生药浓度(μg/ml)	死亡率(％)
			0	0	0
200	700	0
			400	1400	0
600	2100	3.3
			800	2800	33.3
1200	4200	100
			2000	7000	100

2.2定量评价E01丹参提取物的降血脂药效

根据浓度致死实验，E01丹参提取物选取三个浓度进行降血脂药效评价实验，三个浓度(生药折算)分别为：1890μg/ml(MNLC)、630μg/ml(1/3MNLC)和189μg/ml(1/10MNLC)。

E01丹参提取物处理后，对斑马鱼进行脂肪特异性染色，在显微镜下观察并拍照保存(图5)。图4中绿色区域为血脂观察目标区域。应用图像分析软件对斑马鱼血液脂肪染色强度进行定量分析，计算斑马鱼脂肪染色光密度总和(IOD)(表9)。根据斑马鱼脂肪染色光密度总和，用公式(1)计算斑马鱼血脂降低率(表9,图6)，评价E01丹参提取物的降血脂效果。0.08μg/ml洛伐他汀(阳性对照组)处理的斑马鱼尾部脂肪染色强度组明显弱于模型组，降低率为26.3％(P<0.01)；E01丹参提取物在189μg/ml、630μg/ml和1890μg/ml浓度下均能显著性降低尾部血管中脂肪染色强度(P<0.001，P<0.001，P<0.001)，血脂降低率分别为32.7％、35.2％和36.2％。

表9E01丹参提取物处理48小时后降血脂效果(mean±SE)

与模型组比较，*:P<0.01；**:P<0.001

综上所述E01丹参提取物在189μg/ml、630μg/ml和1890μg/ml浓度下均能显著性降低尾部血管中脂肪染色强度，血脂降低率分别为32.7％(P<0.001)、35.2％(P<0.001)和36.2％(P<0.001)，表明E01丹参提取物有降血脂的作用，且在1/3MNLC浓度时药效接近平台期。

本发明的丹参微丸及其制备方法具有如下优势：

本发明的提取物具有降血脂和改善微循环的作用

本工艺利用醇提和水提两种工序，将丹参药材脂溶性成分和水溶性成分充分浸出。

本工艺通过调整水提液和醇提液的浓缩顺序，并且严格控制浓缩工序中间体浓缩过程中相对比重，以便水溶性和脂溶性成分均匀分散，为后续制剂提供性状均匀分散的原料。

因为醇提上清液后加入料液进行合并浓缩，有效地避免了丹参酮类成分长时间高温浓缩含量降低，有效保留了丹参醇提出来的脂溶性成分。

本工艺为各种类似药材水溶性成分和脂溶性成分均匀分散提供了借鉴方法。

本工艺通过浓缩后期加水合并浓缩，为降低提取物有机溶剂残留提供借鉴方法。提取物乙醇残留水平较低，制剂过程不再增加含醇操作，确保产品乙醇残留符合要求。提取物稳定性提高，制剂过程指标成分转移率稳定。

提取物中难溶性颗粒显著改善，载药过程不再出现堵喷枪问题。

本发明的微丸，作为球形微丸，载体的用量少、单剂量小，一般每次服用量为0.1～4g；外形规则，呈球形或类球形、表面光滑圆整；物理特性良好，例如流动性好、颗粒粒度分布规整、质地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6～1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01～0.03m²/g)，溶散时限短；上述特点能够提高患者的依从性，并使包衣技术的实际推广应用成为可能，从而改善了中药或植物药易吸潮、不稳定等问题；另外，本发明的微丸除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此外还可以制备成各种包衣制剂、缓控释制剂、定位释药制剂等。

附图说明

图1实验过程中实验图片，其中，第一排丹参提取物放料后烧瓶粘附图片，第二排烧瓶水清洗后图片，第三排烧瓶95％乙醇清洗后图片

图2丹参提取物涂布照片

图3 E01丹参提取物浓度致死曲线图

图4斑马鱼血脂定量分析区域(绿色区域)

图5处理48小时的斑马鱼尾部血管脂肪染色

图6 E01丹参提取物诱导的斑马鱼血脂降低率

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

丹参提取物的制备，步骤如下：

切制丹参：药材外观检查，称量，备用。

药材投料要求：

切制丹参：可根据需要将不同批次切制丹参按适当比例搭配使用。

加入物料顺序：投料时先投E切制丹参，一煎加入90±0.5％乙醇、二煎加入一级RO水作为提取溶媒进行提取。

提取：

一批次由2罐组成，每罐均按批处方分别称取切制丹参100kg，加90±0.5％乙醇400±12L，煎煮90±5min，200目过滤，两罐醇提液合并放入静置罐中；药渣进行第二次提取，加水500±15L，煎煮60±3min，200目过滤，药渣弃去，两罐水提液合并放入不同静置罐中。

降温静置：

醇提混合液和水混合提液分别置于不同静置罐中，静置罐通冷冻水降温静置，提取液搅拌30分钟后，4小时内将提取液温度降至15℃以下，静置6～24小时，吸取醇提上清液和水提上清液放至各自储罐中。

浓缩：

先浓缩水提上清液至水提浓缩液比重1.25～1.30(82.5±2.5℃)之间；逐步加入E01醇提上清液进一步合并浓缩，浓缩过程中浓缩液比重不得低于1.15；浓缩至E01混合浓缩液比重≥1.34，分两次加入10L纯化水，每次加5L(45±5℃),合并浓缩，浓缩至比重1.33～1.35(82.5±2.5℃)，趁热过滤(40目筛)得E01丹参提取物。

实施例2

丹参微丸胶囊，可以根据以下方法制备：

原料：

丹参提取物 32.5kg

淀粉基丸 16.0kg

欧巴代85G66817 1.5kg

制备方法如下：

丹参提取物药液的配制：丹参提取物投入预混罐内，加入0.7～0.9倍量的纯化水，搅拌30分钟以上，得到中药药液；

淀粉基丸载药：调试喷枪和雾化压力，使药液能够均匀雾化为细小液滴；

上料流化：将淀粉基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量600～1500m³/h，使基丸在床体内完全流化，但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉，以基丸能够覆盖喷枪雾化液滴为准；

将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.0～3.0Bar和2.5～3.5Bar；初期载药阶段，设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定70～120g/min；载药过程中，物料温度45～55℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；载药过程中，必要时从取样口取样观察微丸的粘连和起粉情况，并根据微丸的粘连和起粉情况调整输液速度，风量和物料温度；

包衣：取欧巴代85G66817和纯化水，搅拌混匀，搅拌不少于45分钟，得到18％的包衣液备用；载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度40～80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至80～150g/min，物料温度控制在40～55℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度，包衣结束后，降温至35℃，出料；

包衣丸筛选：将中间体包衣丸筛选，筛网网径为1.8mm，筛下物为丹参微丸；筛选所得丹参微丸占比例不低于90％；

胶囊填充：将筛选到的丹参微丸，用胶囊填充机填充胶囊，即得。

实施例3

载药微丸的制备

基丸上料流化：设定风量600m³/h，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉；

初期载药阶段:调试喷枪，使能够雾化良好，将中药药液通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.0Bar和2.5Bar,设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定70g/min；

载药过程中:物料温度50℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整。

包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度40g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至80g/min，物料温度控制在40℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度；

其中，中药药液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100：90。

实施例4

载药微丸的制备

基丸上料流化：设定风量1500m³/h，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；

初期载药阶段:调试喷枪，使能够雾化良好，将中药药液通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为3.0Bar和3.5Bar,设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定120g/min；

载药过程中:物料温度55℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整。

包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至150g/min，物料温度控制在55℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度；

其中，中药药液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100：70。

实施例5

载药微丸的制备

其中，中药提取物为丹参提取物，基丸为淀粉基丸，两者重量比例为2:1，中药药液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100：82。

实施例6

载药微丸的制备

基丸上料流化：设定风量1500m³/h，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉；

初期载药阶段:喷枪使用0.2mm的垫片，调试喷枪，使能够雾化良好，将中药药液通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为3.0Bar和3.5Bar,设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定120g/min；载药过程中:物料温度55℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整。

包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度80g/min，包衣30分钟后可将喷液速度调整至150g/min，物料温度控制在55℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度；

其中，中药提取物为丹参提取物，基丸为蔗糖基丸，两者重量比例为1:1，中药药液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100：90。

上述实施例2-6所述的微丸的堆密度、比表面积和粒径分别如下表10：

表10

实施例	堆密度g/ml	比表面积m²/g	粒径mm
				3	0.62	0.005	1.83
2	1.02	0.02	1.01
				4	1.25	0.05	0.48
5	0.81	0.01	1.22
				6	1.09	0.03	0.69

实施例7

丹参微丸胶囊，可以根据以下方法制备：

原料：

丹参提取物 32.5kg

淀粉基丸 16.0kg

欧巴代85G66817 1.5kg

制备方法如下：

丹参提取物药液的配制：丹参提取物投入预混罐内，加入0.82倍重量的纯化水，搅拌30分钟以上，得到中药药液；

淀粉基丸载药：调试喷枪，使能够雾化良好；上料流化：将淀粉基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量1000m³/h，使基丸在床体内完全流化，但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉；将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.5Bar和3Bar；初期载药阶段，设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定120g/min；载药过程中，物料温度50℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；载药过程中，必要时从取样口取样观察微丸的粘连和起粉情况，并根据微丸的粘连和起粉情况调整输液速度，风量和物料温度；

包衣：取欧巴代85G66817和纯化水，搅拌混匀，搅拌不少于45分钟，得到18％的包衣液备用；载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至100g/min，物料温度控制在50℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度，包衣结束后，降温至35℃，出料；

实施例8柴胡提取物微丸胶囊，

处方：

柴胡提取物 1.40kg

微晶纤维素基丸 1.60kg

欧巴代85G66817 0.10kg

制备方法如下：

柴胡提取物药液的配制：柴胡提取物投入预混罐内，加入0.9倍重量的纯化水，搅拌30分钟以上，得到中药药液；

微晶纤维素基丸载药：调试喷枪，使能够雾化良好；上料流化：将微晶纤维素基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量1200m³/h，使基丸在床体内完全流化，但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉；将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.2Bar和3.2Bar；初期载药阶段，设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定100g/min；载药过程中，物料温度50℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；载药过程中，必要时从取样口取样观察微丸的粘连和起粉情况，并根据微丸的粘连和起粉情况调整输液速度，风量和物料温度；

包衣丸筛选：将中间体包衣丸筛选，筛网网径为1.8mm，筛下物为柴胡微丸；筛选所得柴胡微丸占比例不低于90％；

胶囊填充：将筛选到的柴胡微丸，用胶囊填充机填充胶囊，即得。

实施例9芪参益气微丸胶囊，

处方：

芪参益气混合提取物 1.25kg

聚乙二醇6000基丸 3.75kg

欧巴代85G66817 0.20kg

制备方法如下：

芪参益气提取物药液的配制：芪参益气提取物投入预混罐内，加入0.7倍重量的纯化水，搅拌30分钟以上，得到中药药液；

聚乙二醇6000基丸载药：调试喷枪，使能够雾化良好；上料流化：将聚乙二醇6000基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量900m³/h，使基丸在床体内完全流化，但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉；将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2.2Bar和3.2Bar；初期载药阶段，设定物料温度50℃左右，待物料温度升至40℃后开始喷液，喷液速度设定80g/min；载药过程中，物料温度50℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；载药过程中，必要时从取样口取样观察微丸的粘连和起粉情况，并根据微丸的粘连和起粉情况调整输液速度，风量和物料温度；

包衣丸筛选：将中间体包衣丸筛选，筛网网径为1.8mm，筛下物为芪参益气微丸；筛选所得芪参益气微丸占比例不低于90％；

胶囊填充：将筛选到的芪参益气微丸，用胶囊填充机填充胶囊，即得。

实施例10

藿香正气微丸胶囊，

处方：

藿香正气混合提取物 6.25kg

聚乙二醇6000基丸 6.25kg

欧巴代85G66817 0.40kg

制备方法如下：

藿香正气提取物药液的配制：藿香正气提取物投入预混罐内，加入0.8倍重量的纯化水，搅拌30分钟以上，得到中药药液；

包衣丸筛选：将中间体包衣丸筛选，筛网网径为1.8mm，筛下物为藿香正气微丸；筛选所得藿香正气微丸占比例不低于90％；

胶囊填充：将筛选到的藿香正气微丸，用胶囊填充机填充胶囊，即得。

上述实施例中所述的藿香正气、柴胡提取物、芪参益气提取物均按照现有技术制备。

实施例11，

(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；

(2)药渣A加药材量5倍量水，煎煮2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至降至15℃以下静置12小时，吸取上清液得水提上清液；

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；

(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对密度不得低于1.10，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液

(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L，搅拌均匀，合并后减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。

实施例12

(1)丹参药材加药材量2倍量50％乙醇，回流提取约0.5小时，过滤得醇提液，药渣A备用；

(2)上述药渣A加药材量2倍量水，煎煮约0.5小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)步骤(1)中的醇提液搅拌20分钟，醇提液温度降至15℃以下静置6小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌20分钟，水提液温度降至 15℃以下静置6小时，吸取上清液得水提上清液；

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20，得水提浓缩液；

(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，浓缩过程中料液相对比重不得低于1.10，减压浓缩至相,对密度≥1.20,得混合浓缩液；

(6)混合浓缩液分次加入10L纯化水，每次加入5纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25，趁热过滤，得丹参提取物。

实施例13

(1)丹参药材加药材量7倍量100％乙醇，回流提取约4小时，过滤得醇提液，药渣A备用；

(2)上述药渣1加药材量7倍量水，煎煮约4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)步骤(1)中的醇提液搅拌60分钟，醇提液温度降至15℃以下静置24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌60分钟，水提液温度降至15℃以下静置24小时，吸取上清液得水提上清液；

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.30，得水提浓缩液；

(6)混合浓缩液分次加入100L纯化水，每次加入50L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.35，趁热过滤，得丹参提取物。

实施例14

丹参提取物的制备，步骤如下：

(1)丹参药材加药材量5倍量75％乙醇，回流提取约2小时，过滤得醇提液，药渣A备用；

(2)上述药渣1加药材量5倍量水，回流提取约2小时，过滤，得水提液，药渣B弃去；

(3)步骤(1)中的醇提液搅拌30分钟，醇提液温度降至15℃以下，静置12小时吸取上清液得醇提上清液，步骤(2)中的水提液搅拌30分钟，水提液温度降至15℃以下，静置12小时，吸取上清液得水提上清液；

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；

(5)水提浓缩液逐步加入步骤(3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度≥1.20,得混合浓缩液；

(6)混合浓缩液分次加入50L纯化水，每次加入25L纯化水,合并浓缩，减压浓缩至82.5±2.5℃相对密度为1.25～1.35，趁热过滤，得丹参提取物。

实施例15

(4)水提上清液浓缩至相对密度1.20～1.30，得水提浓缩液；

使用本发明所述的方法对实施例1、11-15的丹参提取物进行成分检测，其结果列于下表11。

表11

实施例16

取丹参素(2-5)g、迷迭香酸(2-5)g、紫草酸(2-5)g、丹酚酸B(25-60)、隐丹参酮(2-6)g、丹参酮ⅡA(4-10)g、水苏糖(300-450)混合均匀得丹参提取物。

实施例17

取丹参素3g：迷迭香酸3g：紫草酸3g：丹酚酸B28g：隐丹参酮4g：丹参酮ⅡA7g：水苏糖370g混合均匀得丹参提取物。

实施例18

取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝0.5：0.5：0.5：5：0.5：1：150混合均匀得丹参提取物。

实施例19

取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝16：15：15：140：25：50：600混合均匀得丹参提取物。

实施例20

取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝2:2:2:25:2:4:330混合均匀得丹参提取物。

实施例21

取丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝4:4:4:30:5:10:400混合均匀得丹参提取物。

本发明权利要求范围内和具体实施例都具有与实施例1,2相同的有益效果。

Claims

1.一种中药微丸，其特征在于，是由重量比中药提取物或中药浸膏：基丸1：3-3：1组成，所述微丸堆密度为0.6～1.3g/ml，比表面积0.005～0.05m²/g，粒径为0.5-1.8mm。

2.如权利要求1所述的中药微丸，其特征在于，所述的中药微丸是由重量比中药提取物或中药浸膏：基丸2：1-1：1组成。

3.如权利要求1所述的中药微丸，其特征在于，所述的中药微丸堆密度为0.8～1.1g/ml，比表面积0.03～0.05m²/g，粒径为0.7-1.2mm。

4.如权利要求1所述的中药微丸，其特征在于，所述的基丸为淀粉基丸或聚乙二醇6000基丸。

5.如权利要求1所述的中药微丸，其特征在于，所述的中药提取物或中药浸膏为丹参提取物或浸膏，所述的丹参提取物或浸膏是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25):(1-50):(150-600)组成。

6.如权利要求5所述的中药微丸，其特征在于，所述的丹参提取物是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(1-8)：(1-8)：(1-8)：(10-70)：(1-10)：(2-20)：(250-500)。

7.如权利要求5所述的中药微丸，其特征在于，所述的丹参提取物是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(2-5)：(2-5)：(2-5)：(25-60)：(2-6)：(4-10)：(300-450)。

8.如权利要求1所述的中药微丸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1：5-5：1备用；

(3)初期载药阶段：待物料温度40-60℃，开始以速度70-120g/min喷液，所述喷液是将中药提取物或中药浸膏加水稀释得到的预混中药提取物雾化成细小液滴，涂布于基丸表面；

9.如权利要求8所述的制备方法，特征在于：还包括(5)包衣技术，步骤(4)载药结束后，直接喷包衣液喷涂，包衣物料温度30-60℃，喷液速度40-300g/min，包衣时间1-4小时，所述包衣液浓度为5-25％。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1：5-5：1；

(2)上料流化：将处方量基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量600-1500m³/h，使基丸在床体内完全流化，但不能剧烈流化，以基丸能够覆盖喷枪雾化液滴为准；

(3)初期载药阶段:将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，调试喷枪和雾化压力，使预混提取物能够均匀雾化为细小的液滴，分别设定上喷气和下喷气为2.0-3.0Bar和2.5-3.5Bar,设定物料温度50℃左右，待物料温度升至45℃后开始喷液，喷液速度设定60-120g/min；

(4)载药过程中:物料温度45-55℃，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；

(5)包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50℃，喷液速度40-80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至80-150g/min，物料温度控制在40-55℃，根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的中药提取物或浸膏为丹参提取物或浸膏，所述的丹参提取物或浸膏是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25):(1-50):(150-600)组成。

12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的中药提取物或浸膏为丹参提取物或浸膏，所述的丹参提取物或浸膏是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(0.5-16)：(0.5-15)：(0.5-15)：(5-140)：(0.5-25):(1-50):(150-600)组成。

13.如权利要求10所述的的制备方法，其特征在于，所述的丹参提取物是由丹参素：迷迭香酸：紫草酸：丹酚酸B：隐丹参酮：丹参酮ⅡA：水苏糖＝(1-8)：(1-8)：(1-8)：(10-70)：(1-10)：(2-20)：(250-500)。