CN1814165A - 生脉缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的生脉缓释胶囊及其制备方法属于中药药物及其制备方法领域。以人参、麦冬和五味子为原料药，经乙醇浸泡湿漉处理得到提取液；与缓释材料一起制成骨架小丸或包衣小丸，再添装于空心胶囊中，成为一种剂量分散型缓释胶囊剂。本发明的生脉缓释胶囊，能够在较长时间内保持有效的血药浓度；减少给药次数，增加患者服药顺应性，延长制剂疗效，并减少毒副作用，特别适用于需要长期给药的慢性疾病患者，如慢性肺源性心脏病的患者。

Description

生脉缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于一种中药药物及其制备方法领域，特别涉及一种用于治疗慢性肺源性心脏病的中成药缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

《医学启源》一书中提到：生脉散治症为温热、暑热之邪，耗气伤阴，或旧咳肺虚，气阴两伤所致。因暑为阳邪，热蒸汗多，最易耗气伤津，导致气阴两伤，故汗多，神疲，体倦，气短，咽干，脉虚。咳嗽时久伤肺，气阴不足者，亦可见上述征象。治宜益气养阴生津之法。方中人参甘温，益气生津以补肺，肺气旺则四脏之气皆旺，为君药。麦冬甘寒，养阴清热，润肺生津，为臣药。人参、麦冬合用，则益气养阴之功益彰。五味子酸温，敛肺止汗，生津止渴，为佐药。三药合用，一补一清一敛，共奏益气养阴，生津止渴，敛肺止汗之效。使气复津生，汗止阴存，脉得气充，则可复生，故名“生脉”。

目前，该药在临床上主要用于治疗慢性肺源性心脏病(简称肺心病)。

肺心病是由于慢性肺或胸廓疾病或肺血管疾病引起肺循环阻力增加，肺动脉高压，从而导致右心室肥大的一种疾病。凡导致肺血管阻力增加、肺动脉高压的因素最终均可引起肺心病，通常归纳为气道肺疾病、以胸廓运动受限为主的疾病、神经肌肉疾病和以肺血管病变为主的疾病四类。其临床表现为：

1、呼吸系统症状：有长期咳嗽、咳痰史、在急性发作期咳嗽加剧痰量增多且转黄。一般均有不同程度的气短，开始是快步走或上楼梯时出现，随着病情发展，在轻微活动甚至休息时也会感到气短和心悸。

2、呼吸衰竭症状：呼吸衰竭是肺功能不全的晚期表现，由于反复呼吸道感染，气道阻塞加重，出现缺氧和二氧化碳潴留。以缺氧为主者，除呼吸困难外，还有心悸、胸闷、肢冷、紫绀。随缺氧加重，可出现乏力、头痛、烦躁和抽搐等。随病情发展，可出现嗜睡、精神恍惚、神志淡漠直至昏迷。有的呈兴奋、烦躁、幻觉等肺性脑病的症状。

3、心力衰竭的症状：右心衰竭早期症状不明显，随病情发展出现气短、上腹部胀痛、恶心、腹胀、呕吐。部分并发左心衰竭者，则表现为阵发性夜间呼吸困难、心源性喘息、咳粉红色痰，伴有焦虑及恐怖感等。

据流行病学调查，在我国肺心病的发病率较高，人群平均患病率为0.48％。各地区患病率差别较大，寒冷潮湿地区和山区的患病率一般较高，吸烟者高于非吸烟者，某些工种的患病率较高，如煤矿工人的肺心病患者可达2.19％。在各种器质性心脏病中，肺心病所占的百分比在东北和华北地区分别为18％～37％和12％～34％。

根据传统中医学理论，慢性肺源性心脏病属于中医学中的“肺胀”、“咳嗽”、“痰饮”、“喘息”等范畴。是由于长期咳喘气逆。加之痰热壅遏，使气血津液运行敷布障碍所致，为本虚标实之病，其脏气虚损为本，痰饮，气滞，血瘀为标。

其临床表现为1.寒饮射肺相当于急性期合并呼吸道感染较轻者，症见咳逆喘促，痰涎清稀色白，胸闷，心悸，口干不欲饮，恶寒发热，头痛身痛，舌苔薄白，脉浮或浮紧；2.痰热壅肺相当于急性期呼吸道感染较重者，症见咳嗽气喘，吐黄稠痰或咳浓血，气味腥臭，心烦不安，胸中憋闷，身热口渴，舌红苔黄脉滑数；3.阳虚水泛多见于心力衰竭且感染久治不愈者，症见咳嗽喘促，不能平卧，胸闷，心悸，咳痰稀薄如沫，口唇紫绀，四肢不温，小便不利，下肢浮肿，舌胖淡苔白滑，脉沉细无力；4.痰迷心窍相当于呼吸衰竭之肺性脑病，症见意识朦胧，语言不清，呕吐痰涎，发热烦躁，面赤气粗，喉中痰鸣，重者神昏，舌苔白腻或黄腻，脉滑数；5.肺肾亏虚多见于缓解期，症见喘促日久，呼多吸少，动则喘息更甚，畏寒肢冷，咳嗽时作，心悸胸闷，腰膝酸软，夜尿增多，口唇紫绀，舌胖淡有淤斑，苔白滑，脉沉细。因此，在临床上，常常采用生脉饮，生脉注射液治疗肺心病。

生脉散目前现有的剂型为口服液，注射剂，胶囊，滴丸。由于肺心病本身为慢性病，采用生脉散传统剂型药物存在代谢快，作用时间短，血药浓度有较大的“峰谷波动”等现象，导致肺心病反复发作，影响药物疗效的充分发挥，且有一定的毒副作用(见表1)。

表1  生脉散剂型的应用特点

剂型	应用特点
		口服液体制剂(生脉饮)胶囊(生脉胶囊)注射剂(参麦注射液)	药效发挥迅速；但药物成分不稳定，易水解降低药效；非均相液体制剂中药物的分散度大，分散粒子的比表面积大，易产生物理不稳定性；口服液体制剂以水为溶剂，容易霉变，具有生物不稳定性，常需加入防腐剂药物释放速度快，药效发挥迅速；药效迅速；使用不便；注射疼痛；生产工艺复杂、对生产的环境及设备要求高

与本发明相近的生脉散剂型是生脉胶囊。处方来源《部颁标准》中药第7册。

生脉胶囊的用药信息如下：

【组成】人参、麦冬、五味子

【作用类别】本品为虚证类非处方药药品。

【功能与主治】益气复脉，养阴生津。用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗。

【用法用量】口服，一次3粒，一日3次。

【注意事项】1.忌辛辣、生冷、油腻食物。2.凡脾胃虚弱，食入难化，呕吐泄泻，腹胀便溏、咳嗽痰多者忌服。3.不宜和感冒类药同时服用。4.服药同时不宜服用藜芦及其制剂。5.高血压、糖尿病患者或正在接受其他药物治疗的患者应在医师指导下服用。6.本品宜饭前或进食同时服用。7.按照用法用量服用，小儿及孕妇者应在医师指导下服用。8.服药期间出现血压上升、面红皮疹、出血头痛、食欲不振、恶心呕吐、等症状时应停药并去医院就诊。9.药品性状发生改变时禁止服用。10.儿童必须在成人监护下使用。11.请将此药品放在儿童不能接触的地方。12.如正在服用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

【生产企业】以下为在网站中收集的生产企业，有四川江油一康制药有限公司、四川江油一康制药有限公司、四川志远广和制药有限公司、广州莱泰制药有限公司、广东环球制药有限公司、正大青春宝药业有限公司、北京京铁华龙药业有限公司等。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种依从性好，具有缓释功能，代谢较慢，作用时间较长，治疗慢性肺源性心脏病临床效果可靠的缓释胶囊及其制备方法。

缓释胶囊剂指采用一定技术将药物制备成具有缓释作用的内容物，将其装入空心胶囊中的制剂。本发明的生脉缓释胶囊是将人参，麦冬，五味子(质量比1∶1.8-2.2∶1)的提取液分别制成骨架小丸或包衣小丸，再添装于空心胶囊中成为一种剂量分散型缓释胶囊剂。

本发明的生脉缓释胶囊，原料药是人参、麦冬和五味子；制成胶囊剂型；药物组分为人参、麦冬，五味子的提取液和缓释材料；药物形状为骨架小丸或包衣小丸。

所说的缓释材料可以是微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、乙基纤维素、醋酸纤维素或聚甲基丙烯酸酯中的一种或两种；所说的药物组分中，含有人参皂甙Rg₁、Re总含量占0.10％～0.25％，麦冬皂甙B、D总含量占0.25％～0.35％，五味子醇甲含量占0.20％～0.30％，缓释材料含量占20％～30％。

上述的原料药的有效成分百分含量是由高效液相色谱方法检测得到的。

本发明的生脉缓释胶囊，能够在较长时间内保持有效的血药浓度，降低“峰谷”的波动，减少毒副作用；同时减少给药次数，延长制剂疗效，特别适用于需要长期给药的慢性疾病患者，如慢性肺源性心脏病的患者。

本发明的生脉缓释胶囊的制备方法，以人参、麦冬和五味子为原料药，用料按质量比为人参∶麦冬∶五味子＝1∶1.8～2.2∶1；装胶囊制成胶囊剂型；其特征在于，所用缓释剂的量为原料药质量的0.2～0.3倍；工艺步骤有制提取液、制小丸的过程，最后制成胶囊；所说的制提取液是将人参、麦冬和五味子洗净粉碎，加入浓度为55～75％乙醇浸没，浸泡12～36小时后湿漉处理；所说的制小丸是将提取液或提取液喷雾干燥得到的干粉在包衣锅中与缓释剂混合干燥制成骨架小丸，或将提取液减压回收乙醇制得浸膏，与淀粉混合干燥制得颗粒，再将缓释剂水溶液雾化喷在颗粒表面制成包衣小丸。

按照上述的生脉缓释胶囊的制备方法，原料药按人参每100克、麦冬每200克、五味子每100克计，可以制得小丸500克，最后得胶囊1000粒。由于本发明是缓释制剂，所以用法用量可以为一次三粒，一日一次。

在制备小丸阶段，采用包衣锅以及流化床制备两种释药机理不同的缓释小丸。其中制备骨架小丸时，采用的缓释材料有微晶纤维素、甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯，通过在包衣锅中加入适量的润湿剂如水、乙醇，采用旋转-滚动法制备小丸。制成的小丸再经过加热干燥或在室温下阴干，过筛，筛分出一定大小的小丸。制备包衣小丸时，先将人参，麦冬，五味子的提取液减压浓缩成浸膏，再加入淀粉制颗粒，通过流化床进行包衣。使用的包衣材料为丙烯酸树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物。最后，将制备的小丸装入硬胶囊中，即得生脉缓释胶囊。

骨架性小丸形成机制可分为成核、聚结、层结和成型。而制备不溶性薄膜衣小丸时，药物制备在丸心中，口服后水分透过衣膜进入丸芯，使药物溶解成为饱和溶液，溶解的药物通过连续的高分子膜向胃肠道内缓慢扩散，被吸收产生药效。

生脉缓释胶囊的释药规律符合Fick′s方程表示：

$\frac{\mathrm{dM}}{\mathrm{dt}}=\frac{\mathrm{AD\ΔC}}{L}$

式中， 为释放速度，A为面积，D为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，ΔC为膜内外药物的浓度差

本发明的生脉缓释胶囊是根据《医学启源》中生脉散处方，通过现代提取工艺精制而成的缓释胶囊，故采用古方并结合剂型而命名为生脉缓释胶囊。生脉缓释胶囊将人参，麦冬，五味子的提取液与缓释材料分别制成骨架小丸和包衣小丸，再添装于空心胶囊中成为一种剂量分散型缓释胶囊剂。因为小丸含药量范围大(1％~95％)，口服可广泛均匀地分布在胃肠道，提高生物利用度。小丸在胃肠道转运时不受食物输送规律的影响，当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，其吸收一般不受胃排空影响，吸收重现性好。

具体实施方式

实施例1

处方：人参100g、麦冬200g、五味子100g、微晶纤维素100g、空心胶囊

      65％乙醇溶液

制法：

工艺路线如下

将人参、麦冬、五味子洗净，粉碎，加65％乙醇溶液浸泡24小时后进行湿漉处理，得提取液以5～7ml/min喷雾干燥得到药物干粉。将微晶纤维素与药物干粉一起放入15r/min转速包衣锅中，在40℃、10r/min条件下得到干燥小丸500g。装入胶囊中，得胶囊1000粒。

经检测，含有人参皂甙Rg₁、Re总含量占0.25％，麦冬皂甙B、D总含量占0.25％，五味子醇甲含量占0.30％。

实施例2

处方：人参100g、麦冬200g、五味子100g、羟丙甲纤维素120g、空心胶囊、65％乙醇溶液

制法：

工艺路线如下

将人参、麦冬、五味子洗净，粉碎，加65％乙醇溶液浸泡24小时后进行湿漉处理，得提取液。将羟丙甲纤维素放入包衣锅中，于40℃将提取液以5～7ml/min的速率喷雾加入，干燥后得骨架型小丸500g。装入胶囊中，得胶囊1000粒。

经检测，含有人参皂甙Rg₁、Re总含量占0.25％，麦冬皂甙B、D总含量占0.35％，五味子醇甲含量占0.30％。

实施例3

采用实施例1或2制备骨架小丸的工艺，不同的缓释材料如甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯80-100g，制备骨架型小丸500g，再装入胶囊中，得胶囊1000粒。其检测结果基本与实施例1、2相同。

实施例4

处方：人参100g、麦冬200g、五味子100g、，淀粉50g，醋酸纤维素90g

制法：

工艺路线如下

将人参、麦冬、五味子洗净，粉碎，加65％乙醇溶液浸泡24小时后进行湿漉处理，减压回收乙醇得浸膏，干燥制粒。将醋酸纤维素用水溶解，加入流化床中，使其雾化，喷在制粒表面形成包衣小丸200g。装入胶囊中，得胶囊1000粒。

经检测，含有人参皂甙Rg₁、Re总含量占0.10％，麦冬皂甙B、D总含量占0.35％，五味子醇甲含量占0.20％。

实施例5

采用实施例4制备包衣小丸的工艺，不同的缓释材料如丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物80-100g，制备包衣型小丸500g，再装入胶囊中，得胶囊1000粒。其释药机理以及疗效与实施例4相同。

Claims (4)

1、一种生脉缓释胶囊，原料药是人参、麦冬和五味子；制成胶囊剂型；其特征在于，药物组分为人参、麦冬，五味子的提取液和缓释材料；药物形状为骨架小丸或包衣小丸。

2、按照权利要求1所述的生脉缓释胶囊，其特征在于，所说的缓释材料是微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、乙基纤维素、醋酸纤维素或聚甲基丙烯酸酯；所说的药物组分中，含有人参皂甙Rg₁、Re总含量占0.10％～0.25％，麦冬皂甙B、D总含量占0.25％～0.35％，五味子醇甲含量占0.20％～0.30％，缓释材料含量占20％～30％。

3、一种权利要求1的生脉缓释胶囊的制备方法，以人参、麦冬和五味子为原料药，用料按质量比为人参∶麦冬∶五味子＝1∶1.8～2.2∶1；装胶囊制成胶囊剂型；其特征在于，所用缓释剂的量为原料药质量的0.2～0.3倍；工艺步骤有制提取液、制小丸的过程，最后制成胶囊；所说的制提取液是将人参、麦冬和五味子洗净粉碎，加入浓度为55～75％乙醇浸没，浸泡12～36小时后湿漉处理；所说的制小丸是将提取液或提取液喷雾干燥得到的干粉在包衣锅中与缓释剂混合干燥制成骨架小丸，或将提取液减压回收乙醇制得浸膏，与淀粉混合干燥制得颗粒，再将缓释剂水溶液雾化喷在颗粒表面制成包衣小丸。

4、按照权利要求3所述的生脉缓释胶囊的制备方法，其特征在于，原料药按人参100克、麦冬200克、五味子100克计，制得小丸500克，最后得胶囊1000粒。