CN100446771C - 一种药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物包含丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素，其重量配比为1∶0.1～20，该组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。该组合物二者协同作用于机体，具有抗血栓形成、抗血小板聚集等药理作用，适用于心脑血管疾病的预防与治疗。
Description
1、技术领域
本发明属医药领域，涉及一种新的药物组合物及其制剂和制备方法，具体地涉及一种含有丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素的药物组合物及其制剂和制备方法。
2、背景技术
心脑血管疾病如中风、冠心病、心绞痛是人类死亡的主要原因之一，据世界卫生组织报告，全世界心血管疾病死亡率在1990年占总死亡率的29％，列第二位，1994年全世界死亡人数为5220万，其中1530万死于心血管疾病，而在1999年全球死于心血管疾病人数为1697万人，占世界总死因的30.3％，2000年公布的世界卫生报告(World Health Report)报道说，有1700万人死于心血管疾病，约占全球总死因的33.3％，到2020年死于心血管疾病的人数将增加50％，高达2500万，近年来，随着我国逐渐步入老龄化社会，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，人群中心脏病、脑卒中等心血管系统疾病已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一。据《2001年中国卫生统计年报》资料显示：2001年城市地区心脏病死亡率列人口总死亡率的第三位，脑血管病死亡率列第二位；农村地区心脏病死亡率列人口总死亡率的第四位，脑血管病死亡率列第二位。此外，心血管疾病发病率和死亡率还有逐年上升的趋势。急性发作致死率极高，存活者经常会留下不同程度的后遗症，如偏瘫、失语、口眼歪斜等，或者频发心绞痛、心率失常，使生活质量降低，给病人及家属带来沉重的身心和经济负担。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。
丹参酮IIA是丹参治疗冠心病的有效成分之一，在丹参中的含量可达0.5％以上。丹参酮IIA为丹参活血化瘀的有效成分，它具有肠道吸收差，临床起效慢的特点。将其磺化制成丹参酮IIA磺酸钠后，不仅增加了水溶性有利于制剂，而且提高了药理活性。丹参酮IIA磺酸钠结构式如下：
红花为菊科植物红花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究证明红花的主要有效成分存在于其水溶性部分，红花黄色素是含有多种查耳酮类的水溶性混合物，药理实验证明其是红花的主要有效活性成分，具有扩张冠状动脉、改善心肌血供，降低血压、扩张血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多种药理学功效。红花黄色素中羟基红花黄色素A含量较高，具有药理效应代表性。与红花黄色素相关的专利有CN1085674、CN1368503，涉及红花黄色素的制备方法、制剂及用途等，另外，红花黄色素和注射用红花黄色素均有上市，批准文号：国药准字Z20050145、Z20050146，制剂规格：每瓶装50mg(含羟基红花黄色素A35mg)，生产厂家：浙江永宁制药厂。
目前，已有丹参和红花药材制成的复方注射液——丹红滴注液上市，但其工艺简单，标准可控性差，有效成分不明确，疗效不确切。
3、发明内容
本发明提供一种主要用于心脑血管疾病的药物组合物，包括丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素，经过发明人大量的试验证明二者有协同增效的作用。
经过发明人大量的筛选试验，优选丹参酮IIA磺酸钠与红花黄色素的重量比为1∶0.1～20，进一步优选配比为1∶0.2～10，更进一步优选配比为1∶0.5～5，最优配比为1∶2。
本发明提供的药物组合物中，红花黄色素以羟基红花黄色素A计，其含量优选不低于50％，含量最好不低于70％。
本发明的药物组合物中的红花黄色素，可以购买上市的原料，也可通过以下方法获得，但不应将此理解为上述药物组合物中红花黄色素仅限于下列制备工艺。
工艺一：
将红花用水冷浸24小时或煎煮回流提取50～90分钟，然后过滤，把滤液浓缩至相对密度为1.10～1.25；将浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤除去沉淀，取上清液，挥净乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20；向浓缩液中加入5～10倍的水，在4℃沉淀12～24小时，离心除去沉淀；将上述离心液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，然后继续用去离子水洗脱4～6个柱体积并收集洗脱液；将上述洗脱液经聚酰胺吸附，极性溶剂洗脱，收集洗脱液，在60℃减压浓缩除去洗脱溶剂，把剩余水溶液冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即红花黄色素。
工艺二：
取红花生药药粉，每次加5倍量水室温浸48小时，其间不时搅拌，共提取两次，合并两次水提液，过滤除去药渣，50～90度减压浓缩至相对密度1.10～1.25得红花水提浓缩液。取上述红花水提浓缩液，上柱床体积为15倍浓缩液体积的聚酰胺柱，以蒸馏水洗脱Molish反应和茚三酮反应呈阴性，以95％乙醇洗脱聚酰胺柱上吸附的红花黄色素至洗脱液无色即可.上述洗脱液回收乙醇，50～90度减压浓缩，干燥即得红花黄色素。
工艺三：取干燥红花药材粗粉，于70℃用pH为3的10倍的酸水温浸提取2至4次，每次均为1000ml，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过得沉淀。将沉淀用水溶解，加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1∶10(W/V)，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1-2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积。60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素。
工艺四：取红花，加水15倍量，室温浸泡2次(带搅拌)，每次1小时，滤过，滤液60℃减压浓缩至相对密度1.14～1.16，加乙醇使含醇量至80％，静置冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱上(100～200目，聚酰胺用量为上样量的10倍左右)，用35％的乙醇洗脱，收集第二个黄色带，浓缩干燥即得。
上述方法所得的红花黄色素原料可通过以下方法进行鉴别和含量测定。
红花黄色素的鉴别
以羟基红花黄色素A为对照品，鉴别红花黄色素。
分别精密称定羟基红花黄色素A和红花黄色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分别吸取上述两种溶液，点于薄层硅胶GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)为展开剂，在紫外灯下254nm处观察可看到相应荧光斑点。
经鉴别，市售样品及根据四种工艺所制得的样品均为红花黄色素。
含量测定
含量测定方法1：高效液相色谱法
系统适应性试验：采用Diamonsil C18-ODS(150×46mm)柱，以甲醇-乙腈-2％醋酸水溶液(26∶2∶72)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为25℃。
供试品溶液的制备：精密称取所得红花黄色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定除可采用HPLC法外，也可采用紫外法(UV)。
含量测定方法2：紫外色谱法
对照品溶液的制备称取羟基红花黄色素A对照品适量，加水配制成0.1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备称取样品适量，加水配制成20μg/ml的溶液，作为供试品溶液。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用分光光度法测定，在403nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程。
测定法取供试品溶液，照分光光度法在403nm的波长处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中羟基红花黄色素A的含量，计算，即得。
经测定，工艺一、二、三所得红花黄色素含羟基红花黄色素A均不低于50％，工艺四所得的红花黄色素含羟基红花黄色素的含量不低于70％。根据上述试验结果，将本发明中红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量优选为不低于50％，最好不低于70％，测定方法可以用紫外法，也可以用HPLC法。
本发明药物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、丸剂、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等。
本发明药物制成制剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明提供的药物组合物的注射剂，注射液中溶剂为注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的一种、两种或两种以上的组合；粉针中药用辅料为乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和右旋糖苷中的一种、两种或两种以上组合。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。
本发明药物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、pVp-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明提供的药物组合物，可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
本发明提供的药物组合物中，丹参酮IIA磺酸钠能增加冠脉流量，改善缺血心肌的侧支循环及局部供血，改善心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦有能增强心肌收缩力的作用；红花黄色素主要有抗缺氧、抗凝血、降血压、保护心血管、抗炎等作用。两者合用，可以协同发挥保护心脏、耐缺氧及抗凝血的作用。
本发明的主要优点有：
(1)本发明提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，满足了临床急需。
(2)本发明提供的药物组合物的制剂，以丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素为原料直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。
(3)首次通过药效学实验研究证明：本发明的药物组合物能够显著改善急性血淤模型大鼠血液流变，显著抗ADP、花生四烯酸(AA)、胶原所致的大鼠血小板聚集，明显推迟大鼠实验性动脉血栓形成时间，缩小大鼠实验性心肌梗塞范围，延长大鼠颈动脉血栓形成时间。两药合并用药具有协同增效作用，疗效显著，产生了意想不到的效果。
(4)本发明采用丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素为原料，使药品纯度更高，杂质更少，从而大大提高了药物的安全性。
(5)稳定性实验结果表明，本发明药物注射液在强光照射、高温、低温条件下均比较稳定。
组合物注射液稳定性试验
样品：组合物注射液(自制，2ml含丹参酮IIA磺酸钠10mg，红花黄色素20mg，其中含羟基红花黄色素A14mg)
考察项目：性状、pH值、澄明度
试验内容：
强光照射试验：分别取供试品和对照品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。
高温试验：分别取供试品和对照品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。
低温试验：分别取供试品和对照品，在4℃冰箱中放置10天。
上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。
加速试验：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观并测试各项指标，将结果与0个月比较。
组合物注射液在经高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化；光照条件下放置10天，颜色无变化，pH值无明显改变；高温60℃条件下放置10天，颜色略有加深，仍为深红色澄明液体，pH值无明显改变。以上试验结果表明，组合物注射液在强光照射、高温、低温条件下均比较稳定。
组合物注射液在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，试验结果表明组合物注射液在加速条件下基本稳定。
为便于理解本发明组合物在治疗和预防心脑血管疾病的药用价值，下面提供本发明组合物的部分药理实验结果。
实验例1丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素联合用药对大鼠血液流变学的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司；丹红注射液，济南鲁鹰药业有限公司，规格每支装10ml，每1ml相当于丹参生药0.75g、红花生药0.25g；丹参酮II A磺酸钠注射液，上海第一生化药业有限公司，规格2ml:10mg；红花注射液，雅安三九药业有限公司，每支装5ml，每1ml相当于红花生药0.5g；组合物注射液，自制，丹参酮IIA磺酸钠(按干燥品计算，含C19H17NaO6S97.0％)和红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％)按照27.3∶2.7、25∶5、20∶10、15∶15、10∶20、5∶25、3∶27、2∶28、1.4∶28.6，分别称取3g原料投料，用注射用水600ml溶解，按照注射液的制备方法制备成注射液备用。
取Wistar大鼠，按体重随机分组，每组10只。分别为生理盐水对照组、血瘀模型组、丹红注射液组、丹参酮IIA磺酸钠注射液组、红花注射液组、丹参酮IIA磺酸钠+红花黄色素的不同配比组。剂量均为1ml/kg。每日1次，连续im给药7d，末次给药后30min，除对照组用0.9％NS外，其余各组均皮下注射0.1％肾上腺素(0.9mg/kg)，30min后将大鼠放入冰水中冷浴8min，间隔2h后再注射等量肾上腺素，制备血淤模型。腹主动脉取血5ml，肝素抗凝，测定10S-1、40S-1、200S-1全血粘度、血浆比粘度、红细胞压积。实验室温度控制在(20±1)℃。结果见表1。
结果及结论：与正常组相比，血淤模型组低、中、高切率的全血粘度、血浆比粘度、纤维蛋白原、红细胞压积均明显升高(p＜0.01)，说明模型可靠。实验结果表明，与模型组相比，组合物注射液组疗效优于丹红注射液组、丹参IIA磺酸钠注射液组和红花注射液组；丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素在1∶0.1～1；20的配比范围内的组合物注射液均能改善急性血淤模型大鼠血液流变，配比范围为1∶0.2～1∶10的组合物注射液的疗效更优，配比为1∶2的组合物疗效最优。
表1不同配比浓度的组合物注射液对急性血淤模型大鼠血液流变学的影响
注：*与正常组比较P＜0.01，#与模型组比较P＜0.05
实验例2本发明药物组合物的抗血小板聚集作用
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：组合物注射液，自制，将丹参酮II A磺酸钠(按干燥品计算，含C19H17NaO6S97.0％)和红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％)分别按1∶0.2，1∶2，1∶10的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3。
取Wistar大鼠，按体重随机分组，每组10只。对照组大鼠静注生理盐水，给药组分别静注组合物注射液1、2、4mg/kg。实验时腹腔注射20％乌拉坦1g/kg麻醉，仰卧位固定，腹主动脉取血，3.8％枸橼酸钠与全血按1∶9混合抗凝，1000rpm离心7min制备富血小板血浆，3000rpm离心10min制备贫血小板血浆，应用PPP自动平衡血小板聚集仪，将各诱导剂诱导的生理盐水组血小板聚集百分数调至60％左右，诱导剂ADP、花生四烯酸(AA)、胶原终浓度分别为4μmol/L、2mmol/L、20mg/ml。观察对给药组大鼠血小板聚集作用的影响。结果见表2。
表2本发明组合物注射液对大鼠血小板聚集功能的影响(X±SD，n＝10)
注：与对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
结果及结论：上述试验结果表明，丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素分别按1∶0.2，1∶2，1∶10的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3与对照组比较，均有较强的的抗血小板聚集作用。
实验例3本发明药物组合物对大鼠实验性动脉血栓形成的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：组合物注射液，自制，将丹参酮IIA磺酸钠(按干燥品计算，含C19H17NaO6S97.0％)和红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％)分别按1∶0.2，1∶2，1∶10的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3。
取Wistar大鼠，按体重随机分组，每组10只。对照组大鼠静脉注射生理盐水；给药组静注组合物注射液2mg/kg。实验时腹腔注射20％乌拉坦1g/kg麻醉，仰卧位固定，分离颈总动脉，将实验性体内血栓形成仪的刺激电极和温度探头挂于颈总动脉上，给药后10min开始刺激，刺激强度为2mA，刺激5min后关闭刺激开关，取下电极，3min后调节温控表至零位，记录动脉血栓形成时间。
结果及结论：大鼠静注组合物后，与对照组比较，动脉血栓形成时间分别推迟31％(p＜0.05)、43％(p＜0.001)、41％(p＜0.001)，表明丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素分别按1∶0.2，1∶2，1∶10的重量配比配成的组合物1，组合物2，组合物3均能明显推迟大鼠实验性动脉血栓形成时间。
实验例4本发明药物组合物的抗大鼠心肌缺血作用
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：将丹参酮II A磺酸钠(按干燥品计算，含C19H17NaO6S 97.0％)和红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％)分别按1∶0.2、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10的重量配比配制而成的颗粒剂，自制，制备方法同实施例7。
取健康Wistar大鼠，随机分为10组，每组20只：假手术组，模型盐水对照组，丹参酮IIA磺酸钠组、红花黄色素组、丹参酮IIA磺酸钠+红花黄色素的不同配比(1∶0.2、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10)组。试验时，将大鼠用乙醚麻醉，仰位固定，在无菌条件下切开左胸部皮肤，于第四肋间隙钝性分离肌肉，轻压右胸，挤出心脏，于肺动脉圆锥与左心耳之间，距前降肢根部1～2mm处结扎冠脉前降肢。回复心脏，挤净残气，封闭胸腔。缝合伤口，用7～6万u青霉素预防感染。假手术组动物的手术全过程相同，穿线不结扎冠脉。手术后次日开始灌胃给药，每日1次，给药剂量见表3，连续4d。假手术组和模型盐水对照组灌胃给予生理盐水1.0ml/100g，末次给药后4h，用乙醚麻醉动物，腹主动脉采血，用全自动生化分析仪以动态法测定血清CPK(磷酸肌酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)和α-HBDH(α-羟基丁酸脱氢酶)水平。然后开胸，取出心脏，挤净残血，剪去周围大血管及心房，称湿重，自心尖部切成均匀厚度5片，置0.25NBT溶液中，37℃水浴10min染色。切下未染区称湿重，计算心脏梗死区占全心室重量的百分比。试验结果如表3、表4所示。
表3本发明组合物对冠脉结扎大鼠心肌酶谱的影响(X±SD)
注：与假手术组比较，ΔΔp＜0.01；与模型盐水对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001
表4本发明组合物对冠脉结扎大鼠心肌梗死范围的影响(X±SD)
注：与模型盐水对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001
结果及结论：与假手术组相比，模型盐水对照组血清CPK、LDH和a-HBDH水平显著升高(p＜0.01)，心肌梗死率可达27.5％，提示大鼠心肌梗死严重，造模成功。与模型盐水对照组相比，丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素在1∶0.2～1∶10的配比范围内的组合物均能显著降低冠脉结扎大鼠心肌CPK、LDH和α-HBDH水平(p＜0.05、p＜0.01和p＜0.001)，降低心肌梗死率，其中1∶0.5～1∶5的配比范围疗效更好(p＜0.01和p＜0.001)，1∶2配比疗效最优(p＜0.001)。丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素配伍的疗效优于单用丹参酮IIA磺酸钠和单用红花黄色素，提示两药配伍有协同增效作用。
实验例5本发明药物组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：将丹参酮II A磺酸钠(按干燥品计算，含C19H17NaO6S 97.0％)和红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％)分别按1∶0.2、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10的重量配比配制而成的注射剂，自制，制备方法同实施例1。
试验方法：取健康Wistar大鼠，随机分为9组，每组10只：分别为生理盐水对照组、丹参酮IIA磺酸钠组、红花黄色素组、丹参酮IIA磺酸钠+红花黄色素的不同配比(1∶0.2、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10)组。尾静脉注射给药。空白对照组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始试验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。实验结果见表5。
表5不同配比的组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
注：与生理盐水对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
结果及结论：与生理盐水对照组相比，丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素均可延长大鼠颈动脉内血栓形成时间，但无显著性差异。本发明药物组合物在1∶0.2～1∶10的配比范围内的组合物均能显著延长大鼠颈动脉内血栓形成时间(p＜0.05、p＜0.01)，其中1∶0.5～1∶5的配比范围疗效更好(p＜0.01)。丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素配伍的疗效优于单用丹参酮IIA磺酸钠和单用红花黄色素，提示两药配伍有协同增效作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1：本发明药物组合物水针的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 5g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 1g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A78％) 2g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 9g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A78％) 3g
注射用水 加至1800ml
共制备 900支
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 5g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 10g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方6：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 20g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方7：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 30g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方8：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 50g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方9：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 100g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方10：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 200g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方11：
丹参酮II A磺酸钠 41g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 4g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)按照处方量称取丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素，加入配液量80％的注射用水加热搅拌溶解完全。
3)补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例2：本发明药物组合物粉针剂的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 30g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 10g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 4g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 8g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 20g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 40g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方6：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 80g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方7：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 100g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方8：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 110g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方9：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A78％) 150g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
处方10：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 200g
甘露醇 50g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1500支
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素加入配液量80％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3本发明药物组合物氯化钠输液的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 13.33g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 8g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 40g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 80g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方6：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 400g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方7：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 800g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)按照处方量称取丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素，加入配液量80％的注射用水加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4：本发明药物组合物葡萄糖输液的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 13.33g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 40g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 78％) 80g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A78％) 200g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)按照处方量称取丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素，加入配液量80％的注射用水加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5：本发明药物组合物片剂的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 60
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 4g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 8g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 40g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方6：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 80g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方7：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 100g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方8：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 200g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方9：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 150g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方10：
丹参酮II A磺酸钠 10g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 200g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
制备工艺：
1)按照处方量称取原辅料。将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
2)将丹参酮IIA磺酸钠、红花黄色素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
3)过20目筛制颗粒。
4)颗粒在60℃的条件下烘干。
5)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
6)取样，半成品化验。
7)按照化验确定的片重压片。
8)成品全检，包装入库。
实施例6：本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 60g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 20g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 40g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 80g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 200g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HpMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
制备工艺：
1)按照处方量称取原辅料。将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
2)按照处方量称取原辅料。将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
3)将丹参酮II A磺酸钠、红花黄色素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
7)取样，半成品化验。
8)按照化验确定的装量装入胶囊。
9)成品全检，包装入库。
实施例7本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 8g
糖粉 1800g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：
青参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 8g
糖粉 1800g
2％HpMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 20g
糖粉 1800g
2％HpMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 40g
糖粉 1800g
2％HpMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 80g
糖粉 1800.0g
2％HpMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 200g
糖粉 1500.0g
2％HpMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
处方7：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 200g
糖粉 1800g
2％HpMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将丹参酮II A磺酸钠、红花黄色素与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8：本发明药物组合物软胶剂的制备
处方1：
丹参酮II A磺酸钠 60g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方2：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方3：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 40g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方4：
丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 80g
大豆油 400.0g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方5：
丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 100g
大豆油 400.0g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
制备工艺：
将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素研匀，压制成软胶囊即可。
实施例9：本发明药物组合物滴丸剂的制备
处方1：
丹参酮丹参酮II A磺酸钠 60g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 20g
聚乙二醇6000 600g
处方2：
丹参酮丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 20g
聚乙二醇6000 600g
处方3：
丹参酮丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 40g
聚乙二醇6000 600g
处方4：
丹参酮丹参酮II A磺酸钠 40g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A 65％) 80g
聚乙二醇6000 600g
处方5：
丹参酮丹参酮II A磺酸钠 20g
红花黄色素(含羟基红花黄色素A65％) 100g
聚乙二醇6000 600g
制备工艺：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入丹参酮II A磺酸钠和红花黄色素，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
Claims (8)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含丹参酮IIA磺酸钠和红花黄色素，重量比为1∶0.1～20。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丹参酮IIA磺酸钠与红花黄色素的重量比为1∶0.2～10。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，丹参酮IIA磺酸钠与红花黄色素的重量比为1∶0.5～5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，丹参酮IIA磺酸钠与红花黄色素的重量比为1∶2。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述的红花黄色素以羟基红花黄色素A计，其含量不低于50％。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的红花黄色素以羟基红花黄色素A计，其含量不低于70％。
7.根据权利要求1-4任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，制成注射剂和口服制剂。
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