CN103142597B - 一种吐根有效成分的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吐根有效成分的组合物及其制备方法和应用，该组合物含吐根酚碱和吐根碱，其中吐根酚碱、吐根碱重量比例为1～2∶1。吐根有效成分组合物制备方法为：取不同产地和/或不同批次吐根药材按比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊剂，或者取不同产地和/或不同批次吐根药材提取制备成浸膏后，按照比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊剂。本发明基于吐根碱与吐根酚碱药理、药代的差异，对吐根碱和吐根酚碱不同配比所致止咳化痰疗效的差异进行了筛选研究，确定吐根碱和吐根酚碱的止咳化痰疗效的较佳组合区间。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种吐根有效成分的组合物及制备方法。
背景技术
吐根为茜草科植物Cephaelis ipecacuanha(Brot.)A.Rich.或Cephaelis acuminate Karsten的干燥根茎，是巴西、哥斯达黎加或印度进口药材，在美国药典、日本药典及欧洲药典均有收载。现代药理学研究表明，吐根具有抗抗阿米巴病、催吐、止咳化痰等功效，主要活性成分为生物碱类化合物，其中在吐根总生物碱中吐根碱与吐根酚碱之和占总生物碱的90％以上。吐根碱亦称“依米丁”，是一种异喹啉生物碱，1894年B.H.保罗和A.J.科恩利从吐根中获得纯的吐根碱，其盐酸盐对溶组织阿米巴滋养体有直接杀灭作用，在临床上多用作治疗急性阿米巴病，同时也具有催吐和祛痰；吐根酚碱又名去甲吐根碱、九节因，多用于催吐与祛痰药；其结构如下图所示。
吐根碱与吐根酚碱虽然结构很相近，但是两者在人体内的吸收、分布、代谢和排泄是有很大差异的。吐根碱和吐根酚碱都可以在服用后通过消化道迅速吸收，但是吸收的量有很大的不同。在一项调查中，10名健康志愿者服用30ml的吐根糖浆(45mg吐根酚碱，13.8mg依米丁)，吐根酚碱最大血浆浓度在20.5±10.9分钟时为16.5±13.5纳克/毫升，而吐根碱最大血浆浓度在19.0±8.1分钟时为9.6±4.1纳克/毫升。在长期使用吐根的期间，吐根碱与吐根酚碱的分布容积很可能在很大程度上取决于排泄。在大鼠中，吐根酚碱与葡萄糖醛酸结合主要通过胆汁排泄，而吐根碱代谢产物的胆汁排泄大大低于吐根酚碱代谢产物。在啮齿类动物中两种化合物的血浆消除半衰期遵照双指数减少，半衰期约为3-9小时(吐根酚碱)和65-163小时(吐根碱)。在体外研究中人体肝微粒体酶系统表明，CYP2D6将吐根碱转换成吐根酚碱和9-O-去甲吐根碱，而CYP3A4催化吐根碱转化为吐根酚碱、9-O-去甲吐根碱和10-O-去甲吐根碱。从以上数据，我们可以看出，吐根碱与吐根酚碱在药理上是有一定差异的，那么吐根药材中两者含量的差异对吐根药材的药理活性也会产生一定的影响。因此，为了更安全准确的用药，对于不同产地中吐根碱与吐根酚碱含量差异的研究、以及吐根碱和吐根酚碱不同配比所致药效的差异的研究是有必要的。
发明内容
在上述背景情况下，为了增加止咳化痰中药吐根用药的安全性和有效性，以及使其制剂质量更稳定可控，发明了不同产地吐根有效成分的组合及其制备方法。
本发明的目的是提供一种吐根有效成分的组合物及制备方法。
吐根有效成分的组合物含吐根碱和吐根酚碱，基于吐根碱与吐根酚碱药理、药代的差异，本发明对吐根碱和吐根酚碱不同配比所致止咳化痰疗效的差异进行了研究，筛选出吐根碱和吐根酚碱的止咳化痰疗效更佳的组合区间，以两者的重量比计，吐根酚碱与吐根碱的比例为1～2∶1，进一步优选为1.3～1.7∶1，最优选为1.5∶1。
本发明的有效成分组合物的制备方法包括取不同产地和/或不同批次吐根药材按比例混合后，最终制成浸膏、流浸膏或酊剂。
取不同产地和/或不同批次吐根药材提取制备成浸膏后，按照比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊剂。
本发明的有效成分组合物的制备方法还包括取哥斯达黎加产吐根药材制成浸膏、流浸膏或酊剂。
本发明的有效成分组合物的制备方法还包括取印度产吐根药材制成浸膏、流浸膏或酊剂。
具体实施方式
实施例1：吐根碱与吐根酚碱不同配比组合的止咳药理学研究
1.实验动物：NIH小鼠，雄体，体重18～22g，清洁级标准，共110只，按体重大小顺序排序，随机分成11组，每组10只。设阴性对照组，阳性对照组和吐根碱、吐根酚碱不同配比组合组等实验组。
2.样品来源与配制
(1)材料：吐根碱、吐根酚碱，组合物由两者按以下比例配制而成：吐根酚碱∶吐根碱为0.5∶1、0.75∶1、1∶1、1.25∶1、1.5∶1、1.75∶1、2∶1、2.25∶1、2.5∶1，不同配比组合物样品分别用0.5％羧甲基纤维素钠溶液助悬，所有配比组合中，总生物碱含量均为1.68mg/ml。
(2)美沙芬阳性对照药：片剂，美沙芬含量为15mg/片。取2片粉碎后用0.5％羧甲基纤维素钠溶液助悬，配制成浓度为1.5mg/ml，给药剂量为15mg/kg体重。
(3)生理盐水：氯化钠注射液，NaCl含量0.9％。
3.试验方法：(浓氨水喷雾法)
小鼠灌胃1小时后，开始接受浓氨水喷雾。按一定时间喷入浓氨水气雾，喷雾结束，立即取出小鼠，观察有无咳嗽反应。观察一分钟内咳嗽次数，若一分钟内出现3次以上典型咳嗽动作(腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，有时可有咳声)者，算作“又咳嗽”，否则算作“无咳嗽”。
4.试验过程：
用序贯法(上下法)求出引起半数小鼠咳嗽的喷雾时间(EDT50)。计算R值，若R值大于130％，说明药物有止咳作用。若R值大于150％，则表明有显著的止咳作用。计算公式如下：
EDT50＝log-1c/n(式中n为动物数，c为rx值的总和，r为每剂量组的动物数，x剂量(即喷雾时间)的对数。)
R＝给药组的EDT50/对照组的EDT50×100％
5.实验结果
经统计，吐根碱、吐根酚碱不同配比组合其半数咳嗽时间及止咳效果见下表1。
表1.各实验组的止咳效果
在吐根碱、吐根酚碱不同配比组合中：所有组合R值均大于130％，表明实验组均具有止咳作用；其中当吐根酚碱∶吐根碱≥1∶1时，R值大于150％，表明在该配比组合范围内具有显著的止咳作用。所以，优选吐根酚碱与吐根碱的组合范围为：吐根酚碱∶吐根碱≥1∶1。
实施例2：吐根碱与吐根酚碱不同配比组合的化痰药理学研究
1.实验动物：NIH小鼠，雄体，体重18～22g，清洁级标准，共110只，按体重大小顺序排序，随机分成11组，每组10只。设阴性对照组，阳性对照组和吐根碱、吐根酚碱不同配比组合组等实验组。
2.样品来源与配制
(1)材料：吐根碱、吐根酚碱，组合物由两者按一下比例配制而成：吐根酚碱∶吐根碱为0.5∶1、0.75∶1、1∶1、1.25∶1、1.5∶1、1.75∶1、2∶1、2.25∶1、2.5∶1，不同配比组合物样品分别用0.5％羧甲基纤维素钠溶液助悬，所有配比组合中，总生物碱含量均为1.68mg/ml。。
(2)痰咳净阳性对照药：散剂。取0.2g溶于10ml生理盐水中，即得阳性对照痰咳净溶液，浓度为20mg/ml，给药剂量为200mg/kg体重。
(3)生理盐水：氯化钠注射液，NaCl含量0.9％。
3.试验方法：(酚红法)
(1)小鼠禁食不禁水12h。
(2)灌胃给药。按动物号顺序，每只小鼠灌胃后停3分钟，再灌另一只，每组10只总共灌胃时间为30分钟。
(3)各鼠灌胃后半小时，经腹腔注射5％酚红生理盐水溶液0.2ml。按顺序，每只小鼠腹腔注射酚红后停3分钟，再注射另一只，每组10只总共注射时间为30分钟。
(4)各鼠腹腔注射半小时后，按顺序脱颈椎处死小鼠，处死时间间隔3分钟；动物处死后，仰位固定于手术板上，剪开颈正中皮肤，分离气管，用小镊子支起气管。
(5)用大注射器吸取生理盐水冲洗气管外壁，洗去血液和气管外壁中的酚红，滤纸吸干洗液。
(6)先于气管分支处剪下气管，再于另一端甲状软骨上端剪下气管(环状甲状软骨包括在内)。
(7)将各气管段放入预先盛有1.5ml的5％的NaHCO3溶液试管中。
(8)在3分钟内完成上述气管分离剪切工作，再用同样的方法处理第2只小鼠。
(9)将各试管置涡流混合器上振荡2分钟，使气管段中的酚红释放出来。
(10)检测前加入1M NaOH溶液0.1ml，离心(3000rmp，5min)，将各试管中溶液于分光光度计546nm处测OD值。
(11)根据回归方程计算出气管酚红排泌量。计算公式为：y＝0.119x-0.0059。X为OD值，y为气管酚红排泌量。
4.结果判断：
将各组实验结果进行方差分析，当总体有差异时，如果阳性药物与对照组比较，校正酚红含量升高，且有显著性差异(P＜0.05)，确定实验可靠。再将各剂量组与对照组比较，校正酚红含量明显升高，且有显著性差异(P＜0.05)时，认为该剂量有效。
5.实验结果：
经统计，各实验组酚红排出量见下表2。
表2.各实验组的化痰效果
气管酚红排泌量计算方法(g/ml)：OD值×0.119-0.0059
化痰率＝给药组的酚红含量/对照组的酚红含量×100％
从各实验组对小鼠支气管分泌液增加试验看，各实验组对小鼠支气管分泌液的分泌，与空白对照组比较，均有显著增加，在统计学上有显著差异。其中，当吐根碱和吐根酚碱的组合配比为吐根酚碱∶吐根碱≤2∶1时，与阳性药物痰咳净比较，对小鼠支气管分泌液有显著增肌，在统计学上有显著差异，疗效较阳性药物痰咳净显著。所以，优选吐根酚碱与吐根碱的组合范围为：吐根酚碱∶吐根碱≤2∶1。
实施例3
取巴西吐根药材(样品编号1)、印度产吐根药材(样品编号2)，分别称取1.0g药材粉末，加8倍体积量的60％甲醇水溶液(用盐酸调pH至2)，超声提取30min后，加甲醇定容至100ml，得各产地吐根供试品溶液；各吐根供试品溶液稀释4倍后用微孔滤膜(0.45μm)过滤，采用高效液相色谱法检测其吐根碱和吐根酚碱的含量，计算出混合所需比例范围为：0％～64.8％重量比的巴西产吐根药材与100％～35.2％重量比的印度产吐根药材混合，使吐根酚碱与吐根碱的比例在1～2∶1之间。取上述混合药材500g，其中巴西产吐根药材重量比为23％，采用渗漉法，加60％乙醇(加盐酸调pH至2)500g，浸渍24小时后收集初漉液，继续补加溶剂进行渗漉，收集并合并续漉液，在60℃以下浓缩至稠膏状后，加入初漉液，调整体积至500ml，即得吐根流浸膏，试验结果见表3。
表3.吐根碱和吐根酚碱的含量测定试验结果
其中混合比例范围是根据以下公式计算得到：
1≤[xm1+(1-x)m1′]/[xm2+(1-x)m2′]≤2
其中：x--巴西产吐根提取物所占重量比；
m1--巴西产吐根提取物中吐根酚碱含量；
m2--巴西产吐根提取物中吐根碱含量；
m1′--印度产吐根提取物中吐根酚碱含量；
m2′--印度产吐根提取物中吐根碱含量；
实施例4
取哥斯达黎加产吐根药材(样品编号3)，称取1.0g药材粉末，加8倍体积量的60％甲醇水溶液(用盐酸调pH至2)，超声提取30min后，加甲醇定容至100ml，得吐根供试品溶液；吐根供试品溶液稀释4倍后用微孔滤膜(0.45μm)过滤，采用高效液相色谱法检测其吐根碱和吐根酚碱的含量，计算出混合所需比例范围为：18.3％～66.9％重量比的巴西产吐根药材(样品编号1)与81.7％～33.1％重量比的哥斯达黎加产吐根药材混合，使吐根酚碱与吐根碱的比例在1～2∶1之间。取上述混合药材500g，其中巴西产吐根药材重量比为38％，采用渗漉法提取，加60％乙醇(加盐酸调pH至2)500g，浸渍24小时后收集初漉液，继续补加溶剂进行渗漉，收集并合并续漉液，在60℃以下浓缩至稠膏状后，加入初漉液，调整体积至500ml，即得吐根流浸膏，将上述取述吐根流浸膏继续浓缩至100～250ml即得吐根浸膏，试验结果见表4。
表4.吐根碱和吐根酚碱的含量测定试验结果
其中混合比例范围是根据以下公式计算得到：
1≤[xm1+(1-x)m1′]/[xm2+(1-x)m2′]≤2
其中：x--巴西产吐根提取物所占重量比；
m1--巴西产吐根提取物中吐根酚碱含量；
m2--巴西产吐根提取物中吐根碱含量；
m1′--哥斯达黎加产吐根提取物中吐根酚碱含量；
m2′--哥斯达黎加产吐根提取物中吐根碱含量；
施例5
取哥斯达黎加产吐根药材(样品编号4)，称取1.0g药材粉末，加8倍体积量的60％甲醇水溶液(用盐酸调pH至2)，超声提取30min后，加甲醇定容至100ml，得吐根供试品溶液；将供试品溶液稀释4倍后用微孔滤膜(0.45μm)过滤，采用高效液相色谱法检测其吐根碱和吐根酚碱的含量，其吐根酚碱与吐根碱含量比为1.83∶1。取上述哥斯达黎加产吐根药材200g，按渗漉法，加60％乙醇(加盐酸调pH至2)100g，浸渍24小时后收集初漉液；继续补加溶剂进行渗漉，收集并合并续漉液，在60℃以下浓缩至稠膏状后，加入初漉液，调整体积至200ml，即得吐根流浸膏，取上述吐根流浸膏加60％乙醇至1000ml，混匀后，静置，滤过，即得吐根酊，测定并计算吐根酚碱和吐根碱的比值为1.82。
实施例6
取印度产吐根药材(样品编号5)，称取1.0g药材粉末，加8倍体积量的60％甲醇水溶液(用盐酸调pH至2)，超声提取30min后，加甲醇定容至100ml，得吐根供试品溶液；将供试品溶液稀释4倍后用微孔滤膜(0.45μm)过滤，采用高效液相色谱法检测其吐根碱和吐根酚碱的含量，其吐根酚碱与吐根碱含量比为1.36∶1。取上述印度产吐根药材200g，按渗漉法，加60％乙醇(加盐酸调pH至2)100g，浸渍24小时后收集初漉液；继续补加溶剂进行渗漉，收集并合并续漉液，在60℃以下浓缩至稠膏状后，加入初漉液，调整体积至200ml，即得吐根流浸膏，测定并计算吐根酚碱和吐根碱的比值为1.35。
Claims (1)
1.一种吐根有效成分的组合物在制备止咳祛痰药物中的应用，其特征在于所述吐根有效成分的组合物含吐根酚碱和吐根碱，制备方法为取巴西吐根药材、印度产吐根药材，分别称取1.0g药材粉末，加8倍体积量的60％甲醇水溶液，该溶液用盐酸调pH至2，超声提取30min后，加甲醇定容至100ml，得各产地吐根供试品溶液；各吐根供试品溶液稀释4倍后用微孔滤膜过滤，其中孔径为0.45μm，采用高效液相色谱法检测其吐根碱和吐根酚碱的含量，计算出混合所需比例范围为：0％～64.8％重量比的巴西产吐根药材与100％～35.2％重量比的印度产吐根药材混合，使吐根酚碱与吐根碱的比例在1～2∶1之间，取上述混合药材500g，其中巴西产吐根药材重量比为23％， 采用渗漉法，加60％乙醇500g ，其加盐酸调pH至2，浸渍24小时后收集初漉液，继续补加溶剂进行渗漉，收集并合并续漉液，在60℃以下浓缩至稠膏状后，加入初漉液，调整体积至500ml，得吐根流浸膏。
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