CN104127510A - 小儿热速清颗粒矫味组合物及其颗粒剂和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种小儿热速清矫味组合物及其颗粒剂和制法，该矫味组合物由原料药和组合物辅料组成，通过添加甜菊素、桔子香精以及蔗糖，有效改善小儿热速清组合物的苦味；将该组合物添加预凝胶淀粉以及对氨基苯甲酸钠制备成颗粒剂，提高了颗粒剂的稳定性和溶化性；同时将小儿热速清颗粒的主要苦味成分大黄、黄芩与特殊的辅料制成微囊后，进一步掩盖了颗粒的苦味，药物能够持续释放，用药频率较少。

Description

小儿热速清颗粒矫味组合物及其颗粒剂和制法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种小儿热速清矫味组合物及其颗粒剂和制法。 

背景技术

小儿热速清，是目前治疗小儿感冒使用较为普遍的药物之一；具有清热，解毒，利咽作用；主要用于风热感冒，发热头痛，咽喉红肿，咳嗽，便秘。 

小儿热速清已上市的口服制剂有颗粒剂、口服液和糖浆等剂型，现有的这些制剂普遍存在着吸收差、生物利用度低或起效相对较慢等技术问题，对儿童患者带来不便；其中颗粒剂由于服用方便，起效快，所以目前对颗粒剂的研究比较广泛。 

申请人已获得上市的小儿热速清颗粒，其主要组分为柴胡1250g、黄芩625g、板蓝根1250g、葛根625g、金银花687.5g、水牛角312.5g、连翘750g以及大黄312.5g；经过多年连续生产和销售表明，小儿热速清颗粒具有包括服药方便的较多优良特点，取得了广大使用者的认可；但经过研究也发现原处方存在一些不足，主要为：1)口感不够理想，由于小儿热速清原料为中药成分，大黄、黄芩、柴胡、板蓝根等几味药材，均是味苦的中药，这对于儿童患者来说是难于接受的；2)溶化性不好，由于提取过程中浸膏粘结成色深质硬的粒子，溶化性比较差，制成颗粒后，仍有药物不能溶解，漂浮在水面上，极易可能导致患者服药剂量的不准确；究其原因是有些中药成分的溶化性较差，如黄芩的主要成分黄芩苷，水溶性和稳定性不佳，易受溶液pH值影响破坏； 3)颗粒性冲剂虽然更易于小孩接收，但是其稳定性较差，药效释放快促使服用次数多，对于喂药困难的小孩来说，是极其困难的；上述这些因素都影响小儿热速清颗粒的临床应用。 

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的第一个目的是提供了一种口感良好、清除苦味，溶出速率较高的改善小儿热速清矫味组合物及其颗粒制剂； 

本发明的第二个目的是提供了一种，溶化性较好，药物稳定性良好；药物能够持续释放，用药频率较少的改善小儿热速清颗粒； 

本发明的第三个目的是提供了一种新的小儿热速清颗粒的制备方法。 

本发明提供的一种小儿热速清矫味组合物，主要由原料药和组合物辅料组成，其中原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 5-15    黄芩   3-8       板蓝根 5-20 

葛根 3-8     金银花 4-10      水牛角 1-5 

连翘 4-10    大黄   1-5； 

所述原料药与所述组合物辅料的重量份数比为1:0.8-5；所述组合物辅料包括重量份为0.06-0.2份的甜味素、0.04-0.2份的香精、2.6-4份的蔗糖和1.3-3.4份的糊精。 

进一步地，所述甜味素选自甜菊素、阿斯巴甜或甜蜜素，所述香精选自桔子香精或柠檬香精。 

本发明提供的小儿热速清矫味组合物具有很好的口感，通过上述蔗糖、甜味素、香精及其剂量的选择，可有效改善该颗粒的苦涩味道，使孩童易于接收该药物的口感。 

为了更好地调节组合物的口感，尽可能的消除苦味，所述原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 10     黄芩   5        板蓝根 10 

葛根 5      金银花 5.5      水牛角 2.5 

连翘 6      大黄   2.5； 

所述制剂辅料由下列重量份组分组成： 

甜菊素0.12  桔子香精0.08  糊精2.4  蔗糖3.2。 

本发明还提供了一种小儿热速清矫味组合物和制剂辅料制备而成的小儿热速清颗粒，为了提高颗粒的稳定性，所述小儿热速清颗粒制备的制剂辅料包括重量份为0.3-1份的预凝胶淀粉以及0.5-1份的对氨基苯甲酸钠。在小儿热速清颗粒内加入预凝胶淀粉和对氨基苯甲酸钠不但提高了颗粒剂的稳定性，同时进一步提高了颗粒剂的溶化性。 

所述制剂辅料还包括微囊化辅料，所述大黄、黄芩分别与所述微囊化辅料制备成粒径范围为5-30μm的大黄微囊以及黄芩微囊。通过将苦味最重的两味中药制成微囊，起到进一步的掩味效果，同时进一步提高药物的稳定性。 

进一步地实现上述目的，所述微囊化辅料还包括8-13份的玉米油、3.2-4.9份的羟丙基甲基纤维素以及0.4-1.6份的聚乙二醇400。 

其中，羟丙基甲基纤维素和玉米油的混合物作为囊材，改善了药物的稳定性，且其制备的微囊结构还能控制药物持续释放，可减少用药频率；而聚乙二醇400具有优良的相容性，增塑效率高，利于微囊的成型。 

进一步的改进，所述微囊化辅料还包括0.4-1份的单硬脂酸甘油酯以及0.4-1.6份的聚乙烯吡咯烷酮。其中单硬脂酸甘油酯和聚乙烯 吡咯烷酮的混合用于隔绝颗粒间的相互嵌合，降低颗粒间的摩擦力，从而达到改善提高流动性目的；同时，聚乙烯吡咯烷酮可提高微囊化效果，减少颗粒间的粘连、利于成型。 

进一步的改进，所述原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 12     黄芩   6       板蓝根 15 

葛根 6      金银花 8       水牛角 2 

连翘 8      大黄   3； 

所述组合物辅料和制剂辅料包括如下重量份组分：甜菊素0.1、桔子香精0.08、蔗糖3、糊精2.6、对氨基苯甲酸钠0.8、预凝胶淀粉0.6； 

所述微囊化辅料包括大黄微囊化辅料、黄芩微囊化辅料，所述大黄微囊化辅料的重量份组成为：玉米油3.6、羟丙基甲基纤维素1.4、聚乙二醇400 0.43、单硬脂酸甘油酯0.23、聚乙烯吡咯烷酮0.33；所述黄芩微囊化辅料的重量份组成为：玉米油7.2、羟丙基甲基纤维素2.7、聚乙二醇400 0.8、单硬脂酸甘油酯0.5、聚乙烯吡咯烷酮0.61。 

通过对微囊所用辅料的进一步筛选，起到掩盖苦味的同时，并且制得的小儿热速清颗粒性质稳定；溶出度显著提高，且具有明显的缓释效果。 

本发明另一方面提供一种小儿热速清颗粒的制备方法，该方法包括如下步骤： 

a)原料药的提取： 

a-1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液； 

a-2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛根、大黄四味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过， 过滤后与步骤a-1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03～1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉； 

b)将原料药细粉和所述辅料分别过120目筛，备用； 

c)混合剂的配置： 

c-1)将蔗糖、糊精及甜菊素，与过筛后的原料药细粉混匀，得到混合药粉； 

c-2)用75％乙醇稀释桔子香精，并加入步骤c-1)的混合药粉，混合制粒，干燥后加入步骤a-1)的挥发油，混匀，制得颗粒剂。 

本发明还提供一种小儿热速清颗粒的制备方法，该方法包括如下步骤： 

1)原料药的提取： 

1.1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液； 

1.2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入板蓝根、葛根两味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤1.1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03-1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉1； 

1.3)大黄、黄芩分别加水煎煮两次，每次1小时，分别得到对应的煎煮液，滤过并浓缩至稠膏状，冷却后，加入70％的乙醇，搅拌静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0-1.15的清膏，干燥粉碎，得到大黄细粉以及黄芩细粉； 

2)大黄微囊的制备： 

2.1)将步骤1.3)得到的大黄细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相1； 

2.2)将羟丙基甲基纤维素溶剂溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相1； 

2.3)将步骤2.1)制得的油相1加入到步骤2.2)制得的水相1中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液1； 

2.4)步骤2.3)的复乳喷雾液1进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得大黄微囊； 

3)黄芩微囊的制备 

3.1)将步骤1.3)得到的黄芩细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相2； 

3.2)将羟丙基甲基纤维素溶剂溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相2； 

3.3)将步骤3.1)制得的油相2加入到步骤3.2)制得的水相2中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液2； 

3.4)步骤3.3)的复乳喷雾液2进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得黄芩微囊； 

4)将步骤1.2)制得的原料药细粉1、步骤2.4)制得的大黄微囊以及步骤3.4)制得的黄芩微囊混合均匀，加入预凝胶淀粉以及单硬脂酸甘油酯，得到混合粉； 

5)混合液的配置：用无水乙醇溶液稀释蔗糖、糊精、对氨基苯甲酸钠、甜菊素以及桔子香精，搅拌至完全溶解，制得混合液； 

6)将步骤4)制得的混合粉加入步骤5)的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，即得颗粒剂。 

上述提供的制备方法，质量易于控制；制得的小儿热速清颗粒形态圆整、流动性好且含量均匀度高，具有很好的溶化性，性质稳定，适合工业化生产。 

本发明所提供的小儿热速清矫味组合物及其颗粒具有很好的口感，制得的颗粒粒度均匀，在颗粒内加入甜菊素、蔗糖以及香精可降低小儿热速清颗粒的苦味及其他不愉快的味道，口感舒适，小孩依从性好；此外，通过微囊缓释技术将重要功效成分包埋，进一步掩盖中药苦味，同时使微囊不易被破坏、散失，提高产品的稳定性；药物通过高分子聚合物的包囊，用药后，药物在体内释放经过体液渗入囊壁、药物溶解和扩散一系列过程，从而达到长效缓释的效果。 

附图说明

图1是本发明试验例6体外释放度测定试验中实施例5和实施例6颗粒剂的累积释放百分率示意图。 

具体实施方式

实施例1 

原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 100g     黄芩   50g      板蓝根 100g 

葛根 50g      金银花 55g      水牛角 25g 

连翘 60g      大黄   25g； 

辅料：甜菊素1.2g  桔子香精0.8g  糊精24g  蔗糖32g； 

制备方法： 

1)原料药的提取： 

1.1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液； 

1.2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛根、大黄四味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤1.1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03～1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉； 

2)将原料药细粉和所述辅料分别过120目筛，备用； 

3)混合剂的配置： 

3.1)将蔗糖、糊精及甜菊素，与过筛后的原料药细粉混匀，得到混合药粉； 

3.2)用75％乙醇稀释桔子香精，并加入步骤3.1)的混合药粉，混合制粒，干燥后加入步骤1.1)的挥发油，混匀，制得颗粒剂。 

实施例2 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 50g    黄芩   80g      板蓝根 200g 

葛根 80g    金银花 40g      水牛角 10g 

连翘 40g    大黄 10g； 

辅料：甜菊素2g  桔子香精2g  糊精13g  蔗糖26g； 

制备方法：按实施例1的方法制备。 

实施例3 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 100g     黄芩   50g     板蓝根 100g 

葛根 50g      金银花 55g     水牛角 25g 

连翘 60g      大黄   25g； 

辅料： 

甜菊素0.6g  桔子香精0.4g  糊精34g  蔗糖40g预凝胶淀粉10g  对氨基苯甲酸钠5g； 

1)原料药的提取： 

1.1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液； 

1.2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛根、大黄四味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤1.1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03～1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉； 

2)将原料药细粉和所述辅料分别过120目筛，备用； 

3)混合剂的配置： 

3.1)将蔗糖、糊精、甜菊素、预凝胶淀粉以及对氨基苯甲酸钠，与过 筛后的原料药细粉混匀，得到混合药粉； 

3.2)用75％乙醇稀释桔子香精，并加入步骤3.1)的混合药粉，混合制粒，干燥后加入步骤1.1)的挥发油，混匀，制得颗粒剂。 

实施例4 

原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 150g     黄芩    30g     板蓝根 50g 

葛根 30g      金银花 100g     水牛角 50g 

连翘 100g     大黄    50g； 

辅料： 

甜菊素0.8g      桔子香精4g     糊精34g    蔗糖40g预凝胶淀粉1g    对氨基苯甲酸钠0.5g； 

制备方法：按实施例3的方法制备。 

实施例5 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 120g    黄芩   60g     板蓝根 150g 

葛根 60g     金银花 80g     水牛角 20g 

连翘 80g     大黄   30g； 

辅料由下列重量份组分组成： 

制备方法： 

1)原料药的提取： 

1.1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液； 

1.2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入板蓝根、葛根两味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤1.1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03-1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉1； 

1.3)大黄、黄芩分别加水煎煮两次，每次1小时，分别得到对应的煎煮液，滤过并浓缩至稠膏状，冷却后，加入70％的乙醇，搅拌静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0-1.15的清膏，干燥粉碎，得到大黄细粉以及黄芩细粉； 

2)大黄微囊的制备： 

2.1)将步骤1.3)得到的大黄细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相1； 

2.2)将羟丙基甲基纤维素溶剂溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相1； 

2.3)将步骤2.1)制得的油相1加入到步骤2.2)制得的水相1中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液1； 

2.4)步骤2.3)的复乳喷雾液1进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得大黄微囊； 

3)黄芩微囊的制备 

3.1)将步骤1.3)得到的黄芩细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相2； 

3.2)将羟丙基甲基纤维素溶剂溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相2； 

3.3)将步骤3.1)制得的油相2加入到步骤3.2)制得的水相2中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液2； 

3.4)步骤3.3)的复乳喷雾液2进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得黄芩微囊； 

4)将步骤1.2)制得的原料药细粉1、步骤2.4)制得的大黄微囊以及步骤3.4)制得的黄芩微囊混合均匀，加入预凝胶淀粉以及单硬脂酸甘油酯，得到混合粉； 

5)混合液的配置：用无水乙醇溶液稀释蔗糖、糊精、对氨基苯甲酸钠、甜菊素以及桔子香精，搅拌至完全溶解，制得混合液； 

6)将步骤4)制得的混合粉加入步骤5)的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，即得颗粒剂。 

实施例6 

原料药主要由下列重量份组分组成： 

柴胡 80g    黄芩   40g    板蓝根 150g 

葛根 70g    金银花 90g    水牛角 45g 

连翘 90g    大黄   45g； 

辅料由下列重量份组分组成： 

制备方法：按实施例5的方法制备。 

实施例7 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 100g    黄芩   40g    板蓝根 110g 

葛根 40g     金银花 65g    水牛角 35g 

连翘 50g     大黄   50g； 

辅料由下列重量份组分组成： 

制备方法：按实施例5的方法制备。 

对照实施例1 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 100g    黄芩    50g    板蓝根 100g 

葛根 50g     金银花  55g    水牛角 25g 

连翘 60g     大黄    25g； 

制备方法：按照常规的方法制备。 

对照实施例2 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 120g     黄芩   60g    板蓝根 150g 

葛根 60g      金银花 80g    水牛角 20g 

连翘 80g      大黄   30g； 

辅料由下列重量份组分组成： 

制备方法：按实施例5的方法步骤制备，区别在于不添加预凝胶淀粉和对氨基苯甲酸胺。 

对照实施例3 

原料药由下列重量份组分组成： 

柴胡 100g     黄芩   50g    板蓝根 100g 

葛根 50g      金银花 55g    水牛角 25g 

连翘 60g      大黄   25g； 

辅料：甜菊素0.6g  桔子香精0.4g  糊精34g  蔗糖40g预凝胶淀粉15g； 

制备方法：按照实施例3的方法制备。 

试验例1口感试验 

取实施例1、实施例5和对照组实施例1的样品10g，使其溶于200ml的水中，搅拌，制得供试品溶液；取实施例5的样品10g，为供试品颗粒；让10位专业测试者品尝供试品溶液和颗粒，比较服用后口感；评分标准分4个等级，口感差，伴有苦涩味道，1分；口感差，伴有轻微苦涩味道2分；口感较好，无苦涩味道，3分；口感好，味甜，无苦涩味道4分；测试结果见表1； 

表2小儿热速清颗粒的口感测试结果 

从表1中可以看出，由于实施例1、5均加入了甜味素，而对照实施例1中没有加入甜味素、香精和蔗糖，所以由此得出本发明配方比例的矫味剂加入可改善颗粒的口感，降低颗粒的苦涩味道；将实施例1与实施例5的结果进行比较可得出，将大黄、黄芩制成微囊后可使制得的颗粒口感更佳，基本上消除小儿热速清颗粒的不愉快味道。 

试验例2溶化性 

参照中国药典2010版附录ⅠN颗粒剂中的规定，对小儿热速清颗粒进行添加羟丙基倍他环糊精后的溶化性检测，检测方法如下： 

取供试品10g，加热水200ml，搅拌5min，颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。 

取实施例1、实施例3及对照实施例1的小儿热速清颗粒作为供试品，通过上述方法进行溶化性试验，试验结果见表2； 

表2小儿热速清颗粒的溶化性试验结果 

从表2中可看出，本发明实施例3的颗粒具有有很好的溶化性，溶化性高于实施例1，由此得出预凝胶淀粉和对氨基苯甲酸钠的加入可进一步提高小儿热速清颗粒的溶化性，使颗粒溶化更完全；当缺少对氨基苯甲酸钠时，颗粒剂的溶化性显著下降。 

试验例3小儿热速清颗粒的粒度试验 

将实施例1、实施例3和实施例5的小儿热速清颗粒分别分成3批样品各30g，编号为样品1、样品2和样品3，样品4、样品5和样品6，样品7、样品8和样品9，照粒度测定法(中国药典2010年版二 部附录ⅨE第二法(2))检查，置规定的药典筛中，保持水平状态，左右往返，边筛动边轻轻叩3分钟，取不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15％，结果见表3； 

表3 9批样品的粒度检查结果 

试验结果表明，供试样品均符合小儿热速清颗粒质量标准的规定。 

试验例4含量测定 

参照中国药典2005年版一部采用高效液相色谱法测定； 

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-冰醋酸-水(48：1：52)为流动相；检测波长为274nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2500； 

对照品溶液的制备称取在60℃真空干燥4h的黄芩苷对照品适量，加50％甲醇制成每ml含0.1mg的溶液，即得。 

供试品溶液制备取实施例1、实施例3以及实施例5的样品各3批，分别编号为0101、0102和0103，0301、0302和0303，0501、0502和0503，每批约2g，研细，称取0.5g，置100ml量瓶中，加50％甲醇适量，超声处理15分钟，放冷至室温，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得。 

阴性对照液的制备按照处方比例剂制备方法制备不含黄芩的小试阴性对照样品，按供试品溶液制备方法，制成阴性对照溶液。 

测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液个10μl，注入液相色谱 仪，记录色谱图；测定结果在与黄芩苷对照品峰保留时间处有吸收峰，而阴性对照溶液则无吸收峰，表明其他成分不干扰黄芩含量测定。 

按照上述含量测定的检测方法，测定小儿热速清颗粒9批样品，结果见表4，9批样品的测定结果均符合规定； 

表4 9批含量测定结果 

试验结果表明：9批样品的含量均符合小儿热速清颗粒质量标志的规定。 

试验例5稳定性试验 

5.1影响因素试验 

取实施例1、实施例3、实施例5、对照实施例1以及对照实施例2的小儿热速清颗粒作为样品，进行影响因素试验，包括高湿(RH92.5％)、高温(60℃)和强光试验(4500lx)，对所选颗粒的性状、溶出度和黄芩苷含量等项目进行考察； 

(1)在4500LX强光试验中，以上样品连续照射10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表5； 

(2)在60℃高温试验中，上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检测，结果见表6； 

(3)在92.5％高湿试验中，将以上样品分别放置在干燥器中，干燥器的底层放入饱和KNO₃溶液，然后再将干燥器放在生化培养箱内，调节温度至25℃，上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样， 进行考察项目的检查，结果见表7； 

表5强光试验结果 

表6高温试验结果 

表7高湿试验结果 

从表5-7中可看出，实施例5的小儿热速清颗粒在强光、高湿或高温环境性，性质均很稳定，各项指标没有明显变化；实施例1的小儿热 速清颗粒在强光、高湿、高温环境性，与对照实施例1的相比，性质较稳定，但颗粒的颜色略变深，有关物质的量增加较明显，且含量有所下降；由此说明实施例1的颗粒没有实施例5的颗粒稳定。实施例5与对照实施例2的颗粒相比，对照实施例2在强光、高温或高湿环境性，有关物质的量增加明显，小儿热速清含量显著下；并将实施例1与实施例3的颗粒相对比，实施例3在强光、高温或高湿环境性，性质更为稳定；因此得出，预凝胶淀粉和对氨基苯甲酸钠的混合可显著提高小儿热速清颗粒的稳定性；缺少其中的预凝胶淀粉和对氨基苯甲酸钠所制得的颗粒的稳定性下降。 

5.2加速试验 

取本发明实施例1、实施例3、实施例5、对照实施例1和对照实施例2的小儿热速清颗粒，分别随机分成3批，分别编号为0101、0102和0103，0301、0302和0303,0501、0502和0503，D101、D102和D103，D201、D202和D203，将以上15批样品均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测黄芩苷的性状、含量(标示量％)、溶出度及有关物质(％)，结果见表8； 

表8小儿热速清颗粒的加速试验结果 

从表中可看出本发明实施例5所提供的小儿热速清颗粒剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述颗粒的性状、含黄芩苷的量、溶出度及有关物质均未发生明显的变化；实施例1的小儿热速清颗粒放置6个月后，性状发生变化，颗粒略显深，有关物质的量有所增加，增加了0.1左右，含量有所下降；而对照实施例1的颗粒放置6个月后，颗粒发黄，并且黄芩苷的含量显著下降，溶出不均匀，有关物质的量 显著增加；表明实施例5、实施例3和实施例1的小儿热速清颗粒与对照实施例1颗粒相比，稳定性提高了；但是实施例5的小儿热速清颗粒稳定性提高的更明显，说明实施例5的小儿热速清颗粒的稳定性高于实施例1,实施例3相较于实施例1稳定性较高。 

5.3长期试验 

另取5.2中的15批样品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、1个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测小儿热速清颗粒的性状、黄芩苷的含量(标示量％)、溶出度及有关物质(％)，结果见表9； 

表9小儿热速清颗粒的长期试验 

从表中可看出本发明实施例5所提供的小儿热速清颗粒剂，经长期试验结果可知，放置12个月后，所述颗粒的性状、含黄芩苷的量、 溶出度及有关物质均未发生明显的变化；实施例3的小儿热速清颗粒放置12个月后，有关物质略有增加，而实施例1的小儿热速清颗粒放置12个月后，颜色略变淡黄，有关物质的量有所增加，含量有所下降；而对照实施例1的颗粒放置12个月后，颗粒发黄，并且黄芩苷的含量显著下降，溶出不均匀，有关物质的量显著增加；表明实施例5和实施例1的小儿热速清颗粒与对照实施例1的颗粒相比，稳定性提高，但是实施例5的小儿热速清颗粒稳定性提高的更明显，说明实施例5、实施例3的小儿热速清颗粒的稳定性均高于实施例1的小儿热速清颗粒，而实施例5的稳定性最高。 

试验例6体外释放度测定试验 

小儿热速清颗粒的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。 

分别取以上实施例5、6的颗粒剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算颗粒剂的累积释放百分率，结果见图1。 

从图中可以看出实施例5、6的颗粒剂，其释放可持续24h，在体外释药性能符合缓释剂特征。 

Claims (10)

1.一种小儿热速清矫味组合物，其特征在于，所述矫味组合物由原料药和组合物辅料组成，所述原料药主要由下列重量份组分组成：

柴胡 5-15      黄芩   3-8       板蓝根 5-20

葛根 3-8       金银花 4-10      水牛角 1-5

连翘 4-10      大黄   1-5；

所述原料药与所述组合物辅料的重量份数比为1∶0.8-5；所述组合物辅料包括重量份为0.06-0.2份的甜味素、0.04-0.2份的香精、2.6-4份的蔗糖和1.3-3.4份的糊精。

2.如权利要求1所述的小儿热速清矫味组合物，其特征在于，所述甜味素选自甜菊素、阿斯巴甜或甜蜜素，所述香精选自桔子香精或柠檬香精。

3.如权利要求2所述的小儿热速清矫味组合物，其特征在于，所述原料药主要由下列重量份组分组成：

柴胡 10       黄芩   5        板蓝根 10

葛根 5        金银花 5.5      水牛角 2.5

连翘 6        大黄   2.5；

所述制剂辅料由下列重量份组分组成：

甜菊素 0.12    桔子香精 0.08    糊精 2.4    蔗糖 3.2。

4.由权利要求1或3中任一项所述的小儿热速清矫味组合物和制剂辅料制备而成的小儿热速清颗粒，其特征在于，所述制剂辅料包括重量份为0.3-1份的预凝胶淀粉以及0.5-1份的对氨基苯甲酸钠。

5.如权利要求4所述的小儿热速清颗粒，其特征在于，所述制剂辅料还包括微囊化辅料，所述大黄、黄芩分别与所述微囊化辅料制备成粒径范围为5-30μm的大黄微囊以及黄芩微囊。

6.如权利要求5所述的小儿热速清颗粒，其特征在于，所述微囊化辅料包括重量份数为8-13份的玉米油、3.2-4.9份的羟丙基甲基纤维素以及0.4-1.6份的聚乙二醇400。

7.如权利要求6所述的小儿热速清颗粒，其特征在于，所述微囊化辅料还包括重量份数为0.4-1份的单硬脂酸甘油酯以及0.4-1.6份的聚乙烯吡咯烷酮。

8.如权利要求7所述的小儿热速清颗粒，其特征在于，所述原料药主要由下列重量份组分组成：

柴胡 12      黄芩   6      板蓝根 15

葛根 6       金银花 8      水牛角 2

连翘 8       大黄   3；

所述组合物辅料和制剂辅料包括如下重量份组分：甜菊素0.1、桔子香精0.08、蔗糖3、糊精2.6、对氨基苯甲酸钠0.8、预凝胶淀粉0.6；

所述微囊化辅料包括大黄微囊化辅料、黄芩微囊化辅料，所述大黄微囊化辅料的重量份组成为：玉米油3.6、羟丙基甲基纤维素1.4、聚乙二醇400 0.43、单硬脂酸甘油酯0.23、聚乙烯吡咯烷酮0.33；所述黄芩微囊化辅料的重量份组成为：玉米油7.2、羟丙基甲基纤维素2.7、聚乙二醇400 0.8、单硬脂酸甘油酯0.5、聚乙烯吡咯烷酮0.61。

9.一种如权利要求3所述的小儿热速清颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)原料药的提取：

a-1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液；

a-2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛根、大黄四味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤a-1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03-1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉；

b)将原料药细粉和所述辅料分别过120目筛，备用；

c)混合剂的配置：

c-1)将蔗糖、糊精及甜菊素，与过筛后的原料药细粉混匀，得到混合药粉；

c-2)用75％乙醇稀释桔子香精，并加入步骤c-1)的混合药粉，混合制粒，干燥后加入步骤a-1)的挥发油，混匀，制得颗粒剂。

10.一种如权利要求8所述的小儿热速清颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)原料药的提取：

1.1)取所述重量份的柴胡、金银花、连翘蒸馏提取，得到挥发油，并收集蒸馏后的水溶液；

1.2)水牛角加水煎煮3小时后，再加入板蓝根、葛根两味以及蒸馏后的药渣，加水煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，过滤后与步骤1.1)的水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加入乙醇使含醇量为65％，搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至在温度80℃的状态下，相对密度为1.03-1.35的清膏，干燥、粉碎，得原料药细粉1；

1.3)大黄、黄芩分别加水煎煮两次，每次1小时，分别得到对应的煎煮液，滤过并浓缩至稠膏状，冷却后，加入70％的乙醇，搅拌静置24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0-1.15的清膏，干燥粉碎，得到大黄细粉以及黄芩细粉；

2)大黄微囊的制备：

2.1)将步骤1.3)得到的大黄细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相1；

2.2)将羟丙基甲基纤维素溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相1；

2.3)将步骤2.1)制得的油相1加入到步骤2.2)制得的水相1中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液1；

2.4)步骤2.3)的复乳喷雾液1进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得大黄微囊；

3)黄芩微囊的制备

3.1)将步骤1.3)得到的黄芩细粉加入玉米油中，混匀，进行超声处理400s，得到油相2；

3.2)将羟丙基甲基纤维素溶于70％乙醇溶液中，再加入聚乙二醇400以及聚乙烯吡咯烷酮搅拌均匀至完全溶解，过滤，得到水相2；

3.3)将步骤3.1)制得的油相2加入到步骤3.2)制得的水相2中，于高速均质乳化，均质温度45℃，转速10000rpm，时间8min，得到复乳喷雾液2；

3.4)步骤3.3)的复乳喷雾液2进行喷雾干燥，进风温度120℃，出风温度55℃，加料速度12ml/min，喷雾压力为0.5MPa；降压降温后过40目筛即得黄芩微囊；

4)将步骤1.2)制得的原料药细粉1、步骤2.4)制得的大黄微囊以及步骤3.4)制得的黄芩微囊混合均匀，加入预凝胶淀粉以及单硬脂酸甘油酯，得到混合粉；

5)混合液的配置：用无水乙醇溶液稀释蔗糖、糊精、对氨基苯甲酸钠、甜菊素以及桔子香精，搅拌至完全溶解，制得混合液；

6)将步骤4)制得的混合粉加入步骤5)的混合液中，制软材，过20目筛制粒，喷雾干燥，即得颗粒剂。