CN101579390B - 一种治疗骨质疏松症的药物滴丸 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗骨质疏松症的药物滴丸，是由红曲、骨碎补、淫羊藿和聚乙二醇组成。本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。

Description

一种治疗骨质疏松症的药物滴丸

技术领域

本发明涉及一种药物滴丸，特别是涉及一种治疗骨质疏松症的药物滴丸。

背景技术

近年骨质疏松症成为绝经期和绝经后妇女的常见病，骨质疏松症是一种生理性退行性病变，对人体健康的损害很大，临床发病率很高。在临床上多以腰背疼痛、骨折、不明原因的陈旧性骨折或增生性脊柱炎，年龄多在35-55之间。骨质疏松症是一种与内分泌功能有关的全身性骨量减少及骨组织结构改变，伴有骨脆性及易导致骨折的疾病。常给中老年人生活带来不便和痛苦，甚至因骨折而丧失生命，增加了家庭和社会负担。随着社会老龄化，预防和治疗骨质疏松症已成为重要的医学科研课题。而目前临床上治疗方法主要是雌激素替代疗法，但长期应用雌激素可能增加乳腺癌和子宫内膜癌发病的危险。

发明内容

本发明目的在于提供一种治疗骨质疏松症的药物滴丸。

本发明的另一目的在于提供该药物滴丸的制备方法和新用途。

本发明滴丸是由如下重量份的原料制成：

组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶2～5。所述滴丸原料的优选重量份为：组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶2.5、1∶3.2或1∶4.5。所述聚乙二醇可以是聚乙二醇2000-20000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等，优选聚乙二醇4000。

本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为：

红曲1-5重量份  骨碎补1-5重量份  淫羊藿1-5重量份

本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为：

红曲3重量份  骨碎补3重量份  淫羊藿3重量份

本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为：

红曲2重量份  骨碎补4重量份  淫羊藿2重量份

本发明药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成优选为：

红曲4重量份  骨碎补2重量份  淫羊藿4重量份

所述组合物中间体可按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏进行混合而制得；也可按常规方法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得；所述常规方法包括但不限于水提取方法，水提醇沉法，水提醇沉过大孔吸附柱法，超临界萃取法等。

所述水提取法包括但不限于如下方法：

取本发明原料药中任一药材，水煎煮1-2次，分别加4-8倍量水，每次煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩干燥，得该药材水提取物。或者取本发明原料药中任一药材，水煎煮1-2次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液过大孔树脂柱，水洗，弃水洗液，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得该药材水提取物。

所述水提醇沉法包括但不限于如下方法：

取本发明原料药中任一药材，水煎煮2-3次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合 并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液加入4-8倍重量30-80％乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓缩干燥，得该药材水提醇沉提取物。

所述水提醇沉过大孔吸附柱法包括但不限于如下方法：

取本发明原料药中任一药材，水煎煮2-3次，分别加4-8倍量水，煎煮1-2小时，合 并水煎液，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液加入4-8倍重量30-80％乙醇沉淀24小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1-1.1，离心，上清液过大孔树脂柱，30-80％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩干燥，得该药材水提醇沉过大孔吸附柱提取物。

所述超零界萃取法包括但不限于如下方法：

取本发明原料药中任一药材，超临界CO₂萃取，加10-40％本发明原料药中任一药材量75-95％乙醇作夹带剂，萃取压力20-40Mpa、温度30-60℃，得该药材超临界萃取物。或者取本发明原料药中任一药材，超临界萃取后，将药粉取出，水煎煮1-2次，分别加6-8倍量水，煎煮0.5-1小时，合并水煎液，浓缩，加75-95％乙醇使含醇量达60-80％，静置12-24小时，过滤，滤液浓缩干燥，得该药材超临界CO₂萃取水提醇沉提取物。

本发明药物滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。所述冷却剂可选自于二基甲硅油、液体石蜡或植物油中的任意一种。

本发明药物滴丸治疗骨质疏松症效果显著，特别是治疗绝经期和绝经后引起骨质疏松症尤其突出，且无副作用。本发明利用固体分散技术原理制备滴丸，经反复多次成型摸索性试验证实，用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4000(PEG4000)为基质，滴制效果最好。PEG4000以恰当比例与药物混合后，最易熔融或混溶形成均匀的分散体系，也最易滴制成型并可提高药物的溶解度和溶解速度。

经对组合物中间体与基质聚乙二醇比例(A)、药液温度(B)、冷凝剂温度(C)3因素进行考察，每个因素取3个水平，按L₉(3)⁴正交试验表设计实验方案。最佳工艺条件为组合物中间体∶PEG4000＝1∶3.2，药液温度应为75±2℃；冷却剂温度为20±2℃。

试验研究表明，本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。

1.本发明滴丸圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了工业实用性。

2.本发明滴丸以表面活性剂为基质，与含有活性药物成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

3.本发明滴丸与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全；同时还具有用药方便、准确的特点。

4.本发明把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

5.本发明滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高；同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1

本发明药物滴丸经临床治疗60例患者，其中男性20例，女性40例；年龄最大60岁，最小35岁；总有效率达95％以上，骨质疏松症病例诊断标准及疗效标准按卫生部标准确认，其中45例显效，13例有效，2例无效。

(见下表)

疗效标准	显效(例数)	有效(例数)	无效(例数)
				60例	45例	13例	2例
有效率	75％	20％	5％

实验例2 沸腾干燥条件研究

组合物中间体按物料温度为40～60℃、60～80℃、80～100℃，喷液速度20～25升/小时、25～35升/小时、35～40升/小时进行筛选，结果：物料温度为40～60℃时，物料温度过低，粉粒不易干燥，易结块。喷液速度为20～25升/小时，喷液速度低，流量小，影响效率。喷液速度为35～40升/小时，喷液速度快，粉粒不易干燥完全，易结块。物料温度为80～100℃时，物料温度过高，可能会引起组合物中间体中有效成分的分解。故选择物料温度为60～80℃、喷液速度25～35升/小时的条件作为沸腾干燥条件进行沸腾干燥。

实验例3 本发明滴丸辅料筛选实验

对筛选结果，以硬度、圆整度、溶散时限、收率、7日稳定性为指标进行评价，同时对试验滴丸辅料进行筛选。结果见下表。

表1 滴丸研制中基质与冷却剂筛选结果表

结果显示，分别单独使用PEG4000、PEG6000、PEG10000及S____40做基质时，无论组合物中间体∶辅料＝1∶2.5、1∶3.2还是1∶4.5，其滴丸成型性都相对较差(积分较低)，尤其在液体石蜡中更差。成型效果最好的是单独用PEG4000做基质，药物和基质配比在1∶3.2时，积分最高(23)。

实验例4 最佳工艺条件筛选实验

用正交试验法分别对本发明滴丸研制中的药物与基质的比(A)、药液温度(B)、冷却剂温度(C)等三种因素进行考察，每因素取三个水平；以硬度、圆整度、溶散时限、收率作为本品基本性能的评价指标，设定评分标准进行测评，并做统计学分析，找出最佳工艺条件。正交试验所设A、B、C三种因素对本发明小滴丸成型质量均有一定影响。其中A因素极差最大(5.667)，证明A因素是影响试验的最主要因素；其次是B因素(极差为1.667)；再次是C因素(极差为2.500)；即：A＞B＞C。在A因素中A₃(即A_K3)值最大(18.667)，证明A₃为最佳药辅配比；在B因素中B₂(即B_K2)值最大(16.667)，证明B₂为最适药液温度；在C因素中C₂和C₃(即C_K2和C_K3)值较大(16.000)，证明C₂或C₃为最适冷凝剂温度。A因素确为影响试验的最主要因素，且具显著性差异P＜0.05＝，B因素对试验也有很明显影响，C因素对试验结果也有一定影响。结果表明，原料配比和工艺研究的最佳条件均为A₃B₂C₃。即滴丸原料为组合物中间体∶PEG4000＝1∶3.2，药液温度应为75±2℃；冷却剂温度为20±2℃。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：

红曲3kg  骨碎补3kg  淫羊藿3kg

上述药物按照常规工艺分别制成水提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体∶PEG4000＝1∶3.2的比例加入PEG4000，，滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。

实施例2：

红曲2kg  骨碎补4kg  淫羊藿2kg

上述药物按照常规工艺分别制成醇提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体∶PEG4000＝1∶4.5的比例加入PEG4000，滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。

实施例3：

红曲4kg  骨碎补2kg  淫羊藿4kg

上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体∶PEG4000＝1∶2.5的比例加入PEG4000，滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。

实施例4：

红曲2kg  骨碎补2kg  淫羊藿4kg

上述药物按照常规工艺共同提取制成水提醇沉过大孔树脂吸附柱提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体∶PEG4000＝1∶3.2的比例加入PEG4000，滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。

实施例5：

红曲4kg  骨碎补4kg  淫羊藿2kg

上述药物按照常规工艺共同提取制成超临界提取物干膏，混合，得组合物中间体；按照重量比为组合物中间体∶PEG4000＝1∶3.2的比例加入PEG4000，滴丸的制备方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。

Claims (12)

1.一种治疗骨质疏松症的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成：组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶2～5；制成组合物中间体的原料药组成为：红曲1-5重量份 骨碎补1-5重量份 淫羊藿1-5重量份。

2.如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成：组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶2.5。

3.如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是由如下重量份的原料制成：组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶3.2。

4.如权利要求1所述的药物滴丸，其特征在于该药物滴丸是以如下重量份的原料制成：组合物中间体∶聚乙二醇＝1∶4.5。

5.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述聚乙二醇是聚乙二醇2000～20000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000。

6.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为：

红曲3重量份 骨碎补3重量份 淫羊藿3重量份。

7.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为：

红曲2重量份 骨碎补4重量份 淫羊藿2重量份。

8.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于制成该药物滴丸的药物组合物中间体的原料药组成为：

红曲4重量份 骨碎补2重量份 淫羊藿4重量份。

9.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述组合物中间体按常规方法分别制备各原料药的提取物干膏进行混合而制得。

10.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸，其特征在于所述组合物中间体按常规方法将各原料药共同提取制备成原料药的提取物干膏而制得。

11.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸的制备方法，其特征在于该方法为：将聚乙二醇加热熔化后，加入组合物中间体，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得；所述冷却剂可选自于二甲硅油、液体石蜡或植物油中的任意一种。

12.如权利要求1-4之一所述的药物滴丸在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用。