CN100471498C

CN100471498C - 川芎嗪与红花黄色素的药物组合物

Info

Publication number: CN100471498C
Application number: CNB2005100445523A
Authority: CN
Inventors: 蔡军
Original assignee: SIHUAN RESEARCH INSTITUTE OF CARDIOVASCULAR AND CEREBROVASCULAR MEDICINE Co Ltd; Hainan Sihuan Cardiocerebral Vascular Drug Research Institute Co Ltd; Hainan Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Shenzhen Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-09-06
Filing date: 2005-09-06
Publication date: 2009-03-25
Anticipated expiration: 2025-09-06
Also published as: CN1927204A

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，该组合物包含川芎嗪或其药学上可接受的盐和红花黄色素，两者的重量配比范围为1∶0.01～50；两者可以单独或与药用辅料组合，制成临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂等；两药合用，可协同发挥抗血小板聚集、抗血栓、改善脑缺血、改善心肌供血等药理作用，可用于心脑血管疾病。

Description

川芎嗪与红花黄色素的药物组合物

[技术领域]

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有川芎嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物与红花黄色素、含有该药物组合物的制剂及其制备方法。

[背景技术]

近年来，随着我国逐渐步入老龄化社会，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，人群中心脏病、脑卒中等心血管系统疾病已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一，也是人类严重致残和死亡的重要原因之一。因此，揭示心脑血管疾病发生、发展的机制，开展有效的预防、治疗和康复，降低致残和死亡率，一直是医药界人士致力于发展的方向。

川芎嗪为伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要活性成分之一，目前已可人工合成。药理学研究表明，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用，临床上主要用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好的疗效。由于川芎嗪代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。

目前上市的有磷酸川芎嗪和盐酸川芎嗪，主要为注射剂。磷酸川芎嗪及盐酸川芎嗪结构式见下图，其中磷酸或盐酸可以用任一种药学上可接受的酸根代替。

磷酸川芎嗪结构式盐酸川芎嗪结构式

红花为菊科植物红花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究证明红花的主要有效成分存在于其水溶性部分，红花黄色素是含有多种查耳酮类的水溶性混合物，药理实验证明其是红花的主要有效活性成分，具有扩张冠状动脉、改善心肌血供，降低血压、扩张血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多种药理学功效。红花黄色素中羟基红花黄色素A含量较高，具有药理效应代表性。与红花黄色素相关的专利有CN1085674、CN1368503，涉及红花黄色素的制备方法、制剂及用途等，另外，红花黄色素和注射用红花黄色素均有上市，批准文号：国药准字Z20050145、Z20050146，制剂规格：每瓶装50mg(含羟基红花黄色素A35mg)，生产厂家：浙江永宁制药厂。

现代药理及药效学研究都表明川芎嗪与红花黄色素在治疗心脑血管疾病方面均有较好的功效。但是，利用川芎嗪和红花黄色素的相互作用，配伍组方治疗心脑血管疾病的药物，还未见报道。

[发明内容]

本发明的目的是提供一种新的药用组合物，它含有川芎嗪及其在药学上可接受的盐的组合物与红花黄色素，其重量百分比为：1：0.01～50，优选为1:0.1～20，最佳优选为1:1。

川芎嗪药学上可接受的盐可以为磷酸盐、盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、门冬氨酸盐、酒石酸盐，优选为磷酸盐和盐酸盐。

本发明的另一目的在于提供一种治疗心脑血管疾病方面的应用的药物组合物。

该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。优选的形式是注射剂、片剂和胶囊。

本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明提供的药物组合物中，红花黄色素以羟基红花黄色素A计，其含量不低于70％。

本发明提供的药物组合物中的红花黄色素，可以购买上市的原料或通过以下制备工艺获得，但不应将此理解为上述药物组合物中红花黄色素仅限于下列制备工艺。

工艺一：

将红花用水冷浸24小时或煎煮回流提取50—90分钟，然后过滤，把滤液浓缩至相对密度为1.10—1.25；将浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤除去沉淀，取上清液，挥净乙醇并浓缩至相对密度为1.15—1.20；向浓缩液中加入5—10倍的水，在4℃沉淀12—24小时，离心除去沉淀；将上述离心液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，然后继续用去离子水洗脱4—6个柱体积并收集洗脱液；将上述洗脱液经聚酰胺吸附，极性溶剂洗脱，收集洗脱液，在60℃减压浓缩除去洗脱溶剂，把剩余水溶液冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即红花黄色素。

工艺二：

取红花生药药粉，每次加5倍量水室温浸48小时，其间不时搅拌，共提取两次，合并两次水提液，过滤除去药渣，50—90度减压浓缩至相对密度1.10—1.25得红花水提浓缩液。取上述红花水提浓缩液，上柱床体积为15倍浓缩液体积的聚酰胺柱，以蒸馏水洗脱Molish反应和茚三酮反应呈阴性，以95重量百分比乙醇洗脱聚酰胺柱上吸附的红花黄色素至洗脱液无色即可.上述洗脱液回收乙醇，50—90度减压浓缩，干燥即得红花黄色素.

工艺三：

取干燥红花药材粗粉，于70℃温度用PH为3的10倍的酸水温浸提取2至4次，每次均为1000ml，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调PH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过得沉淀。将沉淀用水溶解，加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1：10(W/V))，先用去离子水以1—2.5ml/cm²/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1—2.5ml/cm²/min的流速洗脱五个柱床体积。60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素。

上述方法所得的红花黄色素原料均以以下方法进行鉴别和含量测定。

红花黄色素的鉴别

以羟基红花黄色素A为对照品，鉴别红花黄色素。

分别精密称定羟基红花黄色素A和红花黄色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分别吸取上述两种溶液，点于薄层硅胶GF₂₅₄板，以丙酮：甲醇：水(10：2.5：1.5)为展开剂，在紫外灯下254nm处观察可看到相应荧光斑点。

经鉴别，市售样品及根据三种工艺所制得的样品均为红花黄色素。

含量测定

系统适应性试验：采用Diamonsil C18—ODS(150×46mm)柱，以甲醇—乙腈—2％醋酸水溶液(26：2：72)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为25℃。

供试品溶液的制备：精密称取所得红花黄色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。

经测定，市售的红花黄色素中含羟基红花黄色素A 72.1％，工艺一所得红花黄色素含羟基红花黄色素A为80.5％，工艺二所得红花黄色素含羟基红花黄色素A为70.1％，工艺三所得的红花黄色素含羟基红花黄色素为71.8％。根据上述试验结果，将红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量定为不低于70％。

本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果证明，由川芎嗪与红花黄色素为主要成分制成的药物，对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有明显的保护作用，显著抗血小板聚集，抗血栓，对兔脑缺血再灌注损伤有保护作用，改善麻醉犬的血流动力学。本发明试验研究结果证明，川芎嗪与红花黄色素合并用药呈协同作用，药效明显增强。

本发明的优点在于：对已知的川芎嗪与红花黄色素的相互作用、配伍组方进行研究，以川芎嗪与红花黄色素为原料直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，杂质少，安全性更高，且不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。采用川芎嗪与红花黄色素合理配伍后合并用药，经药理学实验证明，药效优于川芎嗪单独用药或红花黄色素单独用药，药效提高，川芎嗪与红花黄色素合并用药呈协同作用，具有广泛的应用前景。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验。

试验例1：磷酸川芎嗪与红花黄色素合并用药对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡的保护作用

试验动物：小鼠，雄性，体重22±9g，数量360只，每组10只。

将小鼠在饲养观察室内观察一周，观察室内温度20±3℃，相对湿度30～70％，12小时光照。试验动物随机分为36组，各组用药及剂量，详见表1。

供试品：红花黄色素，市购，含量74.8％；

磷酸川芎嗪：市购，含量99.3％；

磷酸川芎嗪注射液：2ml：50mg，河南天方药业股份有限公司，其中磷酸川芎嗪的含量为99.8％；

红花黄色素注射液：2ml：50mg，自制；

组合物注射液：自制，均按照表1中的配比制成。

试验方法：受试动物随机分为36组，分别按照表1所列给药剂量尾静脉注射给药后，观察5分钟内死亡情况，并以死亡保护率

死亡保护率＝(对照组死亡数-给药组死亡数)/对照组死亡数

为指标，按公式q＝E_AB/(E_A+E_B-E_A*E_B)求出各组q值.

表1 磷酸川芎嗪与红花黄色素合并用药对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡的保护作用(n＝10)

结果表明，与红花黄色素磷酸川芎嗪1：0.125～1：16的比例范围内均对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有保护作用，并且均高于相对应的磷酸川芎嗪或红花黄色素注射液单独用药的效果。概率相加法表明，磷酸川芎嗪与红花黄色素按表1所示比例配伍，药效增强，呈现协同作用。根据计算所得的q值，其中磷酸川芎嗪+红花黄色素给药剂量为(10+10)mg/kg组的q值最大，q＝2.86；并且每一系列组中，磷酸川芎嗪/红花黄色素为1：1的比例时，q值最大，提示此比例可能为最佳比例。

试验例2：与红花黄色素磷酸川芎嗪合并用药的抗血小板聚集作用

试验动物：SD大鼠，60只，体重209g±20g

供试品：磷酸川芎嗪：市购，含量99.3％；

红花黄色素，市购，含量74.8％；

红花黄色素注射液：2ml：50mg，自制；

组合物注射液：磷酸川芎嗪：红花黄色素的重量比为1：1。

试验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为(1)生理盐水对照组、(2)磷酸川芎嗪注射液组、(3)红花黄色素注射液组、(4)组合物注射液低剂量组、(5)组合物注射液中剂量组、(6)组合物注射液高剂量组。各组动物腹腔注射给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1：9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r.min^-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r.min^-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol.L^-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表2。

表2 抗血小板聚集作用(X±SD)

注：与生理盐水对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01

结论：与空白对照组比较，磷酸川芎嗪注射液、红花黄色素注射液和组合物注射液均能使实验大鼠的血栓形成时间延长，磷酸川芎嗪注射液、红花黄色素注射液和组合物注射液表明均有抗血栓作用，其中组合物注射液疗效优于磷酸川芎嗪注射液和红花黄色素注射液，且组合物注射液中、高剂量组疗效显著。

试验例5 磷酸川芎嗪与红花黄色素合并用药对大鼠颈动脉内血栓形成的影响

试验动物：SD大鼠，60只，体重218g±14g

供试品：磷酸川芎嗪：市购，含量99.3％；

红花黄色素，市购，含量74.8％；

红花黄色素注射液：2ml：50mg，自制；

组合物注射液；磷酸川芎嗪：红花黄色素的重量比为1：1。

试验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为(1)生理盐水对照组、(2)磷酸川芎嗪注射液组、(3)红花黄色素注射液组、(4)组合物注射液低剂量组、(5)组合物注射液中剂量组、(6)组合物注射液高剂量组。尾静脉给药。空白对照组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始试验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。实验结果见表3。

表3 不同配比的组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响

注：与空白对照组相比，^*P<0.05，^**P<0.01

结论：由表3中的数据可以看出，磷酸川芎嗪注射液、红花黄色素注射液和组合物注射液组均可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间延长，且组合物注射液组的疗效优于单用磷酸川芎嗪注射液组和单用红花黄色素注射液组，提示两者有协同作用。其中组合物注射液中、高剂量组疗效显著。

试验例4 磷酸川芎嗪与红花黄色素合并用药对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用

试验动物：家兔，78只，体重2.3～2.6kg，随机分为13组，每组6只。

供试品：磷酸川芎嗪：市购，含量99.3％；

红花黄色素，市购，含量74.8％；

红花黄色素注射液：2ml：50mg，自制；

组合物注射液：磷酸川芎嗪：红花黄色素的重量比为1：1。

试验方法：将兔随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、组合物注射液治疗组、红花黄色素治疗组、磷酸川芎嗪注射液治疗组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)组合物注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注组合物注射液10mg/kg。(3)磷酸川芎嗪注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注磷酸川芎嗪注射液10mg/kg。(4)红花黄色素注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注红花黄色素注射液10mg/kg。(5)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA₂的活性；采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。

试验结果：(1)对海马组织PLA₂活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA₂活性较SOC明显增高(p<0.01)，且随灌注时间延长，PLA₂活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p>0.05)；组合物注射液治疗组(1h、6h、12h)PLA₂活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著性差异(p<0.01，p<0.001)，且随再灌时间延长，PLA₂活性逐渐向正常水平恢复；磷酸川芎嗪注射液治疗组和红花黄色素注射液治疗组(1h、6h、12h)PLA₂活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有明显差异(p<0.05，p<0.01)，红花黄色素注射液的作用低于磷酸川芎嗪注射液。(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高；组合物注射液治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减轻(p<0.001)，脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p<0.01)；磷酸川芎嗪注射液治疗组和红花黄色素注射液治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p<0.01)，脑梗死面积与I/R组相比均缩小(p<0.05，p<0.01)。(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；组合物注射液治疗组、磷酸川芎嗪注射液治疗组、红花黄色素注射液治疗组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；组合物注射液治疗组作用更明显。

结论：上述试验结果表明，组合物注射液、磷酸川芎嗪注射液、红花黄色素注射液均可通过降低PLA₂活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。组合物注射液在各项指标中均高于磷酸川芎嗪注射液和红花黄色素注射液单独用药的效果，提示两药具有协同增效作用。

试验例5 磷酸川芎嗪与红花黄色素合并用药对麻醉开胸犬血流动力学的影响

试验动物：杂种犬，20只，体重11.2～13.5kg。

供试品：磷酸川芎嗪：市购，含量99.3％；

红花黄色素，市购，含量74.8％；

红花黄色素注射液：2ml：50mg，自制；

组合物注射液：磷酸川芎嗪：红花黄色素的重量比为1：1。

试验方法：将犬随机分为4组，每组5只，分别为(1)生理盐水对照组、(2)磷酸川芎嗪注射液组、(3)红花黄色素注射液组、(4)组合物注射液组。犬用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射麻醉后，采取右侧卧位正压人工呼吸下，于左4～5胁间开胸，于距迷走神经2cm处打开心包，壁层做悬床将其缝合于胸壁，使心脏充分暴露。分离主动脉，在主动脉根部套入电磁流量计探头(10～12mm)，测量心输出量(CO)；在冠状动脉左前降支根部，分离心外膜，分离出约1cm冠状动脉，套入电磁流量计探头(2～3mm)，测量冠脉流量(CBF)；将此二探头连于LMTC-621型电磁流量计上，分离一侧颈动脉，插管，连接压力换能器，记录动脉血压(AP)及平均动脉压(MAP)；将内径为1.5mm的心导管从心尖插入左心室，通过YZ-1型压力换能器经载波放大左室内压(LVP)，LVP电讯号经直流放大器放大10倍，记录左室舒张末期压(LVEDP)，以LVP电讯号再经BMI型微分器微分记录左室内压变化速率(dp/dt_max)，用针型电极插入受试动物四肢皮下，记录标II导联心电图(EGG-II)，以测量心率(HR)。上述指标变化均同步记录于RM-6300生理多导仪。

分离股动脉抽动脉血，经颈外动脉插管至冠状静脉窦抽取静脉血，根据CY-2测氧仪使用说明书，用新鲜配制的无氧溶液(0.01M)硼砂溶液加入无水亚硫酸钠结晶配制成2％的亚硫酸钠溶液调零，用与空气平衡温度恒定的蒸馏水作灵敏度调节。待仪器稳定后用测氧仪测定血氧含量。试验结束后计算心肌耗氧量。

手术结束后，观察上述各项指标，稳定后将记录值作为给药前的指标，静脉给药后于1、3、5、10、20、30min，采集上述各项指标，并以给药后各时间点的各项指标变化率(％)，与对照组各对应时间点的各项指标变化率(％)做组间显著性成对资料的t-test处理。

试验结果及结论：组合物注射液、磷酸川芎嗪注射液、红花黄色素注射液对受试犬心率(HR)，平均动脉压(MBP)、左室内压(LVP)及心室肌收缩力(dp/dt_max)、心肌耗氧量均有降低作用。尤其是组合物注射液，降低幅度均明显大于磷酸川芎嗪注射液和红花黄色素注射液组，心肌耗氧量于给药后2分钟左右开始降低，最大值为26.5％，作用时间达30分钟以上，与对照组比较有非常显著的疗效p<0.01。

试验例6：组合物注射液稳定性试验

组合物注射液：磷酸川芎嗪：红花黄色素的重量比为1：1。

考察项目：性状、pH值、澄明度

长期稳定性试验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。

[具体实施方式]

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。

实施例1 本组合物水针剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

注射用水加至2000ml

共制备 1000支

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的磷酸川芎嗪和红花黄色素，加热搅拌溶解完全。

3)补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

11)灯检，成品全检，包装入库。

实施例2 本组合物粉针剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

甘露醇 300g

无菌注射用水加至3000ml

共制备 1000支

制备工艺：

1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原辅料。

3)取配液量80％的无菌注射用水，将磷酸川芎嗪和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.22um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻—45℃5小时，低温真空干燥—45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例3 本组合物氯化钠注射液的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

氯化钠 900g

注射用水加至100000ml

共制备 1000瓶

制备工艺：

1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取配液量20％的注射用水将磷酸川芎嗪和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。

3)合并两溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例4 本组合物葡萄糖注射液的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

葡萄糖 5000g

注射用水加至100000ml

共制备 1000瓶

制备工艺：

2)取配液量20％的注射用水将磷酸川芎嗪和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。

3)合并两溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例5 本组合物片剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

淀粉 150g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

硬脂酸镁 2g

羧甲淀粉钠 4g

共制备 1000片

制备工艺：

1)将磷酸川芎嗪和红花黄色素粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将磷酸川芎嗪、红花黄色素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的片重压片。

10)成品全检，包装入库。

实施例6 本组合物胶囊剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

淀粉 30g

微晶纤维素 2g

2％HPMC水溶液适量

硬脂酸镁 1g

共制备 1000粒

制备工艺：

1)将磷酸川芎嗪和红花黄色素粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的装量装入胶囊。

10)成品全检，包装入库。

实施例7 本组合物颗粒剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

糖粉 900g

2％HPMC50％乙醇溶液适量

共制备 1000包

制备工艺：

1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将磷酸川芎嗪和红花黄色素粉碎过100筛备用。

2)按照处方量称取原辅料。

3)将红花黄色素、磷酸川芎嗪与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

4)过20目筛制颗粒。

5)颗粒在60℃的条件下烘干。

6)干颗粒过18目筛整粒。

7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

8)包装，成品全检，包装入库。

实施例8 本组合物软胶囊剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

大豆油 300g

大豆磷脂 40g

蜂蜡 20g

共制备 1000粒

制备工艺：

将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入磷酸川芎嗪和红花黄色素研匀，压制成软胶囊即可。

实施例9 本组合物软胶囊剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

聚乙二醇6000 600g

制备工艺：

将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入磷酸川芎嗪和红花黄色素，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。

实施例10 本组合物口服液体剂的制备

处方：

磷酸川芎嗪 50g

红花黄色素 50g

苯甲酸钠 15g

甜菊甙 10g

水加至10000ml

共制备 1000支

制备工艺：

1)将磷酸川芎嗪和红花黄色素用配液量60％的水溶解完全。

2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。

3)合并上述两个溶液，补加水至全量。

4)过0.8um的微孔滤膜过滤。

5)半成品化验。

6)灌装。成品全检，包装入库。

Claims

1.一种磷酸川芎嗪与红花黄色素的药物组合物，其特征在于，磷酸川芎嗪与红花黄色素的重量比为1：1，其中所述的红花黄色素以羟基红花黄色素A计，其含量不低于70％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成注射剂。