CN1282464C - 治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法，以人参、丹参和灯盏花组方，制备成各种需要的制剂剂型，与现有技术相比，本发明构成的组方简单、明确，经过动物实验研究后发现，它的疗效确切；本发明提供的制备方法简便易行，得到的制剂能够有效治疗慢性心力衰竭；本发明补元气、补肺益脾，能抗休克、具有调节心脏机能和增强机体的免疫功能；祛瘀止痛、活血通经、除烦安神，能增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降；同时祛风除湿、活络止痛，能增加血流量、改善微循环，并有抗血小板凝集的功能。诸药合用，共奏益气扶阳强心，活血化瘀的功能，使心力衰竭得以纠正，达到了发明的目的。

Description

治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：慢性心力衰竭是多种心脏病如冠心病、肺心病、风心病的严重阶段，其发病率高、生存率低，对人民健康危害极大，目前治疗中采用的利尿剂和血管扩张剂及正性肌力药，常因出现中毒，电解质紊乱等副作用而影响临床应用。因此发明一种疗效确切、安全方便、副作用小的治疗慢性心力衰竭的纯中药复方药物显得格外重要。

发明内容：本发明的目的在于提供一种治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法。慢性心力衰竭属祖国医学“水肿”、“喘证”，“心悸”等范畴。心为阳脏，主血脉，司神明，心属火，又为“阳中之太阳”，故心力衰竭的突出表现是心阳虚衰，肾阳不温，水气内停，心气不足，血行失畅，瘀血阻滞，脏腑失养，功能失调，心不主血，神不守舍，脉律紊乱，故而出现心悸，胸闷，气短，唇青，动则加重，下肢水肿，腹胀，乏力，重则不能平卧等症状。本发明以人参、丹参和灯盏花组方，方中人参大补元气、补肺益脾，能抗休克、调节心脏机能和增强机体的免疫功能；丹参祛瘀止痛、活血通经、除烦安神，能增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降；灯盏花祛风除湿、活络止痛，能增加血流量、改善微循环，并有抗血小板凝集的功能。诸药合用，共奏益气扶阳强心，活血化瘀的功能，使心力衰竭得以纠正。

本发明所述制剂这样构成：按照重量组分计算：由以下组份制成：人参10-2000与20-5000丹参、灯盏花中的一种或两种组合，再配以适当的辅料制成医药上可接受的制剂，包括：注射剂、冻干粉针、胶囊剂、软胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、微囊、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂、散剂、喷雾剂、酒剂、酊剂、锭剂、浸膏剂、流浸膏剂。理想的制剂是：按照能够重量组分计算，用人参10-2000与20-5000丹参、灯盏花中的一种或两种组合，制备成注射剂、冻干粉针、胶囊剂、片剂、滴丸、口服液体制剂、颗粒剂、软胶囊剂。

本发明针对现有技术，分别用乙醇回流提取法、水提醇沉法、渗漉法提取人参，丹参和灯盏花，并以人参中的重要有效成分人参皂苷和人参二醇、丹参中的重要有效成分丹参素、灯盏花中的重要有效成分灯盏乙素为检测指标，其结果为：

1、人参提取工艺的比较：

提取方法	人参皂苷	人参二醇
			乙醇同流提取法	2.16％	1.315％
水提醇沉法	0.76％	0.593％
			渗漉法	1.81％	1.039％

2、丹参提取工艺的比较

提取方法	丹参素
		乙醇回流提取法	2.13％
水提醇沉法	2.96％
		渗漉法	1.71％

3、灯盏花提取工艺的比较：

提取方法	灯盏乙素
		乙醇回流提取法	5.85％
水提醇沉法	3.62％
		渗漉法	4.28％

根据以上实验结果，本发明采用乙醇回流提取法提取人参和灯盏花，用水提醇沉法提取丹参。另外根据丹参、另在实验中发现，人参、丹参粉碎得越细，其煎煮过程中的生物利用率越高，但是在大生产过程中如果丹参粒度太大则易呈糊状不易滤出，从而影响药品的质量，经过实验对比后发现，在现有设备情况下，人参、丹参粉碎成粗粉的药品质量最好。

制剂工艺：

本发明可由人参与丹参组方，其配方为：人参10-2000份、丹参20-5000份。其制备工艺为：取丹参药材粉碎成80目以上的细粉，即得丹参提取物。取人参药材粉碎成粗粉，以乙醇作溶剂，浸泡，进行渗漉，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得人参提取物。将丹参粉、人参提取物混合均匀，再按照常规方法可以制成不同的产品。

本发明还可由人参与灯盏花组方，其配方为：人参10-2000份、灯盏花20-5000份。其制备工艺为：取灯盏花，用水煎煮法提取，用乙醇醇沉一次及一次以上，含醇量为50-99.9％。回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得灯盏花提取物。取人参药材粉碎成80目以上的细粉，即得人参粉。将灯盏花提取物、人参粉混合均匀，再按照常规方法可以制成不同的产品。

本发明还可由人参、丹参和灯盏花组方，其配方为：人参10-2000份、丹参10-3000份、灯盏花10-2000份。其制备工艺为：取人参药材粉碎成粗粉，与灯盏花一起用乙醇回流提取法提取，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得人参、灯盏花提取物。取丹参药材粉碎成粗粉，用水煎煮，滤过，合并滤液并浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次及一次以上，含醇量为50％-99.9％。回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得丹参提取物。取人参、灯盏花提取物、丹参提取物混合均匀，再按照常规方法可以制成不同的产品。

本发明制成注射剂的工艺：

本发明做成注射剂时，由于丹参中的丹参酮类化合物为脂溶性成分，所以我们在原处方的基础上加入助溶剂，

助溶剂	用量	效果
			甘油	8％	丹参酮IIA的含量为6.8mg
苯甲酸钠	8％	丹参酮IIA的含量为5.2mg
			水杨酸	8％	丹参酮IIA的含量为5.7mg

故本发明以甘油作为本发明制成注射剂的助溶剂。其制备工艺为：取人参药材粉碎成粗粉，与灯盏花一起用乙醇回流提取法提取，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得人参、灯盏花提取物。取丹参药材粉碎成粗粉，用水煎煮，滤过，合并滤液并浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次及一次以上，含醇量为50％-99.9％。回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得丹参提取物。取人参、灯盏花提取物、丹参提取物和总药液1-30％的甘油混合均匀，加注射用水至全量，调节药液PH值为2-7，过超滤柱，灌封、灭菌，即注射制剂。

本发明制成注射用冻干粉针剂的工艺：

由于本发明中药液冷冻干燥后的外观不好，故在药液中加入赋形剂。

赋形剂	用量	外观性状
			葡萄糖	15％	颜色不均匀，有分层现象
甘露醇	15％	体积不变，颜色均匀，外观较好
			乳糖	15％	体积缩小，颜色不均匀
甘氨酸	15％	有起炮和体积膨胀现象

故本发明以甘露醇作为冻干制剂的赋形剂。其制备工艺为：取人参药材粉碎成粗粉，用乙醇回流提取法提取，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得人参提取物。取丹参药材粉碎成粗粉，以乙醇作溶剂，用超声提取技术提取，得丹参提取物。取灯盏花，用乙醇作溶剂，浸泡1-20天，进行渗漉，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得灯盏花提取物。取人参提取物、灯盏花提取物、丹参提取物和3-30％的甘露醇混合均匀，加入适量注射用水中溶解，并继续添加注射用水至全量，调PH值2-7，超滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干制剂。

本发明制成滴丸的工艺：

基质	药与基质比例	冷凝剂	熔融方式，成形状况及沉降状况	溶散时间
					甘油	1∶1	液体石蜡	不易混匀，有粘性物质析出，沉降速度快，丸形扁平，圆整度不好。	18min
甘油	1∶2	豆油	能混匀，沉降速度适中，丸形圆整，不粘结。	25min
					甘油	1∶3	二甲基硅油	能混匀，沉降速度稍快，丸形不圆整，不成型。	19min
明胶	1∶1	液体石蜡	能混合均匀，沉降速度适中，丸形较好，不落后粘结。	30min
					明胶	1∶2	豆油	易混合均匀，沉降速度适中，丸形圆整，不粘结。	29min
明胶	1∶3	二甲基硅油	易混合均匀，成形性好，表面光滑致密，圆整，不粘结。	24min

由以上实验结果可知，其溶散时间均符合规定，但以明胶为基质，二甲基硅油为冷凝剂制备滴丸的熔融方式，成形状况及沉降状况最佳，故本发明制备滴丸时以明胶为基质，二甲基硅油为冷凝剂。其制备工艺为：取丹参药材粉碎成80目以上的细粉，即得丹参提取物。取人参药材粉碎成粗粉，以45-80％乙醇作溶剂，浸泡3-15天，进行渗漉，共加入15-40倍量的乙醇，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得人参提取物。将丹参粉、人参提取物混合均匀，将药粉0.1-10倍量的明胶加入以上药物粉末中混合均匀，滴入二甲基硅油中冷却，即得滴丸剂。

本发明制成胶囊剂的工艺：

由于发明制成胶囊剂时流动性不好，不易充填，故可加入助流剂。

助流剂	用量	填充效果
			滑石粉	2％	易充填，但其装量差异不易控制
硬脂酸钠	2％	易充填，其装量差异较好，且较稳定
			硬脂酸	2％	药物装量差异不稳定

故本发明以硬脂酸钠为制备胶囊时的助流剂。其制备工艺为：取灯盏花，用水煎煮法提取，提取液用乙醇醇沉一次及一次以上，含醇量为50-99.9％。回收乙醇并浓缩成浸膏，干燥，即得灯盏花提取物。取人参药材粉碎成80目以上的细粉，即得人参粉。将灯盏花提取物、人参粉与0.1-10％的硬脂酸钠混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得胶囊剂。

以上组成中，每份代表的是重量份；重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成注射液1000ml，软胶囊1000粒，滴丸1000粒，胶囊剂1000粒，片剂1000片，口服液1000ml等，作为冻干粉针可以制成100-1000支，作为颗粒剂可以制成50-500袋。

以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，可每日1-5次，每次1-20剂，如1-20支、瓶、袋、粒或片，在使用时根据病人的情况确定用法用量。

与现有技术相比，本发明构成的组方简单、明确，经过动物实验研究后发现，它的疗效确切；本发明提供的制备方法简便易行，得到的制剂能够有效治疗慢性心力衰竭；本发明补元气、补肺益脾，能抗休克、具有调节心脏机能和增强机体的免疫功能；祛瘀止痛、活血通经、除烦安神，能增加冠脉流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降；同时祛风除湿、活络止痛，能增加血流量、改善微循环，并有抗血小板凝集的功能。诸药合用，共奏益气扶阳强心，活血化瘀的功能，使心力衰竭得以纠正，达到了发明的目的。

药理药效

一、本发明对实验性心力衰竭家犬冠脉肾血流量的影响

1材料和方法：

1.1实验材料：

1.1.1动物：健康成年杂种犬20只，体重12.28±0.69kg，雌雄兼用。

1.1.2药物：本发明滴丸剂；戊巴比妥钠；地高辛0.25mg/片；肝素钠注射液；0.9％氯化钠注射液。上述实验药物除戊巴比妥钠、肝素外均在实验前用生理盐水配制成等体积3ml/kg，经十二指肠给药。

1.2实验分组：将实验动物随机分为四组，每组5只。A组：为空白对照组，实验中饲以生理盐水3ml/kg；B组：本发明低剂量组，5g生药/kg；C组：本发明高剂量组，10g生药/kg；D组：阳性对照组，地高辛片100μg/kg。

1.3实验方法：实验动物用戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，气管插管，连接电动人工呼吸机分离右侧股静脉&连接恒速蠕动泵，以备输入戊巴比妥钠；分离右侧股动脉，插管，测量动脉血压BP；左侧第四肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，做心包床，分离冠状动脉左旋支和主动脉，分别放置电磁流量计探头，测量冠脉血流量CBF和心排血量CO。腹部手术分离肾动脉和放置电磁流量计探头，测量肾动脉血流量KBF。上述各项指标同步记录于多道生理记录仪。

施腹部手术，十二指肠插管，以备给予所试药物。静脉推注肝素注射液125U/kg进行肝素化，30分钟后，记录各项指标，作为本发明滴丸前基础值。经蠕动泵恒速输入2％戊巴比妥钠，输入量为0.2ml/min·kg。以左心室内压变化最大速率下降70％作为心力衰竭指标，达此值后调整戊巴比妥钠给入量为0.08ml/min·kg，持续15分钟，使左室舒张末压保持稳定，记录各项心力衰竭后指标，药前值。十二指肠给入所试药物。分别于药后10、20、30、45、60、90、120、180分钟记录各项观测指标。

1.4统计学方法采用t检验和X²检验。

2、结果：本发明滴丸剂两个剂量组有不同程度的增加CBF的作用，药后90分钟，10g生药/kg剂量组CBF从药前21.80±7.66ml/min增至37.60±15.53ml/min，增加71.16％±18.28％，与药前比较P＜0.05及与对照组比较P＜0.01均有显著差异。

本发明滴丸剂两个剂量组对CO影响不显著。两个剂量组均能明显增加KBF，与药前比较及与对照组比较均有显著差异P＜0.05～0.01。

3、讨论：本研究证实，本发明滴丸剂能有效地改善冠状动脉和肾动脉的血流，不但能有助于各种原因的心脏病所导致的心衰的治疗，而且对心衰所导致的冠状动脉、肾动脉血流量的降低和肾功能的损伤有明显的疗效。

二、本发明治疗慢性心力衰竭临床观察：

1、资料与方法：

1.1一般资料：治疗组47例，其中男30例，女17例；年龄44岁～65岁；病程5个月～11.5个年；心功能分级：II级8例，III级28例，IV级11例；原发病：风心病12例，扩张型心肌病16例，肺心病19例。对照组18例，其中男11例，女7例；年龄35岁～65岁；病程2年～10年；原发病：风心病3例，扩张型心肌病6例，肺心病9例

1.2疗效评定：心力衰竭完全控制，心功能改善2级以上或左心室射血分数提高＞12％为显效；心力衰竭症状和体征大部分小时或减轻，心功能改善1级或左心室射血分数提高＞6％为有效；治疗1个疗程后症状明显改善，心功能无改变者为无效。

1.3方法：治疗组给予本发明注射液；对照组选用酚妥拉明10mg加生理盐水60ml静脉输注。

1.4统计学处理：数据采用均数±标准差表示，两组采用t检验。

2、结果：

2.1治疗后心功能及心力衰竭症状改善情况，见表1，表2。

                                    表1  两组治疗前后心功能检测结果

组别		n	平均充盈率	射血率	心室射血分数％	心排血量L/min
							治疗组	治疗前	47	2.05±0.15	2.29±0.52	0.52±0.05	2.16±0.24
治疗后	47	2.78±0.35*Δ	2.95±0.75#Δ	0.63±0.15#Δ	3.83±0.28#Δ
						对照组		治疗前	18	2.11±0.16	2.34±0.51	0.53±0.06	2.18±0.22
治疗后	18	2.66±0.15	2.68±0.55	0.55±0.05	2.88±0.24

与本组治疗前后比较，*代表P＜0.05；#代表P＜0.01；与对照组比较Δ代表P＜0.05。

                              表2  两组临床疗效比较

组别	n	显效	有效	无效	总有效率％
						治疗组	47	30(64)	15(31)	2(4)	96#
对照组	18	5(28)	8(45)	5(27)	73

与对照组比较#代表P＜0.05

2.2心率、尿量及其它检查结果，见表、表4。

                                      表3  两组心率、尿量和血压的比较

		n	尿量ml/24h	心率/min	收缩压KPa	舒张压KPa
							治疗组	治疗前	47	680±110	120.05±12.1	1650±3.20	10.91±1.65
治疗后	47	1450±160#	84±12.11#	14.23±3.21#	9.10±1.53#
						对照组		治疗前	18	550±95	120±12.5	16.20±2.78	10.50±1.87
治疗后	18	1550±110#	84.0±9.82#	14.52±2.93#	9.23±1.10#

与本组治疗前后#代表P＜0.01

                            表4  治疗组治疗前后其它检查结果比较

组别	K′	Na+	Cl	Ca2+	HB	WBC
							治疗组	4.3±1.0	138±14	100±5	2.5±0.5	128.0±10.6	8.6±2.5
对照组	4.5±1.1	140±15	103±8	2.3±0.4	122.0±12.8	8.5±2.2

与治疗前后比较，P＞0.05

3讨论：通过本实验对47例心力衰竭患者应用本发明注射剂治疗观察分析上证实，本发明注射剂对于心力衰竭疾病临床疗效显著，治疗过程中未见不良反应，是一种安全、有效的治疗药物。

具体实施方式：

本发明的实施例1：

人参100g  丹参150g  灯盏花120g  甘油20ml

取人参药材粉碎成粗粉，与灯盏花一起用2000ml 70％的乙醇回流提取法提取两次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，冷冻干燥，即得人参、灯盏花提取物。取丹参药材粉碎成粗粉，分别用1200ml水煎煮三次，煎煮时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并滤液并减压浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉，含醇量为50％，静置12小时，过滤，滤液再加入乙醇醇沉，含醇量为99.9％，静置12小时。滤液回收乙醇并减压浓缩成浸膏，真空干燥，即得丹参提取物。取人参、灯盏花提取物、丹参提取物和甘油混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为7，过超滤柱，灌封、灭菌，即注射制剂。

本发明的实施例2：

人参80g  丹参120g  灯盏花100g  甘露醇250g

取人参药材粉碎成粗粉，加入800ml 75％的乙醇回流提取三次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，喷雾干燥，即得人参提取物。取丹参药材粉碎成粗粉，以乙醇作溶剂，110KHz超声波提取40min，得丹参提取物。取灯盏花，用1000ml 50％乙醇作溶剂，浸泡8天，进行渗漉，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，喷雾干燥，即得灯盏花提取物。取人参提取物、灯盏花提取物、丹参提取物和甘露醇混合均匀，加入200ml注射用水中溶解，并继续添加注射用水至1000ml，调PH值6.5，超滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干制剂。

本发明的实施例3：

人参150g  丹参80g  明胶300g

丹参药材粉碎成120目的细粉，即得丹参提取物。取人参药材粉碎成粗粉，以65％乙醇作溶剂，浸泡10天，进行渗漉，共加入3000ml乙醇，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，冷冻干燥，即得人参提取物。将丹参粉、人参提取物混合均匀，加入到明胶中使混合均匀，滴入二甲基硅油中冷却，即得滴丸剂。

本发明的实施例4：

人参2000g  灯盏花5000g  硬脂酸钠80g

取灯盏花，分别加入50000ml水煎煮三次，每次3小时，过滤，滤液用乙醇醇沉，含醇量为75％。回收乙醇并减压浓缩成浸膏，真空干燥，即得灯盏花提取物。取人参药材粉碎成120目的细粉，即得人参粉。将灯盏花提取物、人参粉与硬脂酸钠混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得胶囊剂。

本发明的实施例5：

人参2000g  丹参3000g  灯盏花2000g  淀粉500g

取丹参、人参药材粉碎成粗粉，与灯盏花一起用水煎煮法提取，滤取煎液，滤液用5-10万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，弃去膜上液，滤液再用0.1-0.3万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液，膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成80目的颗粒，与滑石粉混合均匀，用乙醇制粒，压片，再用3％薄膜包衣剂对素片进行包衣，即得片剂。

本发明的实施例6：

人参10g  丹参10g  灯盏花10g  蔗糖100g

取丹参、人参、灯盏花药材粉碎，用水煎煮三次，第一次加入360ml水煎煮3小时，第二次加入240ml水煎煮2小时，第三次加入180ml水煎煮1小时，滤取煎液，合并，减压浓缩，得提取物，将蔗糖溶于煮沸的热水中，投入上述提取物，过滤，灌装，即得口服液体制剂。

本发明的实施例7：

人参2000g  丹参5000g  豆油1300ml

取丹参药材粉碎成粗粉，用水煎煮三次，第一次加入20000ml水煎煮3小时，第二次加入16000ml水煎煮2小时，第三次加入12000ml水煎煮1小时，滤取煎液，合并，用乙醇醇沉两次，第一次含醇量为65％，第二次含醇量为80％。回收乙醇并减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成100目的细粉，即得丹参提取物。取人参药材粉碎成粗粉，用1000ml 50％乙醇作溶剂，浸泡8天，进行渗漉，合并渗漉液，回收乙醇并浓缩成浸膏，喷雾干燥，即得人参提取物。取丹参提取物、人参提取物与豆油混合均匀，制丸，即得软胶囊剂。

本发明的实施例8：

人参10g  灯盏花20g  蔗糖50g

取灯盏花，分别加入200ml水煎煮三次，每次2小时，滤取煎液并减压浓缩成浸膏，加入乙醇使含醇量为99％，冷藏过夜，回收乙醇并浓缩成浸膏，即得灯盏花浸膏。取人参药材粉碎成100目的细粉，即得人参粉。另取蔗糖粉碎成100目的细粉。取灯盏花浸膏、人参粉与蔗糖粉混合均匀并制粒，即得颗粒剂。

Claims (1)

1、治疗慢性心力衰竭的中药制剂，其特征在于：取人参100g、丹参150g、灯盏花120g和甘油20ml，将人参药材粉碎成粗粉，与灯盏花一起用2000ml 70％的乙醇回流提取法提取两次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，冷冻干燥，即得人参、灯盏花提取物；取丹参药材粉碎成粗粉，分别用1200ml水煎煮三次，煎煮时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并滤液并减压浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉，含醇量为50％，静置12小时，过滤，滤液再加入乙醇醇沉，含醇量为99.9％，静置12小时，滤液回收乙醇并减压浓缩成浸膏，真空干燥，即得丹参提取物；取人参、灯盏花提取物、丹参提取物和甘油混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为7，过超滤柱，灌封、灭菌，即注射制剂。