CN100522195C - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种新的药物组合物及其制备方法和应用，包括山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐，其重量配比范围为1∶0.1～10。其中川芎嗪药学上可接受的盐优选为磷酸盐和盐酸盐；以山楂叶提取物和磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪直接投料，制备工艺简便，可制成各种临床上或药学上可接受的剂型，优选为注射剂、片、胶囊、软胶囊、滴丸、口服液、颗粒。本发明还提供了一种制备供注射用的山楂叶提取物的优选工艺。山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐协同作用，药效增强，疗效确切，不良反应减少，主要用于制备抗心脑血管疾病的药物。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种包括山楂叶提取物、川芎嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
2、背景技术
心脑血管疾病如脑卒中、冠心病、心绞痛等是人类死亡的主要原因之一。近年来，随着我国逐渐步入老龄化社会，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，人群中心脏病、脑卒中等心血管系统疾病已成为危害入类健康及生命的严重疾病之一。因此，揭示心脑血管疾病发生、发展的机制，开展有效的预防、治疗和康复，降低致残和死亡率，一直是医药界人士致力于发展的方向。心绞痛、心肌梗死、缺血性心脏病等共同的病理基础都是心肌缺血，心肌供血供氧不足导致心肌代谢紊乱，能量供应不足，心肌收缩功能下降，血液输出量降低，进而影响整个机体的功能，乃至引起心肌细胞死亡。脑缺血再灌注是临床上脑血管疾病治疗的关键。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化；多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。
山楂叶提取物为山楂叶经加工制成的提取物，山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥叶。山楂叶中的黄酮类化合物如芦丁、金丝桃甙、槲皮素、牡荆素等，是其主要有效成分，具有促使血管扩张、增加冠状动脉血流量、保护缺血心肌等多种药理活性，具有降压、降血脂和强心作用，能改善心脏活力和兴奋中枢神经系统等。大量研究表明，山楂叶总黄酮还具有抗氧化功能，对血管内皮细胞的氧化损伤具有明显的保护作用。研究还表明，黄酮类成分中牡荆素化合物具有良好的抗癌作用。
中国药典2005年版一部575～576页，益心酮片项下，有山楂叶提取物的标准。标准规定，山楂叶提取物按干燥品计算，含总黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计，不得少于80.0％；含金丝桃苷(C21H20O12)，不得少于0.40％。目前已有益心酮(山楂叶提取物)原料、片、滴丸、软胶囊上市。
川芎嗪(Ligustrazine)为伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要活性成分之一，目前已可人工合成。药理学研究表明，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上主要用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好的疗效。由于川芎嗪代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。目前上市的有磷酸川芎嗪和盐酸川芎嗪，主要为注射剂。磷酸川芎嗪及盐酸川芎嗪结构式见下图。
磷酸川芎嗪结构式 盐酸川芎嗪结构式
很多研究表明，山楂叶和川芎嗪在治疗心脑血管疾病方面有很好的疗效。但是，利用山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，解决上述问题，更好的治疗心脑血管疾病，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和应用，其特征在于它包括山楂叶提取物、川芎嗪或其药学上可接受的盐。
上述药物组合物中，山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐的重量配比为1:0.1～10，优选配比为1:0.2～5。
上述药物组合物，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。具有抗血小板聚集和解聚、扩张小动脉、改善微循环、增加脑血流和活血化淤等多种药理作用；用于气结血瘀、胸闷憋气、心悸健忘、眩晕耳鸣，冠心病、心绞痛、脉管炎、高血脂症，以及脑供血不足、脑血栓、脑栓塞等。
上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、口服液体剂、颗粒剂、丸剂等，优选为粉针、水针、输液、片、胶囊、软胶囊、滴丸、口服液、颗粒。可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要时可添加各种药学上可接受的辅料或载体。
上述药物组合物，其特征在于所述的山楂叶提取物中含总黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计，不得少于80.0％；含金丝桃苷(C21H20O12)，不得少于0.40％。
上述药物组合物中，川芎嗪药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、门冬氨酸盐、酒石酸盐，优选为磷酸盐和盐酸盐。
另外，本发明还提供了一种优选的山楂叶提取物制备工艺，由于注射剂对原料质量要求较高，进行了进一步精制，去除杂质等，使其有关物质等符合注射用要求。
药理药效研究表明，上述组合物具有保护胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡的作用，明显推迟大鼠实验性动脉血栓形成时间，明显减轻兔脑缺血再灌注和降低结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的损伤，显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯。
上述药物组合物，山楂叶提取物中有效成分明确，磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪结构明确，以山楂叶提取物和磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪直接投料，制备工艺简便，制剂质量稳定，杂质含量少。两药协同作用，药效增强，疗效确切，安全性更高；并且可以解决川芎嗪由于代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，须频繁给药，易致积蓄中毒的问题。
下面通过试验例进一步说明本发明。下面试验例中用SAC代替山楂叶提取物与磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪组合物。
试验例1 山楂叶提取物优选制备工艺
取山楂叶，加70％乙醇回流提取三次，每次1小时，每次加乙醇8倍量，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度约1.04～1.06(60℃)的浓缩液，加等量水稀释后，用1/2倍量的石油醚(60～90℃)振摇提取，弃去石油醚液，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得山楂叶提取物(供口服制剂用)。
通过上述工艺制备的山楂叶提取物，总黄酮含量不得少于80.0％，金丝桃苷含量不得少于0.40％。
由于注射剂对原料要求较高，对上述山楂叶提取物进行了进一步精制，用于制备注射剂。
取上述山楂叶提取物，加入适量水使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱(粒度：30～60目，用95％乙醇湿法装柱，先用3倍柱体积的95％乙醇洗脱，后用3倍柱体积的水洗脱至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，然后用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.04～1.06(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，得山楂叶提取物(供注射用)。
通过上述工艺制备的山楂叶提取物，总黄酮含量不得少于80.0％，金丝桃苷含量不得少于0.40％，有关物质必须符合注射用要求。
试验例2 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用的药效研究——小鼠实验性体内血栓形成试验
受试动物 雄性小鼠，360只，体重23～28g，随机分为36组，每组10只。
供试品 山楂叶提取物：含总黄酮83.07％、金丝桃苷0.48％，自制；磷酸川芎嗪：北京华丰圣心药业有限公司；磷酸川芎嗪注射液：2ml:50mg，河南天方药业股份有限公司。
给药剂量 各受试组的给药药物及给药剂量见表1。
试验方法 按照表1所列给药剂量，灌胃给药1小时后，尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合血栓诱导剂每只0.1mg。注射后20min内记录小鼠偏瘫恢复数，并计算各给药组对小鼠脑血栓形成的保护率(死亡保护率＝对照组死亡数—给药组死亡数/对照组死亡数)，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA*EB)求出各组q值。
试验结果及结论试验结果见表1。结果表明，山楂叶提取物与磷酸川芎嗪1:0.2～1:5.0均对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有保护作用，并且均高于相对应的山楂叶提取物或磷酸川芎嗪注射液单独用药的效果。概率相加法表明，山楂叶提取物与磷酸川芎嗪按表1所示比例配伍，药效增强，呈现协同作用。根据计算所得的q值，其中山楂叶提取物±磷酸川芎嗪给药剂量为15±15mg/kg组的q值最大，q＝2.22；并且每一系列组中，山楂叶提取物/磷酸川芎嗪为1:0.5的比例时，q值最大，提示此比例可能为最佳比例。
表1 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用药给药组、给药剂量以及对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡的保护作用(n＝10)
试验例3 山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药对大鼠实验性动脉血栓形成的影响试验
受试动物 雄性大鼠，120只，体重200～220g，随机分为6组，每组20只。
供试品 SAC注射液II(1)：5ml:90mg(含山楂叶提取物50mg、盐酸川芎嗪40mg)，自制；SAC注射液II(2)：5ml:70mg(含山楂叶提取物50mg、盐酸川芎嗪20mg)，自制；SAC注射液II(3)：5ml:110mg(含山楂叶提取物50mg、盐酸川芎嗪60mg)，自制；山楂叶提取物：含总黄酮82.39％、金丝桃苷0.49％，自制；盐川芎嗪注射液：2ml:40mg，上海第一生化药业有限公司。
给药剂量15mg/kg。
试验方法大鼠用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将刺激电极和温度探头挂于颈总动脉上，按表2所示给药，给药后10min开始刺激，刺激强度为2mA，刺激5min后关闭刺激开关，取下电极，3min后调节温控表至零位，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。
试验结果及结论试验结果见表2。SAC注射液II给药组、山楂叶提取物给药组、盐酸川芎嗪注射液给药组与对照组相比较，动脉血栓形成时间均推迟。表明，SAC注射液II、山楂叶提取物、盐酸川芎嗪注射液均对大鼠实验性动脉血栓形成有保护作用。并且各个配比的SAC注射液II组的作用均强于山楂叶提取物组和盐酸川芎嗪注射液组，提示两药有协同增效作用。
表2 山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药对实验性大鼠颈动脉血栓形成时间的影响(n＝10)
试验例4 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用药对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 家兔，114只，体重2.2～2.5kg，随机分为19组，每组6只。
供试品 SAC注射液I(1)：5ml:100mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制；SAC注射液I(2)：5ml:75mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪25mg)，自制；SAC注射液I(3)：5ml:125mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪75mg)，自制；山楂叶提取物：含总黄酮83.04％、金丝桃苷0.53％，自制；磷酸川芎嗪注射液：2ml:50mg，河南天方药业股份有限公司。
试验方法将兔随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、SAC注射液I治疗组、山楂叶提取物治疗组、磷酸川芎嗪注射液治疗组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液lg/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)SAC注射液I治疗组：每一配比的SAC注射液I为一大组，共三大组，每大组18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注SAC注射液I30mg/kg。(3)山楂叶提取物治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注山楂叶提取物供试液30mg/kg。(4)磷酸川芎嗪注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注磷酸川芎嗪注射液30mg/kg。(5)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA2的活性；采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。
试验结果(1)对海马组织PLA2活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA2活性较SOC明显增高(p<0.01)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p>0.05)；各个配比的SAC注射液I治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著性差异(p<0.01，p<0.001)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐向正常水平恢复；山楂叶提取物治疗组和磷酸川芎嗪注射液治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有明显差异(p<0.05，p<0.01)，山楂叶提取物的作用低于磷酸川芎嗪注射液。(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高；各个配比的SAC注射液I治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减轻(p<0.001)，脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p<0.01)；山楂叶提取物治疗组和磷酸川芎嗪注射液治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p<0.01)，脑梗死面积与I/R组相比均缩小(p<0.05，p<0.01)。(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；各个配比的SAC注射液I治疗组、山楂叶提取物治疗组、磷酸川芎嗪注射液治疗组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；SAC注射液I治疗组作用更明显。
结论 上述试验结果表明，SAC注射液I、山楂叶提取物、磷酸川芎嗪注射液均可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。各个配比的SAC注射液I在各项指标中均高于山楂叶提取物和磷酸川芎嗪注射液单独用药的效果，提时两药具有协同增效作用。
试验例5 山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
受试动物 大鼠，60只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
供试品 SAC注射液II(1)：5ml:90mg(含山楂叶提取物50mg、盐酸川芎嗪40mg)，自制；SAC注射液II(4)：5ml：120mg(含山楂叶提取物100mg、盐酸川芎嗪20mg)，自制；SAC注射液II(5)：5ml:125mg(含山楂叶提取物25mg、盐酸川芎嗪100mg)，自制；山楂叶提取物：含总黄酮83.04％、金丝桃苷0.53％，自制；盐川芎嗪注射液：2ml:40mg，上海第一生化药业有限公司。
给药剂量15mg/kg
试验方法大鼠用乌拉坦lg/kg腹腔注射麻醉，背位固定，记录心电，接人工呼吸机进行人工呼吸，打开胸腔，剪开心包，各组动物按各自药物静脉注射给药15mg/kg，3min后结扎左侧冠状动脉前降枝，全程记录心电30min，结扎后1h取血，检测磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。取出大鼠心脏，沿结扎线将心室肌均匀横切4片，0.5％氯化硝基四氮唑兰染色，用求积仪测每片心肌两面的缺血面积，计算心肌缺血面积占心室面积的百分比。
试验结果及结论试验结果见表3。结果表明，结扎后对照组大鼠心电的QRS波均突然异常增高、加宽，心肌大范围缺血，生化检测表现为CK和LDH均异常增高。各给药组均能减少因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变，减小心肌缺血范围。各个配比的SAC注射液II给药组，效果显著(p<0.01)，均优于山楂叶提取物和盐酸川芎嗪注射液单独给药的效果，提示山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药有协同增效作用。
表3 山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响(n＝10)
试验例6 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用药对大鼠实验性高血脂症的影响
受试动物 雄性大鼠，70只，体重220～240g，随机分为7组，每组70只。
供试品 SAC注射液I(1)：5ml:100mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制；SAC注射液I(4)：5ml:125mg(含山楂叶提取物100mg、磷酸川芎嗪25mg)，自制；SAC注射液I(5)：5ml:125mg(含山楂叶提取物75mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制；山楂叶提取物：含总黄酮83.04％、金丝桃苷0.53％，自制；磷酸川芎嗪注射液：2ml:50mg，河南天方药业股份有限公司。
给药剂量 30mg/kg
试验方法大鼠，测药前胆固醇及甘油三酯水平后，建高脂模型。除空白对照组给予普通饲料外，其余各组均给予高脂饲料(配方为普通饲料86.8％、胆固醇3％、猪油10％、丙硫氧嘧淀0.2％)，连续喂饲10天后，测血清胆固醇及甘油三酯水平，确定高脂模型建成。模型建成后继续饲高脂饲料，其中三组分别灌胃给药SAC注射液I、山楂叶提取物、磷酸川芎嗪注射液，每日灌胃给药1次，连续给药20天后，再取血测胆固醇及甘油三酯水平。
试验结果及结论试验结果见表4和表5。结果表明，SAC注射液I、山楂叶提取物、磷酸川芎嗪注射液均可明显降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯。各个配比的SAC注射液I组的降低幅度均大于山楂叶提取物组，大于盐酸川芎嗪注射液组，说明SAC注射液I降血脂功能更好，提示山楂叶提取物与盐酸川芎嗪合并用药有协同增效作用。
表4 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用药对饮食性高血脂大鼠血清胆固醇的影响(n＝10)
表5 山楂叶提取物与磷酸川芎嗪合并用药对饮食性高血脂大鼠血清甘油三酯的影响(n＝10)
试验例7 SAC注射液殊安全性试验
1、过敏性试验
受试药物 SAC注射液I，5ml:100mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制，使用时取300mg溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
阴性对照 氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
阳性对照药 5％卵白蛋白生理盐水溶液(自制)。
受试动物 豚鼠，18只，体重280～310g，雌雄兼用，随机分为供试药组、阴性对照和阳性对照三组，每大组6只。
给药剂量 致敏剂量0.5ml/只；致敏次数：隔日腹腔注射1次，连续3次；攻击剂量1ml/只，静脉注射。
试验方法 按上述分组分别给豚鼠隔日腹腔注射上述药液0.5ml，共注射三次。然后将每大组豚鼠再分成两小组，每小组3只。第一小组豚鼠于第一次致敏后14天，第二小组于第一次致敏后21天进行抗原攻击，每只豚鼠均静脉注射上述药液1ml。观察并记录攻击后15min内豚鼠的表现。
试验结果及结论 供试药组和阴性对照药组豚鼠均未发现过敏反应，而卵白蛋白组产生过敏反应并死亡。表明，SAC注射液I无明显致敏作用。
2、溶血性试验
受试药物 SAC注射液I，5ml:100mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制，使用时取300mg溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
受试动物 雄性家兔，1只，体重2.4kg。
试验方法 制备2％红细胞生理盐水混悬液备用。取洁净试管7支，编号并排列在试管架上，按下表顺序操作，混匀后置37℃水浴中温育，观察记录0.5、1、2、3、4h的结果。
试验结果及结论 供试品0.1～0.5ml各管在0.5、1、2、3、4h均未出现溶血和红细胞凝集现象。表明，SAC注射液I无明显溶血性。
3、血管刺激性试验
受试药物 SAC注射液I，5ml:100mg(含山楂叶提取物50mg、磷酸川芎嗪50mg)，自制，使用时取300mg溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
对照药 氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
受试动物 家兔，体重2.1～2.3kg，雌雄兼用。
给药剂量 家兔静滴给药剂量为20ml/kg。
试验方法 取健康家兔6只，随机分为供试药组和0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只，剂量均为20ml/kg。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别滴注供试药和0.9％氯化钠注射液，滴速为1ml/min(20滴/min)，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位1cm的向心端取兔耳用10％福尔马林固定，做病理学检查。
试验结果及结论 肉眼观察及病理检查表明，给药组与对照组无明显差别，用药部位的血管及周围组织均未见充血、水肿、出血、坏死，病理检查无异常。表明，SAC注射液I静脉静滴对血管无刺激性。
试验例8 SAC注射液II稳定性试验
供试品SAC注射液II(自制，5ml:90mg，含山楂叶提取物50mg，盐酸川芎嗪40mg)
考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速试验6个月和长期试验期末增加无菌和热原检查。
1、影响因素试验
强光照射试验 取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。
高温试验 取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。
低温试验 取供试品，在4℃冰箱中放置10天。
上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。
结果 光照4500Lx、高温60℃条件下放置10天，除有关物质略有升高，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。
2、加速试验
方法置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。
结果温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加外，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。
3、长期试验
方法置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在18个月末增加无菌和热原检查。
结果温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期试验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论由上述考察结果得出结论，各项试验中，SAC注射液II均比较稳定。
综上所述，本发明提供的山楂叶提取物与磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪组合物具有协同增效作用，明显优于山楂叶提取物、磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪单独给药的药效，优选重量配比范围为1:0.08～1:8，最佳重量配比范围为1:0.4～1:1.2。对SAC注射液I(自制，5ml:100mg，含山楂叶提取物50mg，磷酸川芎嗪50mg)进行的特殊安全性试验结果表明，本发明提供的山楂叶提取物与磷酸川芎嗪组合物制成的注射剂无明显的致敏性、或溶血性、或血管刺激性。对SAC注射液II(自制，5ml:140mg，含山楂叶提取物100mg，盐酸川芎嗪40mg)进行的稳定性试验结果表明，本发明提供的山楂叶提取物与盐酸川芎嗪组合物制成的注射剂的各项指标均比较稳定，可以用于放大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型制备工艺中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例中，川芎嗪其药学上可接受的盐用磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪。
实施例1 山楂叶提取物(注射用)的制备
取山楂叶1000g，加70％乙醇回流提取三次，每次1小时，每次加乙醇8000ml，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度约1.04～1.06(60℃)的浓缩液，加等量水稀释后，用1/2倍量的石油醚(60～90℃)振摇提取，弃去石油醚液，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干。加入适量水使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱(粒度：30～60目，用95％乙醇湿法装柱，先用3倍柱体积的95％乙醇洗脱，后用3倍柱体积的水洗脱至无醇味，备用)上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，然后用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.04～1.06(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，得山楂叶提取物(供注射用)。
分别制取三批，得率以及总黄酮和金丝桃苷含量测定结果见下表。
实施例2 SAC注射液的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 25g/20g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4
山楂叶提取物 100g
磷酸/盐酸川芎嗪 25g/20g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方5
山楂叶提取物 75g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将处方量的山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪加入配液量40％的注射用水加热溶解完全；
(3)补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的PH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(11)灯检；成品全检，包装入库。
实施例3 注射用SAC的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至2500ml
共制备 1000支
处方2
山楂叶提取物 25g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至4000ml
共制备 1000支
处方3
山楂叶提取物 75g
磷酸/盐酸川芎嗪 25g/20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 25g/20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将处方量的山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪加入配液量40％的注射用水加热溶解完全；再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值；
(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-45℃预冻5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；
(9)冻干结束，压塞，轧盖；
(10)成品全检，包装入库。
实施例4 SAC氯化钠注射液的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 75g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
山楂叶提取物 100g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 100g/80g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将处方量的山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪加入配液量40％的注射用水加热溶解完全；将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例5 SAC葡萄糖注射液的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 100g
磷酸/盐酸川芎嗪 100g/80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
山楂叶提取物 75g
磷酸/盐酸川芎嗪 100g/80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
山楂叶提取物 100g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
山楂叶提取物 125g
磷酸/盐酸川芎嗪 75g/60g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将处方量的山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪加入配液量40％的注射用水加热溶解完全；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并两溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检；成品全检，包装入库。
实施例6 SAC片的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方2
山楂叶提取物 25g
磷酸/盐酸川芎嗪 125g/100g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
(1)将山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将山楂叶提取物、磷酸/盐酸川芎嗪、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的片重压片；
(10)成品全检，包装入库。
实施例7 SAC胶囊的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 75g
磷酸/盐酸川芎嗪 125g/100g
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
处方2
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 125g/100g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
(1)将山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将山楂叶提取物、磷酸/盐酸川芎嗪、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的装量装入胶囊；
(10)成品全检，包装入库。
实施例8 SAC软胶囊的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方2
山楂叶提取物 25g
磷酸/盐酸川芎嗪 100g/80g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
(1)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷；
(2)加入山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪，混匀，过胶体磨；
(3)取样，半成品化验；
(4)压制成软胶囊；
(5)成品全检，包装入库。
实施例9 SAC滴丸的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
聚乙二醇6000 600g
共制备 1000丸
处方2
山楂叶提取物 125g
磷酸/盐酸川芎嗪 25g/20g
聚乙二醇6000 600g
共制备 1000丸
2、具体步骤：
(1)聚乙二醇6000在水浴中加热熔融；
(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪，搅拌溶解；
(3)过60目筛过滤；
(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；
(5)成品全检，包装入库。
实施例10 SAC口服液制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 125g
磷酸/盐酸川芎嗪 125g/100g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
山楂叶提取物 125g
磷酸/盐酸川芎嗪 100g/80g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方3
山楂叶提取物 100g
磷酸/盐酸川芎嗪 120g/100g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
(1)聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪加入加热搅拌溶解完全；
(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；
(3)合并上述两个溶液，补加水至全量；
(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；
(5)半成品化验；
(6)灌装；
(7)成品全检，包装入库。
实施例11 SAC颗粒的制备工艺
1、处方：
处方1
山楂叶提取物 50g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
糖粉 1800.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2
山楂叶提取物 125g
磷酸/盐酸川芎嗪 50g/40g
糖粉 1800.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用；将山楂叶提取物和磷酸/盐酸川芎嗪粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原辅料；
(3)将山楂叶提取物、磷酸/盐酸川芎嗪与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(4)过20目筛制颗粒；
(5)颗粒在60℃的条件下烘干；
(6)干颗粒过18目筛整粒；
(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；
(8)包装；成品全检，包装入库。
Claims (6)
1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由山楂叶提取物、川芎嗪或其药学上可接受的盐组成，所述的山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐的重量配比为1:0.1～10，所述的山楂叶提取物含总黄酮不得少于80.0％、含金丝桃苷不得少于0.40％。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的山楂叶提取物与川芎嗪或其药学上可接受的盐的重量配比为1:0.2～5。
3、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，该组合物制成任一种临床上或药学上可接受的剂型。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物制成注射剂、片剂、胶囊剂或滴丸。
5、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的川芎嗪药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、门冬氨酸盐或酒石酸盐。
6、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的川芎嗪药学上可接受的盐为磷酸盐或盐酸盐。
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