CN101049355B - 一种由红花与山楂叶制成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，该组合物主要由红花和山楂叶制成，其原料药的重量份数为：红花0.5～15份、山楂叶0.1～10份；还可以以两者的提取物红花黄色素及山楂叶总黄酮制成，其重量份数为：红花黄色素5～450份、山楂叶总黄酮1～300份。该药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。两药协同作用，主要用于治疗脑血栓、冠心病、心绞痛、脉管炎、心肌梗塞及高脂血症等方面疾病。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗心脑血管疾病的主要由红花或其提取物与山楂叶或其提取物制成的药物组合物以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法。
2、背景技术
心脑血管疾病一直号称威胁人类健康的头号杀手，如脑卒中、冠心病、心绞痛等是人类死亡的主要原因之一。近年来，随着我国逐渐步入老龄化社会，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，人群中心脏病、脑卒中等心脑血管系统疾病已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一。因此，如何有效防治也就引起人们的高度重视。心绞痛、心肌梗死、缺血性心脏病等共同的病理基础都是心肌缺血，心肌供血供氧不足导致心肌代谢紊乱，能量供应不足，心肌收缩功能下降，血液输出量降低，进而影响整个机体的功能，乃至引起心肌细胞死亡。脑缺血再灌注是临床上脑血管疾病治疗的关键。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化；多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。
红花为菊科植物红花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究表明红花的主要有效成分存在于其水溶性部分，红花黄色素是含有多种查耳酮类的水溶性混合物，药理实验表明其是红花的主要有效活性成分，具有扩张冠状动脉、改善心肌血供，降低血压、扩张血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多种药理学功效。红花黄色素中羟基红花黄色素A含量较高，具有药理效应代表性。
山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br)或山楂(Crataeguspinnatifida Bge.)的干燥叶。山楂叶中的黄酮类化合物如芦丁、金丝桃甙、槲皮素、牡荆素等，是其主要有效成分，具有促使血管扩张、增加冠状动脉血流量、保护缺血心肌等多种药理活性，具有降压、降血脂和强心作用，能改善心脏活力和兴奋中枢神经系统等。大量研究表明，山楂叶总黄酮还具有抗氧化功能，对血管内皮细胞的氧化损伤具有明显的保护作用。研究还表明，黄酮类成分中牡荆素化合物具有良好的抗癌作用。
目前利用红花或其提取物及山楂叶或其提取物的相互作用，配伍组方用于治疗心脑血管疾病，还未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗心脑血管疾病，提高人民的健康水平，本发明提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由红花或其提取物及山楂叶或其提取物制备而成，在用于制备治疗心脑血管疾病方面，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物主要由红花和山楂叶制备而成，其原料药的重量份数为：红花0.5～15份、山楂叶0.1～10份；优选为：红花1～5份、山楂叶1～4份；最优为：红花2.5份、山楂叶2份。
上文所述的药物组合物中的红花和山楂叶可以用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。其中所述的提取溶剂优选水或乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。得到的总提取物的主要的有效成分为：红花黄色素和山楂叶总黄酮，提取物中主要有效成分的总含量不低于20％。
本发明提供了红花的优选提取工艺(以红花黄色素为主要有效成分)，具体如下：
取干燥红花药材粗粉，于70℃用pH为3的酸水温浸提取三次，每次均为50倍量的酸水，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过得沉淀。将沉淀用水溶解，加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1∶10(W/V))，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积。60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素。通过本工艺得到的红花黄色素得率为1～3％，其中羟基红花黄色素A的含量不低于50％。
红花黄色素还可以根据由下述方法制得，但不仅限于下述方法：
方法一：将红花用水冷浸24小时或煎煮回流提取50～90分钟，然后过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.25，浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤除去沉淀，取上清液，挥净乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20；浓缩液中加入5～10倍的水，在4℃沉淀12～24小时，离心除去沉淀，滤液回收乙醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺得到的提取物得率为3～5％，其中羟基红花黄色素A的含量不低于25％。
方法二：取红花生药药粉，每次加5倍量水室温下温浸48小时，其间不时搅拌，共提取两次，合并两次水提液，过滤除去药渣，50～90℃减压浓缩至相对密度1.10～1.25得浓缩液，将浓缩液上预先已处理好的聚酰胺柱，分别用水和90％乙醇洗脱，水洗液弃去，收集90％乙醇洗脱液，回收乙醇至相对密度为1.18～1.25，喷雾干燥即得。通过本工艺得到的提取物得率为2～4％，其中羟基红花黄色素A的含量不低于40％。
山楂叶总黄酮已经有生产上市，可以购买上市原料，也可利用现有技术的制备方法获得，还可自行摸索制备工艺获得。本发明提供了一种山楂叶总黄酮的优选制备方法。
本发明提供了一种山楂叶的优选提取制备工艺(以山楂叶总黄酮为主要有效成分)，具体如下：
取山楂叶，加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，加等量水稀释，用1/2量的石油醚脱脂后，弃去石油醚液，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压回收乙酸乙酯并浓缩至干，加入适量水使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上(粒度：30～60目，用95％乙醇湿法 装柱，先用3倍柱体积的95％乙醇洗脱，后用3倍柱体积的水洗脱至无醇味，备用)，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，然后用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.02～1.08(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，得山楂叶总黄酮。通过上述工艺制备的山楂叶总黄酮得率为1～3％，总黄酮的含量以无水芦丁(C27H30O16)计，不低于50.0％；金丝桃苷(C21H20O12)的含量不低于0.20％。
山楂叶总黄酮除可以根据由下述方法制得，但不仅限于下述方法：
方法一：取山楂叶，加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，加入适量水使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上，分别用水和80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.13～1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，即得。通过上述工艺制备的提取物得率为3～5％，总黄酮的含量以无水芦丁(C27H30O16)计，不低于30.0％；金丝桃苷(C21H20O12)的含量不低于0.10％。
方法二：取山楂叶，加75％乙醇回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，加等量水稀释，用1/2量的石油醚脱脂后，弃去石油醚液，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压回收乙酸乙酯并浓缩至干，加入适量水使溶解，加于已处理好的D101大孔吸附树脂柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，然后用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.15～1.18(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，得山楂叶总黄酮。通过上述工艺制备的提取物得率为2～4％，总黄酮的含量以无水芦丁(C27H30O16)计，不低于40.0％；金丝桃苷(C21H20O12)的含量不低于0.12％。
本发明药物组合物除可用上述药材直接投料制得外，还可以由红花黄色素和山楂叶总黄酮投料制成，红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量不低于25％，最好不低于50％，山楂叶总黄酮中含总黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计不低于30％，最好不低于50％，含金丝桃苷(C21H20O12)不低于0.10％，最好不低于0.2％。按照提取物相对于药材的得率计算，其重量份数为：红花黄色素5～450份、山楂叶总黄酮1～300份；优选：红花黄色素10～150份、山楂叶总黄酮10～120份；最优选：红花黄色素25～100份、山楂叶总黄酮20～60份。
以上组成是按重量比作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明提供了一种用于制备治疗心脑血管疾病方面的药物组合物，主要用于治疗脑血栓、冠心病、心绞痛、脉管炎、心肌梗塞及高脂血症等方面疾病。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。优选的形式是注射剂、片剂和胶囊。
本发明药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明药物组合物具有以下优点：
(1)提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，满足了临床急需。
(2)首次对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了该药物组合物具有显著抗血小板聚集；显著延长大鼠颈动脉内血栓形成时间；降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤；增加冠脉血流量，增加心肌供血，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷等，明显改善犬血液流动力学；对家兔脑缺血再灌注损伤具有明显的保护等作用；且试验结果表明本发明药物组合物注射液疗效明显优于单用红花或山楂叶。提示，红花与山楂叶配伍应用具有协同增效的作用，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
(3)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比。
(4)本发明可以以原料或提取物投料，制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。
(5)进行的急性毒性实验表明本发明药物组合物注射液的最大耐受量相当于60kg体重人日最大用量20ml的120倍，表明了本发明药物组合物低毒，安全性高。
(6)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。
(7)本发明组合物两药配伍用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。下列实验例中：红花、山楂叶的组合物以下简称HS组合物。试验例中所用的红花根据实施例1制备，山楂叶根据实施例2制备。
试验例1 本发明组合物合并用药药效学的研究-HS组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响
受试动物Wistar大鼠，雄性，体重208～230g，120只，每组10只，随机分为12组。
供试品 生理盐水对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
红花组：红花注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2.5g；
山楂叶组：山楂叶注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2g；
HS组合物组：HS注射液，自制，制备方法参见实施例3水针剂的制备。
试验方法 将大鼠随机分为12组：生理盐水对照组；红花组；山楂叶组；HS组：红花+山楂叶(1g+1g、1g+2g、1g+4g、2.5g+1g、2.5g+2g、2.5g+4g、5g+1g、5g+2g、5g+4g)。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，尾静脉注射给药。
大鼠实验性心肌梗死模型：动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
表1HS组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s)
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与红花相比，ap＜0.05；与山楂叶组相比，bp＜0.05。
试验结果与结论 试验结果见表1。
(1)与生理盐水对照组相比，红花组、山楂叶组与HS组合物各剂量组均具有明显的抗心肌缺血作用(p＜0.05，p＜0.01)。
(2)分别与红花组、山楂叶组相比，HS组合物各剂量都具有明显的抗心肌缺血作用(p＜0.05)。
试验结果表明，红花与山楂叶配伍的组合物的疗效优于单用红花或山楂叶，提示两药配伍有协同增效的作用；其中以红花+山楂叶(2.5g+2g)组，疗效最为显著。
试验例2HS组合物的抗血小板聚集作用
受试动物Wistar大鼠，雄性，体重201～225g，60只，每组10只，随机分为6组。
供试品生理盐水对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
红花组：红花注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2.5g；
山楂叶组：山楂叶注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2g；
HS组合物组：HS注射液，自制(处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、红花组、山楂叶组、HS组合物低、中、高三个剂量组。各组动物腹腔注射给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r.min-1离心5min获得富血小板血浆(PRP)。留取定量PRP后，将剩余PRP再次以3000r.min-1离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(PPP)。以PPP调节PRP浓度，使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol.L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。
表2抗血小板聚集作用(X±SD)
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与红花组相比ap＜0.05，bp＜0.01；与山楂叶组相比， cp＜0.05，dp＜0.01。
试验结果与结论试验结果见表2。
(1)与生理盐水对照组相比，红花组、山楂叶组可使大鼠的血栓形成时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物低、中、高剂量组均使大鼠的血栓形成时间显著延长(p＜0.01)。
(2)与红花组相比，HS组合物注射液低剂量组均能使实验大鼠的血栓形成时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物中、高剂量组均使大鼠的血栓形成时间显著延长(p＜0.01)。
(3)与山楂叶组相比，HS组合物注射液低剂量组均能使实验大鼠的血栓形成时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物中、高剂量组均使大鼠的血栓形成时间显著延长(p＜0.01)。
试验结果表明，红花组、山楂叶组和HS组合物均具有抗血栓作用，其中HS组合物注射液疗效优于单用红花或山楂叶，提示两药配伍有协同增效作用。
试验例3HS组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
受试动物Wistar大鼠，雄性，体重203～228g，60只，每组10只，随机分为6组。
供试品生理盐水对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
红花组：红花注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2.5g；
山楂叶组：山楂叶注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2g；
HS组合物组：HS注射液，自制(处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组。
试验方法将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、红花组、山楂叶组、HS组合物注射液低、中、高三个剂量组。尾静脉注射给药。生理盐水对照组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始试验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。
表3HS组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与红花组相比，ap＜0.05，bp＜0.01；与山楂叶组相比， cp＜0.05，dp＜0.01。
试验结果与结论试验结果见表3。
(1)与生理盐水对照组相比，红花组、山楂叶组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物低、中、高剂量组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间显著延长(p＜0.01)。
(2)与红花组相比，HS组合物低剂量组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物中、高剂量组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间显著延长(p＜0.01)。
(3)与山楂叶组相比，HS组合物低剂量组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间明显延长(p＜0.05)，HS组合物中、高剂量组可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间显著延长(p＜0.01)。
试验结果表明，红花组、山楂叶组和HS组合物组均可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间延长，且HS组合物组的疗效优于单用红花或山楂叶，提示两药配伍有协同增效的作用。
试验例4 HS组合物对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物 家兔，78只，体重2.1～2.6kg，随机分为5组。
供试品 生理盐水对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
红花组：红花注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2.5g；
山楂叶组：山楂叶注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2g；
HS组合物组：HS注射液，自制(处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备)。
试验方法 将兔随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、HS组合物组、红花组、山楂叶组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)HS组合物组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注HS组合物注射液10mg/kg。(3)红花组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注红花黄色素注射液30mg/kg。(4)山楂叶组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注红景天提取物注射液20mg/kg。(5)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA2 的活性；采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。
试验结果与结论
(1)对海马组织PLA2活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA2活性较SOC明显增高(p＜0.01)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；HS组合物组(1h、6h、12h)PLA2活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著性差异(p＜0.01，p＜0.001)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐向正常水平恢复；红花组和山楂叶组(1h、6h、12h)PLA2 活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有明显差异(p＜0.05)。(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高；HS组合物组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减轻(p＜0.001)，脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p＜0.01)；红花组和山楂叶组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p＜0.01)，脑梗死面积与I/R组相比均缩小(p＜0.05，p＜0.01)。(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；HS组合物组、红花组与山楂叶组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；且HS组合物组作用更明显。
上述试验结果表明，HS组合物、红花、山楂叶均可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。且HS组合物在各项指标中均优于单用红花或山楂叶的效果，提示两药具 有协同增效的作用。
试验例5 HS组合物对麻醉开胸犬血流动力学的影响
受试动物 杂种犬，20只，体重11.1～13.4kg，随机分为4组，每组5只。
供试品 生理盐水对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
红花组：红花注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2.5g；
山楂叶组：山楂叶注射液，自制，规格：5ml：相当于原药材2g；
HS组合物组：HS注射液，自制(处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备)。
试验方法 将犬随机分为4组，每组5只，分别为生理盐水对照组、红花组、山楂叶组、HS组合物组。犬用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射麻醉后，采取右侧卧位正压人工呼吸下，于左4～5胁间开胸，于距迷走神经2cm处打开心包，壁层做悬床将其缝合于胸壁，使心脏充分暴露。分离主动脉，在主动脉根部套入电磁流量计探头(10～12mm)，测量心输出量(CO)；在冠状动脉左前降支根部，分离心外膜，分离出约1cm冠状动脉，套入电磁流量计探头(2～3mm)，测量冠脉流量(CBF)；将此二探头连于LMTC-621型电磁流量计上，分离一侧颈动脉，插管，连接压力换能器，记录动脉血压(AP)及平均动脉压(MAP)；将内径为1.5mm的心导管从心尖插入左心室，通过YZ-1型压力换能器经载波放大左室内压(LVP)，LVP电讯号经直流放大器放大10倍，记录左室舒张末期压(LVEDP)，以LVP电讯号再经BMI型微分器微分记录左室内压变化速率(dp/dtmax)，用针型电极插入受试动物四肢皮下，记录标II导联心电图(EGG-II)，以测量心率(HR)。上述指标变化均同步记录于RM-6300生理多导仪。
分离股动脉抽动脉血，经颈外动脉插管至冠状静脉窦抽取静脉血，根据CY-2测氧仪使用说明书，用新鲜配制的无氧溶液(0.01M)硼砂溶液加入无水亚硫酸钠结晶配制成2％的亚硫酸钠溶液调零，用与空气平衡温度恒定的蒸馏水作灵敏度调节。待仪器稳定后用测氧仪测定血氧含量。试验结束后计算心肌耗氧量。
手术结束后，观察上述各项指标，稳定后将记录值作为给药前的指标，静脉给药后于1、3、5、10、20、30min，采集上述各项指标，并以给药后各时间点的各项指标变化率(％)，与对照组各对应时间点的各项指标变化率(％)做组间显著性成对资料的t-test处理。
试验结果及结论 HS组合物组注射液、红花注射液、山楂叶注射液对受试犬心率(HR)，平均动脉压(MBP)、左室内压(LVP)及心室肌收缩力(dp/dtmax)、心肌耗氧量均有降低作用。尤其是HS组合物注射液，降低幅度均明显大于红花组和山楂叶组，心肌耗氧量于给药后2分钟左右开始降低，最大值为26.2％，作用时间达30分钟以上，与对照组比较有非常显著的疗效p＜0.01。
试验结果表明，HS组合物的作用对受试犬心率、平均动脉压、左室内压及心室肌收缩力、心肌耗氧量的降低作用明显强于单用红花或山楂叶，提示两药配伍应用具有协同增效的作用。
实验例6 小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：HS组合物注射液，规格：2ml(处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.2ml/10g，腹腔注射0.2ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测HS组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.4ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量20ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。
试验例7 HS组合物注射液稳定性试验
供试品：HS组合物注射液，处方和制备方法参见实施例3水针剂处方1的制备。
考察项目：性状、pH值、澄明度
长期稳定性试验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本发明组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例3～10中所用的红花黄色素取自实施例1中的第二批，山楂叶总黄酮取自实施例2中的第二批。
实施例1 红花黄色素的制备
取干燥红花药材粗粉，于70℃温度用pH为3的酸水温浸提取三次，每次均为50倍量的酸水，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过得沉淀。将沉淀用水溶解，加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1∶10(W/V))，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积。60％醇洗脱部分， 减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素。
红花黄色素的鉴别
分别精密称定羟基红花黄色素A和红花黄色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分别吸取上述两种溶液，点于薄层硅胶GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)为展开剂，在紫外灯下254nm处观察可看到相应荧光斑点。
红花黄色素含量测定
系统适用性试验 采用Diamonsil C18-ODS(150×46mm)柱，以甲醇-乙腈-2％醋酸水溶液(26∶2∶72)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为25℃。
供试品溶液的制备 精密称取所得红花黄色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
根据上述制备方法制得三批红花黄色素，其得率和含量测定结果见表4。
表4红花黄色素含量测定结果和得率 
实施例2 山楂叶总黄酮的制备
取山楂叶，加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味后，加等量水稀释，用1/2量的石油醚脱脂后，弃去石油醚液，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压回收乙酸乙酯并浓缩至干，加入适量水使溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上(粒度：30～60目，用95％乙醇湿法装柱，先用3倍柱体积的95％乙醇洗脱，后用3倍柱体积的水洗脱至无醇味，备用)，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，然后用3倍柱体积的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.02～1.08(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，得山楂叶总黄酮。
山楂叶总黄酮的鉴别
取本品50mg，加乙醇5ml，摇匀，超声处理5分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取芦丁对照品、金丝桃苷对照品，分别加乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-丙酮-水(7∶5∶6)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，吹干，放置1小时后，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的荧光。
山楂叶总黄酮的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品25mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量，超声处理(功率300W，频率50kHz)使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无芦丁0.2mg)。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5％硝酸铝溶液1ml，使混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应的试剂为空白，照紫外-可见分光光度法，在500nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法 取本品0.15g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，密塞，摇匀，超声处理5分钟，放置3小时以上，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液2ml，至25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至6ml”起，依法测定吸光度，同时精密量取供试品溶液2ml，置25ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为空白溶液。从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的量，计算，即得。
金丝桃苷含量测定
色谱条件与系统适用性 以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-四氢呋喃-0.5％醋酸溶液(1∶1∶19.4∶78.6)为流动相；检测波长为363nm。理论塔板数按金丝桃苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 取金丝桃苷对照品适量，精密称定，加稀乙醇制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品0.15g，精密称定，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加稀乙醇40ml，超声处理(功率300W，频率50kHz)30分钟，放冷，用稀乙醇稀释至刻度，摇匀，离心(每分钟12000转)10分钟或用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取上清液或续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
按上述工艺分别制得三批山楂叶总黄酮，得率以及含量测定结果见表5。
表5山楂叶总黄酮得率及含量测定结果 
实施例3 HS组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、制法：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)称取处方量的红花黄色素和山楂叶总黄酮。
3)将红花黄色素和山楂叶总黄酮加入配液量70％的注射用水中加热搅拌溶解完全。
4)补加注射用水至全量。
5)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
6)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
7)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
8)检查溶液的澄明度，半成品化验。
9)将溶液灌封于玻璃安瓿中。
10)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
11)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
12)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 HS组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
甘露醇 600g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、制法：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将红花黄色素和山楂叶总黄酮加入配液量40％无菌注射用水中加热溶解完全。甘露醇加配液量30％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。按以下冻干工艺进行冻干：①预冻：降温至-35℃，保持温度5小时；②低温升华：-35℃保温，开真空泵抽真空保持2小时，然后缓慢升温，30小时左右将温度省至0℃；③高温干燥：2小时内升温至25℃，保温至2小时；④停机冻干结束。
9)压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例5 HS组合物氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、制法：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将红花黄色素和山楂叶总黄酮加入配液量40％注射用水加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量20％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6 本发明组合物葡萄糖注射液的制备
处方：
1、处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、制法：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将红花黄色素和山楂叶总黄酮加入配液量40％注射用水中加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7 HS组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
淀粉 120g
预胶化淀粉 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
羧甲淀粉钠 3g
共制备 1000片
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
淀粉 240g
预胶化淀粉 40g
微晶纤维素 80g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 3g
羧甲淀粉钠 6g
共制备 1000片
2、制法：
1)将红花黄色素和山楂叶总黄酮粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将红花黄色素、山楂叶总黄酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在55℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例8 HS组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
淀粉 30g
预胶化淀粉 10g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
淀粉 60g
预胶化淀粉 10g
微晶纤维素 4g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
共制备 1000粒
2、制法：
1)将红花黄色素和山楂叶总黄酮粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将红花黄色素、山楂叶总黄酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例9 本发明组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
糖粉 2500g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
糖粉 5000g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、制法：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将丹参酮IIA磺酸钠和灯盏花提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将丹参酮IIA磺酸钠、灯盏花提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC60％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在50℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例10 本发明组合物软胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：
红花黄色素 53.25g(相当于原药材2.5kg)
山楂叶总黄酮 45.20g(相当于原药材2.0kg)
大豆油 150g
大豆磷脂 40g
蜂蜡 15g
共制备 1000粒
处方2：
红花黄色素 106.50g(相当于原药材5.0kg)
山楂叶总黄酮 90.40g(相当于原药材4.0kg)
大豆油 300g
大豆磷脂 80g
蜂蜡 30g
共制备 1000粒
2、制法：
将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入红花黄色素和红景天提取物研匀，压制成软胶囊即可。
Claims (9)
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以下重量份数的中药原料制成：红花0.5～15份、山楂叶0.1～10份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，中药原料的重量份数为：红花1～5份、山楂叶1～4份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，中药原料的重量份数为：红花2.5份、山楂叶2份。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，其中的红花和山楂叶用适宜的溶剂和方法单提或混提制备得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任意制剂，其中所述的提取物的主要有效成分为：红花黄色素和山楂叶总黄酮，提取物中主要有效成分的总含量不低于20％。
5.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：红花黄色素5～450份、山楂叶总黄酮1～300份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量份数为：红花黄色素10～150份、山楂叶总黄酮10～120份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量份数为：红花黄色素25～100份、山楂叶总黄酮20～60份。
8.如权利要求5、6或7所述的药物组合物，其特征在于，红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量不低于25％，山楂叶总黄酮含总黄酮以无水芦丁，其分子式为C27H30O16，计不低于30％，含金丝桃苷，其分子式为C21H20O12，不低于0.10％。
9.如权利要求1、2、3、5、6或7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任何一种临床或药学上可接受的剂型。
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