CN103690672B - 用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗妇女卵巢功能异常的功血的控释制剂。其活性成分为坤泰胶囊的组分。本发明还涉及该控释制剂的制备方法以及该控释制剂在制备用于治疗妇女卵巢功能异常的功血的用途。本发明的控释制剂具有半衰期间长，维持治疗时间长的优点，解决了患者对药的依赖性。其治疗妇女卵巢功能异常的功血作用明显优于相同剂量的坤泰胶囊，同时又无明显的毒性和副作用作用且治疗效。

Description

用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的控释制剂及其制备 方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地，本发明提供一种用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的控释制剂以及该控释制剂的制备方法和该控释制剂在制备治疗妇女卵巢功能异常阴道出血的药物中的应用。

背景技术

卵巢功能异常会出现阴道出血，不同的个体常会出现头晕、肢体麻木、手颤、记忆力减退、困倦、易怒、激动以及适应能力降低和敏感性增高等并发症状。严重时候，会导致生命危险。

坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓成分制成，其具有滋阴清热，安神除烦。阴虚火旺者，症见潮热面红、自汗盗汗、心烦不宁、失眠多梦、头晕耳鸣、腰膝酸软、手足心热；妇女卵巢功能异常综合征见上述表现者的疗效。但是临床上还不能形成有效地控制阴道出血。

但是临床应用过程中，由于坤泰胶囊的半衰期比较短，几小时后其活性成分被排泄或被完全代谢，血药浓度也随之下降，因此患者需要增加药物的用量，即增加药物的日服用次数，使患者产生了对该药物的依赖性，同时随之而来是患者有时会感觉恶心、心烦、头晕耳鸣、贪吃嗜睡、情绪不振和性欲丧失等不良后果。因此临床上迫切需要一种能够长时间控释药物稳定释放，延长药物疗效的制剂。

发明内容

本发明目的在于提供了一种克服现有技术的缺欠的控释制剂。

本发明另一目的在于提供一种能够长时间控制药物稳定释放、延长药物疗效、减少不良反应的控释制剂以及制成的药物组合物。

基于上述技术问题，本发明是通过如下方案来解决的：一种新型用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的释制剂，所述控释制剂包括核芯和包裹核芯的控释层。

本发明的又一方面，所述控释制剂的核芯含有的活性成分之一为坤泰胶囊的组分，即同时含有熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶和茯苓。

本发明的进一步方面，所述的坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：

本发明的进一步方面，所述控释制剂的控释层含有黄原胶和壳聚糖。

本发明的又进一步方面，按照重量比，所述核芯和包裹核芯的控释层的比例为1：0.01-100。

本发明提供的控释制剂为片状、丸剂（圆形或椭圆形等）、胶囊、颗粒。

本发明提供的一种包含如控释制剂的药物组合物。

本发明第二目的在于提供了上述控释制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下至少一个步骤：分别制备核芯步骤和制备至少一层包衣的缓释层步骤。

本发明的最后目的在于提供了一种控释制剂在制备用于治疗妇女卵巢功能异常的功血的控释制剂的用途，所述用途包括对受试者施用预防和/或治疗卵巢功能异常引起的功血有效量的控释制剂，所述有效量包括对受试者每天施用约0.1mg/kg至约10000mg/kg体重的控释制剂。

本发明提供的一种包含所述的控释制剂的药物组合物，其由所述的控释制剂和药学上可接受的辅料所制成。

本发明中首次发现了一种用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的释制剂，实验结果表明，该制剂与常规剂型相比，其治疗妇女卵巢功能异常的功血作用明显优于相同剂量的坤泰胶囊，同时又无明显的毒性和副作用作用且治疗效。而且其能够很好地控制药物释放，即使每天或者多日给药一次的给药方式，也能够保证受试者体内有保持治疗量的血药浓度，彻底消除了患者产生了对药物的依赖性及其由此产生的不良后果。经过3个月左右临床观察，患者得以康复。以及能有效治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的药物组合物。

具体实施方式

为了提供对本发明的实质性理解，在下文中以不同的详细程度描述了本发明的某些方面、模式、实施方式、变型和特征。

在实施本发明的过程中，使用了医学、临床医学、蛋白质生物化学、细胞生物学、免疫学、微生物学、药理学，毒理学、制药学和制药工艺学方面的很多传统技术。这些技术是熟知的，并且分别相关文献中进行了说明。本说明书中使用的一些术语的定义，除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。

本发明的一个实施方式中，首先提供了一种新型用于治疗妇女卵巢功能异常引起的功血的释制剂，所述控释制剂包括含有至少一个活性层的核芯部分和至少一个包裹核芯的控释部分。

核芯部分

在本发明的又一实施方式中，所述控释制剂的核芯含有的活性成分为坤泰胶囊的组分，即含有熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶和茯苓。

熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶和茯苓采自天然植物，是常用的中草药，中草药店多有出售。利用机械将上述组分制备成粉状、片剂、胶囊颗粒、微丸颗粒、片剂、超微型颗粒（例如纳米颗粒）是本领域熟知的技术。优选为具有紧密的球形的微粒。

在本发明的进一步实施方式，所述的坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：

将所述各组分称取，粉碎成细粉，加入上述表中量的淀粉和硬脂酸镁进行混合，然后倒入下料斗中,开造粒包衣机，倒入空白丸芯，造粒，造粒速度1-10rpm，转盘转速100-500rpm，喷7%PVP溶液后，烘干出料成所述坤泰胶囊。

所述控释制剂的核芯含有的活性成分还可以含有治疗卵巢功能异常所引起功血的其它的化合物，本文中仅作为举例，例如与下述治疗的常用化合物包括保泰松、眠尔通、苯巴比妥钠、利福平、苯妥英钠、利眠宁、扑痫酮、卡马西平、乙琥胺、酰胺咪嗪、氢化可的松、克罗米芬、戊酸雌二醇、黄体酮、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、青霉素类、四环素类、氯霉素、红霉素等抗生素类、雌激素、孕激素、红霉素及及复方新诺明，但不限于将上述药物中的两种或两种以上一起施用。本领域技术人员可以理解与本发明的组合物一起施用的上述化合物可以根据所述的不同疾病或病理症状做出选择。

所述控释制剂的核芯含有的活性成分还可以为其他中草药，所述的其它的中成药包括但不限于木瓜丸、大活络丹、小活络丹、柴胡、丹参、桂枝、白芍、陈皮、清半夏、透骨草、羌活、生地黄、桔梗、香附、白芥子、草乌、黑附片、忍冬藤、秦艽、桑枝、茯苓、人参、黄芪、白术、当归、熟地、山萸肉、阿胶、黑芥穗、香附、木耳炭、甘草、当归、生地、白芍、元参、黄柏、女贞子、生地、白芍、元参、女贞子、丹皮、黄柏、旱莲草、荆芥、白蒺藜、何首乌、土茯苓、生苡米、车前子、半枝莲、白花蛇舌草、当归、芍药、吴茱萸、大黄、干姜、附子、细辛、川芎、丹皮、虻虫、水蛭、厚朴、桃仁、桂枝、当归、赤芍、川芎、桂枝、虻虫、水蛭、干姜、细辛、紫花前胡、薪宾、绵草藕、小驳骨、暴马子皮、翼首草、小通草、木棉花、龙刷叶、杠板归、胡芦巳、余甘于、翻白草、闹羊花、荔枝核、三白草、忍冬藤、黄柏、海瞟脯、意回仁、夜苓、绞股蓝、虎杖、积壳、沙苑子、白花蛇舌草、半枝莲、钩藤、青黛、丹参、菊花、蛇床子、桃仁、我术、灵芝、白术、赤芍、黄柏、柴胡、木香、红花、桃仁、当归、蜈蚣、全蝎、鼠妇虫、金银花、佛手、鸡血藤、白花蛇舌草、半边莲、守宫、蛇莓、重楼、紫花地丁，连翘，三棱，莪术，延胡索，酒大黄，土鳖虫，茯苓，三七，白芨，益母草，茵陈，鱼腥草，炮山甲，枳实，石见穿，小蓟，地榆，枸杞，黄芪，女贞子，夏枯草，甘草青拍子和九里香中的一种或多种。

本领域技术人员可以理解与本发明的控释制剂含有的其它的中草药可以根据所述的不同疾病或病理症状做出选择。

在本发明控释制剂中，以口服制剂为例，核芯部分还包括药学上可接受的辅料,所述的辅料包括但不局限于润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，或硬脂酸锌，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富马酸钠、滑石、硅胶；崩解剂，如淀粉、环糊精、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；稀释剂或压缩剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇木糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素；调味料或其它成分，如草莓、桔子、香蕉、薄荷、蜂蜜等。

更具体地，根据本发明的微粒的核芯，每个微粒都包含有一个载体颗粒、载体颗粒可以是以下组分：（1）乳糖或蔗糖的晶体或球体，微晶纤维素，氯化钠，碳酸钙，碳酸氢钠，磷酸氢二钙，磷酸钙；（2）复合球体或颗粒，如通过用淀粉作为粘合剂使蔗糖成粒状形成的糖的球体，通过淀粉作为粘合剂形成的碳酸钙球体或麦芽糊精。

载体颗粒也可以是任何其它的医药可以接受的赋形剂的颗粒，如羟丙基纤维素颗粒，瓜尔豆胶颗粒，黄原胶颗粒。优选地，载体颗粒的平均直径小于或等于300μm，优选地包括在50至250μm之间，更优选地在70至150μm之间。

根据本发明的一个具体实施方式，载体颗粒可以是糖球、纤维素的微晶、或是由磷酸氢二钙形成的颗粒。覆盖用于形成本发明的微粒核芯的载体颗粒的活性层除活性成分外还可以选择地包括一种或多种的粘合剂，该粘合剂可以选自：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基醋酸酯共聚物，葡萄糖，预胶化淀粉，麦芽糊精。

优选地，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

药用辅料的用量根据主药的用量确定，配制方法可采用湿法制粒，干法制粒、层压制粒或含浸制粒等方法。

所述的核芯部分,以重量计至少为控释制剂重量的50%，优选至少为60%，更优选为70%-95%，最优选为80%-90%。

除了活性成分，覆盖用于形成微粒核芯的载体颗粒的活性层的其他组分也可以选择地包括选择一种或多种生理上可以接受的赋形剂：例如表面活性剂，崩解剂，填料，控制或改变pH（缓冲）的试剂，防沫剂，赋形剂的选择和量的调整显然在领域技术人员的能力范围内。

控释部分

术语“控释部分”是指包裹在核芯部分上的包衣层，包衣可以是单层或多层的。例如2-100层，合适地为2-30层，例如4-20层。

所述的包衣层包括溶解于水或者不溶解于水的各种化合物，可以为单体化合物材料也可以是聚合物等的复合材料。上述材料的水溶解性可以是一个相对的，例如在其不溶于pH值小于5的水但溶于pH大于7的水。

具体地，本文仅为用于举例，所述包衣材料包括但不限于乙基纤维素，乙酸丁酸纤维素，黄原胶、壳聚糖、醋酸纤维素，甲基丙烯酸铵共聚物（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨乙酯共聚物），聚甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，醋酸纤维素酞酸酯（CAP），醋酸纤维素琥珀酸酯（CAS），醋酸纤维素偏苯三酸酯（CAT），羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP），羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羧甲基乙基纤维素，紫胶树脂，聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，及其混合物。

所述包衣材料可以为片状物，或者是颗粒，粉剂等。所述包衣材料还可以含有至少一种增塑剂，本文仅为用于举例，所述增塑剂包括但不限于该增塑剂可以具体选自：丙三醇和丙三醇酯类，且优选地选自乙酰基甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三醋酸甘油酯，三丁酸甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬酸盐，癸二酸酯，己二酸酯，壬二酸酯，安息香酸酯，氯代丁醇，聚乙二醇，植物油，延胡索酸酯，苹果酸酯，草酸酯，琥珀酸酯，丁酸酯，十六醇酯，丙二酸酯，蓖麻油及其混合物。

具体地，相对于所述包衣的总重量，包衣中含有的增塑剂以重量计的含量可以为小于25%，优选地为5%-20%，更优选地为10%-20%。

在本发明的一个实施方式中，按照重量比，所述核芯和包裹核芯的控释层的比例可以为1：0.01-200，适合地为1：0.01-100，例如1：0.01-80，1：0.01-70，或1：0.01-60。

本发明所提供的控释制剂为片状、丸剂（圆形或椭圆形等）、胶囊、颗粒。

本发明另一个实施方式中，提供了上述控释制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下至少一个步骤：分别制备核芯步骤和制备至少一层包衣的缓释层步骤。

具体地，制备核芯步骤包括：按照称取处方量的坤泰组分、其它的各个成分，然后用水或有机溶剂调节均匀，利用制药机械制备好药芯。

再具体地，将黄原胶-壳聚糖颗粒混合物用无水乙醇配制成溶液，浓度为60%，用包衣装置喷雾包覆在核芯部分上，真空干燥，可得一层控释层；如果希望多层控释层，则在所得包衣层上再用不同含量的黄原胶-壳聚糖混合物溶液再次进行喷洒包衣，上述过程反复进行，直至得到所需层数控释层的控释制剂。

在本发明的一个优选实施方式中，控释制剂由含有以坤泰组分的活性成分的药芯和控释部分。其中控释部分可以通过增加包衣的层数来调节活性成分的释放速度，已达到不同的释放特性。因此无论药芯的粒径大小，几何形状如何，使用本发明的包衣包裹的药物均可以达到有效控制药物释放的目的。本发明通过考察和研究坤泰组分的活性成分的药芯和控释部分的理化性质，有效地确定了控释层的层数，同时获得了活性成分的释放参数。

本发明的另一个实施方式中，提供了所述控释制剂在制备用于治疗妇女卵巢功能异常的功血的药物的用途，所述用途包括对受试者施用预防和/或治疗卵巢功能异常阴道出血有效量的所述控释制剂。

在本发明的又一方面，所述有效量包括对受试者每天施用约0.1mg/kg至约10000mg/kg体重的药物。

本文中使用的术语“治疗”或指的是治疗处理措施和预防的或防止的措施，其中，防止或减缓（减弱）受试者的患有的病理症状或失调。如果接受了根据本文所述的方法的治疗量的本发明组合物，则受试者的症状得到成功地“治疗”，受试者显示，可以观察到和/或测定到症状的一种或多种迹象和症状减少和消失。还应当理解，本文描述的治疗或防止医疗状况的各种模式意在表示“显著”，其包括全部治疗或者预防以及小于全部治疗或者预防，其中达到了某种生物学相关或医学相关的结果。

在各种实施方式中，进行合适的体外测定或体内测定来测定基于特定的本发明组合物的治疗药物的效果以及给药是否适于治疗。在各种实施方式中，可以对受试者的病症所涉及的代表性细胞进行体外测定，来测定给定的基于本发明组合物的治疗药物是否对所述细胞类型产生了期望的效果。如果接受了根据本文所述的方法的治疗量的本发明组合物，则受试者的症状得到成功地治疗，即受试者显示，可以观察到和/或测定到上述病理症状或疾病的一种或多种迹象和症状减少和消失。还应当理解，本文描述的治疗或防止医疗状况的各种模式意在表示“显著”，其包括全部治疗或者预防以及小于全部治疗或者预防，其中达到了某种生物学相关或医学相关的结果。

本发明的一个具体实施方式中，对受试者施用预防和/或治疗有效量的含有本发明组合物的药物。

在对人类受试者进行测试之前，可以在合适的动物模型系统中测试治疗中所用的候补化合物，所述动物受试者模型系统包括但不局限于非人灵长类(例如狒狒、猩猩、猴)；诸如猫、狗、蛇等的宠物动物；猪、马、牛、山羊等的农场动物；诸如大鼠、小鼠、猴、兔等的实验室动物的任何动物。在一个实施方式中，将本发明组合物给药至患有、或处于上述病理症状或疾病的危险中（易得该症状的状态）的受试者，来试图改善造成该病理症状或疾病的一个或多个因素。优选地所述受试者为人。

本文中使用的术语“有效量”指的是足以获得所需的治疗和/或预防效果，例如引起预防或减轻与病理症状或疾病的症状的量。给药至受试者的组合物的量将取决于疾病的类型和严重性以及个体的性质，比如平时的健康情况、年龄、性别、体重和对药物的耐受力。所述量还取决于患病程度、严重性和类型。本领域技术人员将能够根据这些因素和其他因素来确定合适的剂量。所述组合物还可结合一种或多种其他的治疗化合物来给药。在本文描述的方法中，本发明的化合物可以给药至具有病理症状的一种或多种迹象或病理症状的受试者。例如，“治疗有效量”是指最小程度地减轻症状的生理作用的平均水平。

通常，所述剂量将能够预防或减轻所治疗状况或指征的严重性或扩展。正确的剂量将依赖于环境，例如所治疗的状况、给药时间表、所述化合物是否单独施用或者与另一种治疗剂结合施用、所述化合物的血浆半衰期和受试者的整体健康状况。

可以采用包括口服，外用，吸入，经鼻，经直肠，经皮或注射施用方式对受试者用药。

在本发明的一个具体实施方式中，制备了含有对于本文公开的所述组合物，每日给药剂量方案为约0.1mg/kg至约10000mg/kg体重、优选为约1mg/kg至约1000mg/kg体重、更优选为1mg/kg至约500mg/kg，最优选为1mg /kg至约200mg/kg体重。每日可施用1至6次，优选每日施用2或3次。间隔也可以是不规则的，本领域技术人员公认化合物或其药学上可接受的盐的最佳量和单次给药的间隔将由待治疗状况的性质和程度，给药的形式、途径和位点以及所治疗的受试者的具体情况而确定，并且可以常规技术确定最优选方案。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程，即在给定的天数内每日给予的化合物或其药学上可接受的盐的给药数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试方法而确定。在治疗应用中，在相对短的时间间隔中有相对高的剂量有时是需要的，直到疾病的进程减缓或终止为止，且优选地直到受试者显示部分或完全地改善了所述疾病或病理症状。因此，患者可以对患者实行预防性的给药方式。本领域技术人员将认识到，某些因素可以影响有效地治疗一受试者的剂量和时间，包括但不局限于疾病或失调的严重程度、先前的治疗、健康情况和/或受试者的年龄以及存在的其它疾病。而且，利用本文描述的治疗有效量的治疗对照组合物来治疗一受试者可以包括单次治疗或一系列治疗。

本发明的一个具体实施方式中，根据【中国药典2005版】所记载的方法，对本发明制剂与常规制剂的体外溶出度进行了考察对比。溶出实验是在37℃下，以制剂在0.05M，pH6.8的磷酸缓冲液中进行，使用HPLC进行检测分析。检测分析结果显示，本发明制剂能够很好滴控制药物释放。以每日一次给药方式即能在24小时内保持治疗量的血药浓度，获得较平坦的血药浓度-时间曲线，并且与每日多次给药相比能更好地控制治疗量的血药浓度范围。换言之，本发明提供了一种降低每日多次服用常规的药剂而导致的血药浓度出现峰谷的方法。本发明的多层包衣材料可以选用一种化合物材料，也可以选择复合材料。且每一层都可以使用不同材料或者相同材料的不同浓度，以达到有效地控释目的。

所述化合物或中草药可以作为单独的制剂或者与本发明的组合物组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。在任何情况下，多种治疗剂可以以任何顺序或甚至同时给药。如果同时地，所述多种治疗剂可以提供为单一、统一的形式或者以多个形式（例如，作为单一的片剂或者各自独立的片剂或胶囊的两种不同制剂）。所述治疗剂中的一种治疗剂可能以多剂量型提供，或者其中的两种可以作为多剂量型提供。如果不同时地，则多次剂量之间的时间间隔可以从大于0周到小于约1周、小于约2周、小于约4周、小于约2个月、小于约4个月或甚至小于约半年的范围中变化。

本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的在物理上分离的单元，各单元包含单独的预定量的化合物或者与其它试剂组合，其量经计算足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介组合产生期望效果。

在本发明的具体实施方式中，制备控释制剂。其通过口服、外用、吸入法等方式，对受试者给药而发挥作用。因此本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，例如，用于口服用药的组合物可以为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂、含片、泡腾片、糖浆、乳化物、控释的制备物、快速溶解的制备物、口服液体剂型等；用于外用用药的组合物可以为涂抹剂型药物、霜剂、外敷、软膏、外用药水、液体喷雾剂和气喷雾剂等。用于吸入法给药的组合物可以为溶液、分散液、干粉等；也可以从杨梅属植物和葡萄属植物中提取高纯度的本发明的控释制剂化合物，制备脂质体包裹的纳米本发明的控释制剂，制备成注射制剂以及缓释药物剂型。在所述的药物组合物中，本发明的控释制剂或者其衍生物所占比例，以重量占整个制剂的总重量为1.0%～99.0%，优选地10%～90%，更优选地为10%～75%，最优选为25～70%。

通过经口途径，根据本发明的本发明的控释制剂或其衍生物的化合物或其组合物可以包含溶解在食品或保健品液体中的，如可选地溶解在调味的水性的液体或水～醇类溶液。其可以被纳入可吞服的固体赋形剂，例如在颗粒形式、丸剂、片剂、肠溶片的形式中。其也可以被放置在食物或保健品中的液体中，其本身可选的条件是在吞服胶囊中。对于吞服而言，可以为多种口服组合物实施方式，特别是，可以是食品附加物的口服组合物实施方式。通过常规的方法制造肠溶片、胶体胶囊、凝胶、乳化物、片剂、胶囊或溶液而制剂。具体地，根据本发明的活性剂可以纳入食物补充剂或强化食品或保健品的任何其它形式，例如食品或保健品棒，或者压缩或非压缩的粉剂之中。这些粉剂可以用水稀释，可以在苏打,乳酪产品或大豆衍生物中用水稀释，或可以纳入到食品或保健品中。

通过如下实施例记载，更好地理解本发明，但不局限于该实施例。

实施例

实施例1:胶囊型控释制剂

a、活性药芯的制备

活性剂	添加量(g)
		坤泰胶囊组分	200
赋形剂
		淀粉	200
硬脂酸镁	3
		黏合剂
葡萄糖	2
		麦芽糊精	3
乙烯基醋酸酯共聚物	1.5

用于本发明实施例的坤泰胶囊组合物可以是购买药品的坤泰胶囊，将其成分从胶囊剂中倒出。或者是从中草药店购买的坤泰胶囊的各个组分的配比，分别称取，粉碎成细粉。将该组分过120目筛，称取，加入上述表中量的淀粉、硬脂酸镁、葡萄糖、麦芽糊精和乙烯基醋酸酯共聚物进行混合，过250目筛，然后倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力O.6bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3b缸，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入250g空白丸芯，造粒，造粒速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷200g的7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束后，50℃烘干，出料。

b、包衣的制备

包衣组成	添加量(g)
		甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物	90
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物	135
		乙基纤维素	180
柠檬酸三乙酯	450

在室温，在流化床中，用丙酮/异丙醇/水混合物(54/36/10，重量百分比)溶解90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和45g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒。喷射后得到包覆的微粒。平均直径为270μm。

c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照包覆好的细粒进行填充制备胶囊，即得到含有0.5g坤泰组分的本发明的控释胶囊制剂。

实施例2本发明控释片剂的制备

a、

活性剂	添加量(g)
		坤泰胶囊组分	300
赋形剂
		木薯淀粉	30
半乳糖	20
		微晶纤维素	30

制备工艺:坤泰胶囊过100目筛，木薯淀粉、半乳糖、微晶纤维素过80目筛，混合均匀，加入100g的6%PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，18目筛整型干颗粒，干颗粒中加入2g的硬脂酸镁。

b、包衣的制备

包衣组成	添加量(g)
		甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物	90
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物	135
		乙基纤维素	180
柠檬酸三乙酯	450

在室温，在流化床中，用丙酮/异丙醇/水混合物(54/36/10，重量百分比)溶解至90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和45g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒。喷射后得到包覆的微粒。平均直径为270μm。为了获得多层的包衣，在原有的包衣基础上，再次进行喷射，反复进行上述步骤就可以得到所需的多层控释层。

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含坤泰组分0.5g。

实施例3：缓释涂覆片剂制备

活性剂	添加量(g)
		坤泰胶囊组分	300
赋形剂
		微晶纤维素	70
包衣	60
		硬脂酸镁	3
无水胶体二氧化硅	1
		涂覆剂
干漆	5
		滑石	60
蔗糖	50
		N-乙烯基丁内酰胺	6
二氧化钛	0.3
		着色剂	5

实施例6本发明的缓释制剂的动物安全性评价

6.1实验动物品种和特征

BALB/C小鼠，年龄9周～10周，体重20g左右，雌雄各半。

6.2饲养条件

动物实验室空气定时通风、光照良好，保持实验室室温。每笼饲养5只动物，喂以专门为小鼠制作的膨化饲料，自由饮水。实验开始前，观察动物进食、活动情况及其粪便等一周，只有健康的老鼠选择为下一步实验。

6.3急性毒性实验

首选,运用急性毒性试验对本发明的控释制剂进行了安全性评价，以便为本发明的控释制剂的应用提供依据。本实验采用急性毒性试验最大耐受量法,首先选取体重20 g左右的健康BALB/C小鼠20只，雌雄各半。临床拟用的给药途径为口服，故本实验采用了灌胃法给药。用蒸馏水将控释胶囊调制成黏糊状，以160g/kg剂量，一天内灌服给药一次连续给药3天（分别相当于临床一日剂量的320、640倍和累计960倍）至小鼠（每只鼠320克左右），灌胃前动物禁食过夜，自由饮水。灌胃后给予正常饮食,观察中毒症状、死亡情况，每周称重一次，观察期为2周。在同样条件下，取未添加药剂的正常食物喂食同批老鼠作为对照组进行观察。通过7天的观察，小鼠食欲、自发活动、外观、粪便、生长发育均无异常，无一动物死亡。即实验结果显示所有小鼠均为出现任何中毒症状，证明本发明的组合物属无毒物质。

6.4慢性毒性实验

用蒸馏水将坤泰胶囊内的粉剂和粉剂调制成黏糊状，分别100g/Kg、50g/Kg、10g/Kg（分别相当于临床日剂量的50、25和5倍）对大鼠连续灌胃180天，对大鼠的生长发育（体重增长）、造血功能、血液生化学均无明显的毒性影响；对大鼠的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的重量：绝对重量、相对重量除个别脏器和对照组相比有显著性差异外，均无明显影响，并对上述主要脏器的组织形态学检查亦未发现有明显损伤性毒性变化，说明复方制剂长期服用毒性较低，临床用量是安全的。

实施例7本发明组合物对卵巢功能异常大鼠的治疗效果

为了验证本发明组合物用于制备预防，减轻和/或治疗卵巢功能异常的卵巢及子宫内膜的影响，我们用卵巢功能异常的大鼠作为实验动物，验证了本发明组合物对卵巢功能异常大鼠的治疗效果，考证了本发明的控释制剂通过表现的年期大鼠的临床疾病的治疗和预防效果。

7.1卵巢功能异常的大鼠模型构建

首先，选择与实施例2动物的品系和来源，饲养条件完全一致的50只健康SD大鼠。其中，10只2.5月龄，体重平均每只(275.8±6.5)g，正常给食，做为正常对照组。40只12月龄，相当于人类围绝经期及绝经后早期，也即“卵巢功能异常”阶段，平均体重(378.4±16.8)g，随机分为3组：模型对照组更年组、单方组分别为坤泰组，控释组，每组10只；10只2.5月龄大鼠为青年组。按清洁级标准颗粒饲料饲养，自由饮水。

7.2给药方法

给药方法：更年组给予生理盐水灌胃每只每天1ml；同时按照单方坤泰胶囊：2.5g·kg^～1·d^～1组，米非司酮：10mg·kg^～1·d^～1，本发明的控释胶囊：2.5g·kg^～1·d^～1和10g·kg^～1·d^～1灌胃，其中坤泰胶囊由熟地、黄连、白芍、阿胶、黄芩、茯苓组成，每粒胶囊含量为0.5g，取出胶囊内粉剂单独或与米非司酮制成水溶液。

7.3处理方法：

7.3.1.组织标本的留取：在实验3个月后，由心脏采血，分离了血清，同时处死了所有实验小鼠。全部大鼠颈动脉插管放血处死，血标本离心取血清，～20℃保存。称子宫湿重，取大鼠双卵巢及单侧子宫分别浸于用4%甲醛固定24小时，然后用500毫摩尔的EDTA（pH7.4）进行了脱钙处理，用常规方法制备石蜡切片，用苏木素/伊红染色。

7.3.2.卵巢及子宫组织病理切片形态观察：常规石蜡包埋切片，双卵巢标本分别取最大纵剖面，子宫标本取单侧子宫横切面。

7.3.3卵巢及子宫组织形态计量分析：采用中文IMS细胞自动图像分析系统(日本Panasonic，型号：MV～CP410)；显微镜为日本OLYMPUS产品；图像分析软件为上海申腾信息技术有限公司产品。

测定指标：(1)卵巢最大纵切面面积(mm²，双侧)；(2)卵巢黄体个数(个，双侧)；(3)子宫腔上皮厚度(um)：每隔0.2mm距离取测量点，计算平均值代表1个样本值；(4)子宫间质厚度(um)：每个子宫横切面取6个等距离点测量，取其均数作为1个样本值；(5)子宫内膜厚度(um)，取以上二者之和代表1个样本值；(6)子宫组织横切面面积(mm²)：分别测得除外围浆膜层以外的子宫横切面覆盖面积及子宫腔面积，二者相减。

7.4实验结果

首先，通过对大鼠卵巢黄体数与子宫内膜厚度进行分析和测量，实验结果如表1所示。

表1各组大鼠卵巢黄体数与子宫内膜厚度

注：本发明的药物控释剂（控释组）与更年组比较，^**P<0.01,^*P<0.05；与坤泰胶囊组（坤泰组）比较，

本实施例显示应用本发明的药物控释剂治疗的大鼠卵巢组织切片观察，显示黄体发育较好，黄体个数得以增加。与单方的坤泰胶囊组相比，其黄体个数和子宫内膜厚度得以显著增加，说明经过该治疗的大鼠黄体数目和子宫内膜厚度都接近于青年期的大鼠，说明更年期大鼠卵巢退化得以康复。

实施例8本发明组合物对卵巢功能异常阴道出血患者的影响

为了进一步验证本发明组合物对卵巢功能异常阴道出血的人受试者的治疗效果，本实验通过对出现卵巢功能异常阴道出血患者（=人受试者）的施用了本发明的组合物，且临床治疗效果通过3个月观察（身高、体重、食欲）、问防记录症状改善情况、血常规检测，实证了本发明组合物对卵巢功能异常阴道出血患者的治疗具有明显的优势。

8.1病例的选择

根据志愿原则，本发明选择了90名的年龄为48-60岁的绝经期的女性，同时具有卵巢功能异常阴道出血患者，随机分为三组，每组30人。即更年组没有进行药物治疗；坤泰胶囊组：每日早晚饭后30分钟口服三次，共6粒，每粒含有坤泰成分0.5克；本发明缓释胶囊每日晚饭后30分钟口服一次，每次一粒，每粒含有坤泰成分3.0克。

8.2实验方法

8.2.1目测观察

对患者身高、体重、血压、心跳进行了测定，治疗前后各组间没有明显差异。但在更年组中有4例无法忍受病情，坤泰胶囊组和米非司酮组也分别出现了2例和3例消化不良的状况而中途放弃。同时对用药前及用药 3 个月时监测血尿常规、肝肾功能、血脂、血糖，血压、体重也进行了测定，结果同样显示无明显差异。

8.2.2血药浓度检测

本发明的一个具体实施方式中，根据【中国药典2005版】所记载的方法，对本发明制剂与常规制剂的体外溶出度进行了考察对比。溶出实验是在37℃下，以制剂在0.05M，pH6.8的磷酸缓冲液中进行，使用HPLC进行检测分析。检测分析结果如下：

用药后的时间	本发明的缓释制剂	坤泰胶囊
			1小时	约6%的坤泰释放	约29%的坤泰释放
3小时	约18%的坤泰释放	约56%的坤泰释放
			6小时	约35%的坤泰释放	约85%的坤泰释放
9小时	约58%的坤泰释放	约93%的坤泰释放
			12小时	约76%的坤泰释放	约97%的坤泰释放
18小时	约92%的坤泰释放
			24小时	约97%的坤泰释放

本发明制剂能够很好滴控制药物释放。以每日一次给药方式即能在24小时内保持治疗量的血药浓度，获得较平坦的血药浓度-时间曲线，并且与每日多次给药相比能更好地控制治疗量的血药浓度范围。换言之，本发明提供了一种降低每日多次服用常规的药剂而导致的血药浓度出现峰谷的方法。测试表明，本发明的制剂在12小时内血药浓度呈直线升高，然后在24小时期间的残余物开始慢慢地近乎线性下降，但在整个24小时之间保持了药物临界治疗浓度。于此相反，常规坤泰制剂在3-6小时内出现血液峰值。因此本发明的制剂克服了现有技术的不足，提供了一种长时间控制药物稳定释放，延长药物疗效，减少不良反应。本发明的多层包衣材料可以选用一种化合物材料，也可以选择复合材料。且每一层都可以使用不同材料或者相同材料的不同浓度，以达到有效地控释目的，且基本上不会出现药物释放不完全现象的坤泰缓释制剂。

对于本发明的控释制剂，由于控释层的结构不同，可以表现出不同的释放特性，即释放参数，因此，可以根据释放特性及释放参数、剂量的不同，制定相应的服用方法，例如日服用一次，参照本实施例用量。如果每日服用两次，每次为2克。如果隔天服用一次，可以使用日剂量为4克左右，如果周服用一次可用剂量为6-12克左右。

8.2.3雌二醇水平（E2）检测

采用电化学发光法分别于服药前、服药3个月时测定血清 E2，试剂盒购自Roche公司。抽血前患者一天不吃过于油腻、高蛋白食物，避免大量饮酒；体检前一天的晚八时以后，应开始禁食12小时，以免影响检测结果。上午 8～10时空腹取血，所有样本集中测定。

8.2.4子宫内膜厚度的观察

利用阴道超声的方法，使用东芝380型彩色超声仪，超声探头为 7.5 MHz，对治疗前后子宫的厚度进行了检测。

8.3实验结果

将实施例8.2.1-3的实验结果归纳于表3，

表3不同组别治疗效果的比较

从表3中很容易看出，用本发明组合物治疗的病人与其它控释组和对照组、坤泰组相比，雌二醇水平（E2）和宫内膜厚度得到同时增加，且治愈率高达90.33%（28/30）以上。本发明的有益效果是：本发明的控释制剂能够抑制卵巢功能异常阴道出血症状。

本发明不局限在本申请中描述的特定实施方式，用作本发明的单独的方面的单一说明。本领域技术人员将理解，可以不脱离本申请的精神和范围的情况下进行各种修改和改动。根据以上描述，除了本文中列举的以外，本公开的范围内的功能上等同的用途对于本领域的本领域技术人员而言是明显的。这样的改动和修改意欲落在所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求以及与这样的权利要求的的范围所等同的全部范围限制。应当理解，本公开不局限于特定的方法、试剂、组合物和生物系统，当然，所述方法、试剂、组合物和生物系统可以变化。还可理解，本文中使用的术语仅用于描述特定的实施方式，不用来是限制性的。

此外，在以马库什组的方式描述本公开的特征或方面的情况下，本领域的本领域技术人员将意识到，本公开也是以马库什组中的任一单个成员或亚组成员的方式所描述的。

本文所参考的或引用的所有专利、专利申请、在先申请和出版物通过引用而全文并入本文，包括所有的附图和表格，使得它们不与本说明书的明确教导相矛盾。在权利要求范围内提出其他的实施方式。

Claims (2)

1.一种胶囊型控释制剂，其特征在于通过如下方法制备得到，

a、活性药芯的制备

所述的坤泰胶囊的组分为熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶和茯苓，分别称取，粉碎成细粉；将该组分过120目筛，称取，加入上述表中量的淀粉、硬脂酸镁、葡萄糖、麦芽糊精和乙烯基醋酸酯共聚物进行混合，过250目筛，然后倒入下料斗中,开造粒包衣机，入风压力O.6bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3b缸，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入250g空白丸芯，造粒，造粒速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷200g的7％PVP溶液，溶剂为90％乙醇；造粒结束后，50℃烘干，出料；

b、包衣的制备

在室温，在流化床中，用重量百分比54/36/10丙酮/异丙醇/水混合物溶解90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和450g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒；喷射后得到包覆的微粒；平均直径为270μm；

c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照包覆好的细粒进行填充制备胶囊，即得到含有0.5g坤泰胶囊组分的控释胶囊制剂；

所述的坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：

2.一种双层片，其特征在于通过如下方法制备得到，

a、控释片剂的制备

制备工艺：坤泰胶囊组分过100目筛，木薯淀粉、半乳糖、微晶纤维素过80目筛，混合均匀，加入100g的6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，18目筛整型干颗粒，干颗粒中加入2g的硬脂酸镁；

b、包衣的制备

在室温，在流化床中，用重量百分比54/36/10的丙酮/异丙醇/水混合物溶解至90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和450g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒；喷射后得到包覆的微粒；平均直径为270μm,为了获得多层的包衣，在原有的包衣基础上，再次进行喷射，反复进行上述步骤就得到所需的多层控释层；c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含坤泰胶囊组分0.5g；

所述的坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：