CN1692914A - 一种治疗冠心病心绞痛的中药微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制造方法。该中药是由丹参、川芎、红花、赤芍、香附等为原料制成，具有使有效成分溶出快，口感较好，生物利用度高，质量稳定等优点。

Description

一种治疗冠心病心绞痛的中药微丸及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药微丸及其制备方法，特别是一种以中药材为原料通过特定的提取方法经过特定的制剂工艺制成的药物制剂，商品名为乐脉微丸。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是威胁人类健康的头号杀手。我国心脑血管系统疾病的发病趋势与国际上的发病情况大体相似，成逐年上升状况。六十年代，心脑血管疾病死亡病因排在第七位，九十年代跃居首位，每年全国死于心脑血管疾病者约300万人，1000万人因心脑血管疾病不同程度致残。心脑血管疾病严重影响着人们的生活质量，在二十世纪科学高速发展的今天，研制出疗效确切的防治心脑血管疾病的药物是制药行业不可推脱的责任。

中成药在防治心脑血管方面发挥着重大作用，近年来涌现出一批防治心脑血管疾病疗效确切的品种，如复方丹参制剂等，复方丹参制剂主要功能是活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛。乐脉颗粒主要功能是行气活血，化瘀通脉。用于气滞血瘀所致的头痛、眩晕、胸痛、心悸；冠心病、心绞痛、多发性脑梗塞见上述证候者。

乐脉颗粒是2000年药典品种，上市多年来，以卓著的疗效和产品质量一直畅销市场。本发明是在乐脉颗粒的基础上的改进和提高，它在处方配比、制造工艺和药效学效果上与乐脉颗粒有这显著的差异。乐脉颗粒存在如下问题：因是无糖型，所以服用时口感较差；制剂工艺采用流化床制粒，粒度差，细粉多，储藏过程中易吸潮等问题。基于上述原因我们开展了本发明的研究工作，最终达到药品质量稳定、服用方便、疗效提高的目的。同时，研究新剂型在乐脉制剂中的应用，探索中成药服用量向小剂量发展的工艺。

本发明目的就是提供一种治疗冠心病心绞痛的中药。

本发明的另外一个目的是提供了该药物的制备方法。

发明内容

本发明是由下述重量百分比的原料制成的药剂：

丹参25-40％            川芎10-20％

赤芍10-20％            红花10-20％

香附5-10％             木香5-10％

山楂2-6％

本发明原料重量百分比的优选范围为：

丹参30-40％            川芎15-20％

赤芍15-20％             红花15-20％

香附7-10％              木香7-10％

山楂3-5％

本发明原料重量百分比的最佳重量百分比是：

丹参32％                川芎16％

赤芍16％                红花16％

香附8％                 木香8％

山楂4％

微丸属现代丸剂发展方向之一，为市场较受欢迎的剂型，具有服用方便，溶散时限短，疗效发挥快，在胃内分布面积大，生物利用度高；微丸流动性好，大小均匀，易于分装；受湿、热、空气的影响小；贮存方便，质量稳定，且生产工艺简单，便于机械化操作等优点，故选择微丸剂型。

本发明药物制剂优选微丸剂，且为包薄膜衣微丸。

本发明药物的包薄膜衣微丸的制备方法是：

步骤一：以上七味，加水，加热提取2-4次，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩成浸膏；

步骤二：将浓缩浸膏，喷雾干燥，制成干浸膏粉；

步骤三：将所得浸膏与适量乳糖、微粉硅胶混合均匀后，制成微丸，干燥；

步骤四：微丸包薄膜衣，即得。

其中，步骤一中的浸膏在60℃时相对密度为1.05-1.30；步骤三中的干燥温度为50-80℃；步骤三中的微粉硅胶的用量为2％。

本发明药物具有行气活血，化瘀通脉。用于气滞血瘀所致的头痛、眩晕、胸痛、心悸；冠心病、心绞痛、多发性脑梗塞见上述证候者。

本发明具有如下优点：

本发明药物与乐脉颗粒次服用量的比较：

(1)减少了服用剂量，由原来每次服3-6g，降为服2-4g；

(2)改善了口感，原乐脉颗粒属无糖型颗粒，服用时口感较差，乐脉微丸采用薄膜包衣技术，服用时口感较好；

(3)提高了产品质量的可控性，增加了丹参水溶性成分丹参素的含量测定，规定了含量限度；

(4)微丸包薄膜衣，有利用产品在生产线上分装，使产品贮藏时质量更稳定。

具体实施方式

[试验例1]本发明药物的药学研究结果总结

本发明的七药材，丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂均为中国药典2000版一部收载。我们在研制过程中对药材要求和产地进行了细致的研究，如药材赤芍的选择，按药典规定，赤芍中含芍药苷不低于1.8％既可投料使用，但在实际中，按这种药材标准投料，成品中含芍药苷达不到15mg(次服用量)，即使赤芍中的芍药苷100％的转移到成品中也不可能达到，因此，我们提高了赤芍的用药标准，规定药材中芍药苷含量不低于2.8％。

在制剂成型上，考虑乐脉颗粒使用流化制粒较适合颗粒剂生产，但生产上要制成微丸用流化制丸，目前的设备不可能完成，因此，我们将提取液浓缩到密度为1.18时，选择了喷干法，将药材提取物制成干浸膏粉，这样有利于生产上制丸工艺的进行，并对提取物干浸膏粉进行了对比试验，证明将相对密度1.18的清膏喷干制成干浸膏粉，浓缩的时间相对减少，并有利于工业化生产。

由于本发明微丸制剂含浸膏量较乐脉颗粒相对较高，在贮藏中易吸潮，我们将微丸包薄膜衣层，保证了药品贮藏中的稳定性。

本发明药物在质量标准上，对药材赤芍进行了含量控制研究，制定了药材赤芍投料含量限度，保证了生产中药材的可控性。

为考察药品的稳定性，对中试产品进行六个月的加速稳定性考察，结果表明本制剂稳定性良好，有效期暂定1.5年。

[试验例2]本发明药物的安全性结果总结

本发明制剂是在乐脉颗粒基础上，根据中医理论，研制的新药。乐脉颗粒是2000版药典一部收载品种，90年代初期上市的新药，现为中药保护品种，在多年的临床应用中，未发现重大不良用药副作用报道，使用安全性好。两者在制剂成型中都使用了乳糖作为辅料，处方中加有2％的微粉硅胶，目的在于加速微丸崩解，微粉硅胶是常用辅料，合理加入不会对人体产生不良反应。

[试验例3]本发明药物的制备方法研究总结

(1)药材的研究，确定含量限度。按药典规定，赤芍中含芍药苷不低于1.8％既可投料使用，但在实际中，按这种药材标准投料，成品中含芍药苷达不到15mg(次服用量)，即使赤芍中的芍药苷100％的转移到成品中也不可能达到，因此，我们提高了赤芍的用药标准，规定药材中芍药苷含量不低于2.8％。

(2)药材提取溶媒倍数和药材粒度。原乐脉颗粒在提取工艺中未明确规定溶媒倍数和药材粒度，我们在实验中发现这两个因素直接影响干浸膏粉中芍药苷的含量和浸膏收率，因此，规定了提取3次，每次提取溶媒倍数10倍。丹参、赤芍、木香、川芎切成0.5cm以内的饮片。

(3)确定药材提取物的干燥工艺。考虑到颗粒剂与微丸成型工艺不同，将提取液浓缩到1.18(60℃)的相对密度，采用喷雾干燥法将提取物制成干浸膏粉，有利于制丸工艺的进行。

(4)辅料与溶散时限的研究。确定了与乐脉颗粒相同的辅料乳糖，并加入2％的微粉硅胶，使微丸崩解加快。

(5)生产微丸临界相对湿度的研究考察。通过对微丸临界相对湿度的测定考察，证明生产工艺按GMP对生产现场温湿度的要求条件，能生产出合格产品。未考察微丸在生产过程中是否受环境的影响，尤其是湿度的影响，进行了微丸吸湿性试验，即微丸吸湿平衡曲线，证明了本品在一般GMP生产车间能满足其制丸、包衣、分装，均不会影响产品质量，工艺符合工业化生产条件。

(6)微丸包衣工艺的研究。由于本品含浸膏量高，易吸潮，选择了薄膜包衣。考虑到乐脉微丸含浸膏量高，水溶性包衣材料的水份挥发较慢，易引起微丸在包衣锅内相互粘结，不宜操作，通过试验，选择了醇溶性包衣材料。

(7)微丸包装剂量的研究。为降低包装成本，我们选择固体药用塑料瓶作为多剂量包装，并对给药量杯装量进行了验证实验。

(8)根据文献报道，乳糖、淀粉、微粉硅胶、微晶纤维素在制剂成型工艺中为常用辅料。其中乳糖在成型工艺中成型性较好，在水中易于溶解；淀粉既有崩解性，又有粘合性，在水中不易溶解；微粉硅胶在处方中用量达1％以上时具有明显加速崩解的作用；微晶纤维素具有海绵状多孔状结构，遇水后水分子易进入剂型内部，破坏分子间的氢键，促进崩解。乐脉微丸浸膏粉，吸湿后粘性大，为了保证乐脉微丸在贮存中质量稳定，在制备过程中易于操作，并综合上述四种辅料的特点，通过预试验，结果表明：淀粉为填充剂制成的微丸较乳糖为填充剂制成的微丸溶散时限长，而且乐脉颗粒原制法中辅料为乳糖，因此，确定乳糖为填充剂；微晶纤维素虽然能促进崩解，但考虑到微丸在贮藏过程中吸湿后易发生膨胀，且包衣时表面不光洁，故选择微粉硅胶为崩解剂，并用75％的乙醇作润湿剂。

(9)微丸包薄膜衣：根据中成药制剂易吸潮的特点，选择了薄膜包衣，以提高产品的稳定性。考虑到乐脉微丸浸膏含量较高，水溶性包衣材料的水份挥发较慢，易引起微丸在包衣锅内相互粘结现象，不宜操作，通过试验，选择了醇溶性包衣材料。见如下表

                   表一  醇溶性与水溶性包衣材料试验比较

	包衣时间	包衣液浓度	粘结现象	外观
					醇溶性	较短(3小时)	8％	挥发快不易粘结	光洁、圆整
水溶性	相对较长(4.5小时)	8％	挥发较慢容易粘结	光洁差、较圆整

[试验例4]本发明药物的有关对比试验

               表二  包衣微丸与素微丸(未包衣丸)比较

	吸湿率(相对湿度75.28％ 48小时)	溶散时限	外观
				包衣微丸	5.53％	2分43秒	光洁、圆整
素微丸	7.01％	1分53秒	光洁差、较圆整

通过包衣微丸与素微丸在吸湿率、溶散时限、外观方面的比较，我们可以发现包衣微丸外观更加美观、稳定性更强。

              表三  本发明药物微丸与乐脉颗粒质量检测比较结果

	乐脉颗粒	乐脉微丸
			鉴别(1)	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项1	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项1
鉴别(2)	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项2	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项1
			鉴别(3)	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项3	符合药典2000版乐脉颗粒鉴别项1
芍药苷(mg/g)	7.32	11.30
			丹参素(mg/g)	0.52	0.89

我们对乐脉颗粒与本发明药物微丸进行了质量检测，两者均能检出药典规定的斑点，本发明药物微丸中的芍药苷和丹参素的含量均较乐脉颗粒略高，乐脉颗粒在标准中未对丹参素含量限度进行控制，而本发明药物微丸在标准中对丹参素含量限度进行了控制。

[试验例4]本发明药物的微丸剂的制备

实施例1

步骤一：将丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂以上七味，加10倍量的水，加热提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成60℃时密度为1.18浸膏；

步骤二：将浓缩浸膏，喷雾干燥，制成干浸膏粉；

步骤三：将所得浸膏与适量乳糖、2％的微粉硅胶混合均匀后，制成微丸，干燥；

步骤四：微丸包薄膜衣，即得。

实施例2

步骤一：将丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂以上七味，加9倍量的水，加热提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成60℃时密度为1.18浸膏；

步骤二：将浓缩浸膏，喷雾干燥，制成干浸膏粉；

步骤三：将所得浸膏与适量乳糖、2％的微粉硅胶混合均匀后，制成微丸，干燥；

步骤四：微丸包薄膜衣，即得。

Claims (8)

1、一种治疗冠心病心绞痛的中药微丸，其特征在于它是由下述重量百分比的原料制成的药剂

       丹参25-40％         川芎12-20％

       赤芍10-20％         红花10-20％

       香附5-10％          木香5-10％

       山楂2-6％

2、根据权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸，其特征在于各原料的重量百分比是

       丹参30-40％         川芎15-20％

       赤芍15-20％         红花15-20％

       香附7-10％          木香7-10％

       山楂3-5％

3、根据权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸，其特征在于各原料的重量百分比是

       丹参32％            川芎16％

       赤芍16％            红花16％

       香附8％             木香8％

       山楂4％

4、根据权利要求1至3任一项所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸，其特征在于该微丸剂是包薄膜衣的微丸剂。

5、权利要求4所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤：

步骤一：以上七味，加水，加热提取2-4次，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩成流浸膏；

步骤二：将流浸膏，喷雾干燥，制成干浸膏粉；

步骤三：将所得浸膏与适量乳糖、微粉硅胶混合均匀后，制成微丸，干燥；

步骤四：微丸包薄膜衣，即得。

6、根据权利要求5所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸的制备方法，其特征在于步骤一所述浸膏的在60℃时相对密度为1.05-1.30。

7、根据权利要求6所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸的制备方法，其特征在于步骤三中的干燥温度为50-80℃。

8、根据权利要求7所述的治疗冠心病心绞痛的中药微丸的制备方法，其特征在于步骤三中的微粉硅胶的用量为2％。