CN101161253B - 一种用于心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，含有该药物组合物的制剂。制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：瓜蒌100～2000份、红花100～1500份，或者为：瓜蒌提取物2～160份、红花黄色素1～45份。该药物组合物可以制成各种药学上可接受的任一剂型，优选注射剂或口服制剂。本发明药物组合物具有扩张冠状动脉、增加冠脉流量，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环，减少血栓形成，改善心脏供血功能，降低脑血管阻力，增加脑血管流量，改善脑微循环等作用。
Description
[技术领域]
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，含有该药物组合物的制剂。
[背景技术]
心脑血管疾病向来被称为威胁人类健康和长寿的第一号杀手。中国老年人中，心脑血管病发病率高达30％，心脑血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。随着人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，该病发病率逐年上升，而且呈现出年轻化趋势。然而目前我国心脑血管药的开发速度不及心脑血管病的高发病率，因此迫切需要开发有效治疗心脑血管疾病的药物。
瓜蒌为葫芦植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim或双边栝楼Trichosanthes rosthornii Harms的干燥果实，始载于《神农本草经》。主要含有油脂、有机酸类、甾醇、三萜及其苷类、蛋白质、氨基酸类及微量元素、水溶性多糖等多种化学成分。现代研究表明，全瓜蒌能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，增加心肌收缩力，扩张微血管，抗血小板聚集，提高耐缺氧能力，能够降低血脂，降低血清胆固醇等作用，对心绞痛、冠心病有很好的疗效。
红花为菊科植物红花Cacthamus tinctonus.L的干燥花，现代研究证明红花的主要有效成分是存在于其水溶性成分中的红花黄色素。红花黄色素是含有多种查耳酮类的水溶性混合物，药理实验证明其具有扩张冠状动脉、改善心肌供血，降低血压、扩张血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多种药理作用。红花黄色素中羟基红花黄色素A含量较高，具有药理效应代表性。与红花黄色素相关的专利有CN1085674、CN1368503，涉及红花黄色素的制备方法、制剂及用途等，另外，红花黄色素和注射用红花黄色素均有上市，批准文号：国药准字Z20050145、Z20050146，制剂规格：每瓶装50mg(含羟基红花黄色素A 35mg)，生产厂家：浙江永宁制药厂。
目前，利用瓜蒌或瓜蒌提取物和红花或红花黄色素的相互作用、配伍组方，制备治疗心脑血管疾病的药物，还未见报道。
[发明内容]
本发明的目的是提供一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途，含有该药物组合物的制剂。
按照重量组份计算，制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药为：瓜蒌100～2000份、红花100～1500份，经本发明人的大量筛选实验证明，本发明药物组合物在上述重量份范围内均有协同增效的作用；优选为：瓜蒌500～1500份、红花300～1000份；最优为：瓜蒌1000份、红花500份。
本发明的药物组合物中的瓜蒌和红花可以用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，提取物再和药用辅料混合加工制成各种任何一种制剂。所述的溶剂是指药学上常用的溶剂，优选水或醇，提取方法可以用药学上常规的方法进行提取，如浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续提取法等。所得总提取物的主要有效成分为甾体类化合物和红花黄色素。
本发明提供了瓜蒌的优选提取工艺，具体如下：
取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥，即得。通过本工艺制备的瓜蒌提取物得率为6～8％，其中甾体类化合物总含量不低于20％。
为了使本发明药物组合物达到更好的疗效，还可将上述瓜蒌提取物进一步精制：将上述工艺得到瓜蒌粗提物用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取二次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的瓜蒌提取物得率为2～4％，其中甾体类化合物总含量不低于30％。
本发明药物组合物中的瓜蒌可以通过上述工艺提取制备，但不仅限于上述工艺。
本发明还提供了红花的优选提取工艺，具体如下：
工艺一：取红花，于70℃温度用pH为3的酸水温浸提取二至四次，每次均为50倍量的酸水，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过，滤液加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱【药材与树脂比例为1∶10(W/V)】，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积，收集60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得。通过本工艺提取的红花提取物的得率为1～3％，其中红花黄色素的含量不低于70％。
工艺二：将红花加水冷浸24小时或煎煮1～1.5小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.25，加入乙醇至含醇量为80％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20，加入5～10倍的水，4℃静置12～24小时，离心除沉淀，离心液减压浓缩至提取液含生药为1g/ml，将浓缩液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，继续用4～6个柱体积的去离子水洗脱并收集洗脱液，浓缩至提取液含生药1g/ml，上聚酰胺柱，先用去离子水洗脱至无色，再用70～90％乙醇洗脱4～8个柱体积，收集洗脱液，减压回收乙醇，冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即得。通过本工艺提取的红花提取物的得率为1.5～3％，其中红花黄色素的含量不低于70％。
工艺三：取红花，加水30℃温浸二次，每次加水5倍量，温浸24小时，其间不时搅拌，合并两次水提液，滤过，滤液50～90℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.25，得红花水提浓缩液，将此水提浓缩液，上柱床体积为15倍浓缩液体积的聚酰胺柱，以蒸馏水洗脱Molish反应和茚三酮反应呈阴性，再以95％乙醇洗脱至洗脱液无色，收集洗脱液，回收乙醇，50～90℃减压浓缩干燥，即得。通过本工艺提取的红花提取物的得率为1～3％，其中红花黄色素的含量不低于50％。
工艺四：取红花，加水15倍量，室温浸泡二次(带搅拌)，每次1小时，滤过，滤液60℃减压浓缩至相对密度1.10～1.20，加乙醇使含醇量至80％，静置冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱上(100～200目，聚酰胺用量为上样量的10倍左右)，用35％的乙醇洗脱，收集第二个黄色带，浓缩干燥，即得。通过本工艺提取的红花提取物的得率为2～3％，其中红花黄色素的含量不低于55％。
本发明药物组合物中的红花可以通过上述工艺提取制备，但不仅限于上述工艺。
本发明药物组合物，还可以由瓜蒌提取物与红花黄色素制成，根据提取物相对于原药材的得率计算(瓜蒌提取物的得率为2～8％，红花提取物的得率为1～3％)，其重量份数为：瓜蒌提取物2～160份、红花黄色素1～45份；优选为：瓜蒌提取物10～120份、红花黄色素3～30份；进一步优选为：瓜蒌提取物20～80份，红花黄色素5～15份。
本发明药物组合物中各药物组分得用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分的用量在上述重量范围内都有较好疗效。以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上组成是按重量比作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比不变。
以上比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本发明药物组合物可以扩张冠状动脉，增加冠脉流量；可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环，减少血栓形成；改善心脏供血功能，降低脑血管阻力，增加脑血管流量，改善脑微循环。主要用于冠心病、心绞痛、缺血性脑血管疾病，以及中风及中风后遗症等。
本发明药物组合物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物的优点在于：
(1)首次采用瓜蒌或其提取物和红花或其提取物合理配伍，用于制备治疗心脑血管疾病的药物，满足临床需要；
(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了大量的筛选实验研究，得出具有显著疗效的重量配比范围；
(3)药理药效实验研究表明，本发明药物组合物可以显著延长双侧颈总动脉结扎小鼠存活时间，显著减少实验性大鼠心肌梗塞范围，显著降低ADP所致大鼠体外血小板聚集率，显著减少大鼠颈动脉内血栓形成，对兔脑缺血再灌注损伤有显著保护作用。实验结果证明，瓜蒌或其提取物与红花或其提取物合并用药呈协同作用，药效明显增强，量效关系鲜明，所达效果，是本领域普通技术人员所意想不到的；
(4)本发明药物组合物的有效成分明确、含量高，通过稳定性实验证实，制剂稳定性好，便于控制产品质量，可以保证临床用药安全。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药理药效实验、稳定性实验。本发明的药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的药物组合物仅具有下列有益效果。
以下实验例中所用的瓜蒌提取物均参照实施例1中的瓜蒌提取物制备方法制备，红花黄色素均参照实施例2中的红花黄色素制备方法制备。
实验例1本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉小鼠存活时间的影响
受试动物：Wistar大鼠，体重208～230g，雌雄各半，160只，随机分为16组。
供试品：瓜蒌颗粒，自制；
红花颗粒，自制；
组合物颗粒(瓜蒌+红花)不同配比，13组，自制。
实验方法：将大鼠随机分为16组，每组10只，分别为生理盐水对照组、瓜蒌组、红花组、组合物不同配比组。各给药组药物在给药前均用蒸馏水稀释成适宜的浓度。
各组大鼠均灌胃给药一周，每天一次，对照组灌胃给药同体积生理盐水，末次给药后20min用乌拉坦1.3g/kg腹腔注射麻醉，分离双侧颈总动脉，结扎后记录存活时间。实验结果见表1。
表1本发明药物组合物对结扎双侧颈总动脉小鼠存活率的影响
注：与生理盐水组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与瓜蒌组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与红花黄色素组相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。
实验结果：由上表实验结果可知，
1)与生理盐水对照组相比，瓜蒌和红花均能显著延长大鼠存活时间(p＜0.05)；瓜蒌100～2000份、红花100～1500份范围内各配比组合物均能显著延长大鼠存活时间(p＜0.05、p＜0.01)，瓜蒌500～1500份、红花300～1000份范围内各配比的效果更加明显，以瓜蒌1000份、红花500份的效果最好。
2)与瓜蒌组相比，各配比组合物组大鼠存活时间延长，有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01)。
3)与红花组相比，各配比组合物组大鼠存活时间延长，有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01)。
结论：由上述实验结果可知，各给药组灌胃给药均可显著延长双侧颈总动脉结扎小鼠的存活时间，与单用瓜蒌和红花相比，各组合物组大鼠的存活时间更长。提示，瓜蒌和红花合并用药，具有协同增效作用，对结扎双侧颈总动脉所致小鼠急性缺血性缺氧脑循环障碍有显著保护作用。
实验例2本发明药物组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响
受试动物：Wistar大鼠，体重208～230g，170只，随机分为17组。
供试品：瓜蒌提取物注射液，自制；
红花黄色素注射液，自制；
组合物注射液组(瓜蒌提取物+红花黄色素的不同配比)，自制。
实验方法：将大鼠随机分为17组：生理盐水对照组，瓜蒌提取物注射液组，红花黄色素注射液组，组合物注射液14个不同配比组。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，尾静脉注射给药。
大鼠实验性心肌梗塞模型：动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
实验结果：由表2数据可知，
1)与生理盐水组比较，瓜蒌提取物注射液组和红花黄色素注射液组均能显著降低大鼠心肌梗死面积(p＜0.05)，组合物注射液不同配比组均能极显著降低大鼠心肌梗死面积(p＜0.01)。
2)与瓜蒌提取物注射液组比较，组合物注射液不同配比组均能显著降低大鼠心肌梗死面积(p＜0.05、p＜0.01)。
3)与红花黄色素注射液组比较，组合物注射液不同配比组均能显著降低大鼠心肌梗死面积(p＜0.05、p＜0.01)。
表2本发明药物组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响
注：与生理盐水组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与瓜蒌注射液组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与红花黄色素注射液组相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结论：各给药组都具有显著的抗心肌缺血作用，其中红花黄色素与瓜蒌提取物配伍的组合物注射液的疗效优于单用红花黄色素或瓜蒌提取物，提示两药配伍有协同增效作用。瓜蒌提取物20～80份、红花黄色素5～15份范围内效果更为显著。
实验例3本发明药物组合物的抗血小板聚集作用
受试动物：Wistar大鼠，体重201～225g，60只，随机分为6组。
供试品：红花黄色素胶囊，自制；
瓜蒌提取物胶囊，自制；
组合物胶囊(瓜蒌提取物+红花黄色素)，处方及制备方法见实施例8处方2。
实验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、瓜蒌提取物胶囊组、红花黄色素胶囊组、组合物胶囊高、中、低剂量组。各组动物灌胃给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r.min-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r.min-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol.L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。
表3本发明药物组合物抗血小板聚集作用
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与瓜蒌提取物胶囊组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与红花黄色素胶囊组相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。
实验结果：由上表实验数据可知，
1)与生理盐水对照组比较，瓜蒌提取物胶囊组、红花黄色素胶囊组血小板最大聚集率均显著降低(p＜0.05)，组合物胶囊各剂量组的血小板最大聚集率均极显著降低(p＜0.01)。
2)与瓜蒌提取物胶囊组比较，组合物胶囊低剂量组的血小板最大聚集率显著降低(p＜0.05)，组合物胶囊高、中剂量组的血小板最大聚集率均极显著降低(p＜0.01)。
3)与红花黄色素胶囊组比较，组合物胶囊中、低剂量组的血小板最大聚集率均显著降低(p＜0.05)，组合物胶囊高剂量组的血小板最大聚集率极显著降低(p＜0.01)。
结论：与生理盐水对照组比较，各给药组均能显著降低大鼠的血小板最大聚集率，表明均有抗血栓作用，其中组合物胶囊疗效优于单用瓜蒌提取物胶囊和单用红花黄色素胶囊，提示两药配伍有协同增效作用。组合物胶囊各剂量组实验数值显示，随着剂量的增加，抑制血小板聚集的作用更好，提示本发明药物组合物胶囊抗血小板聚集作用呈量效递增关系。
实验例4本发明药物组合物对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物：家兔，78只，体重2.0～2.5kg，随机分为13组，每组6只。
供试品：瓜蒌注射液，自制；
红花注射液，自制；
组合物注射液(瓜蒌∶红花＝1000∶500)，自制。
实验方法：将兔随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、组合物注射液治疗组、瓜蒌注射液治疗组、红花注射液治疗组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管插入气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)组合物注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注组合物注射液10mg/kg。(3)瓜蒌注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注瓜蒌注射液20mg/kg。(4)红花注射液治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注红花注射液20mg/kg。(5)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA2的活性；采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。
实验结果：
(1)对海马组织PLA2活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA2活性较SOC显著增高(p＜0.05)，且随灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；组合物注射液治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有极显著性差异(p＜0.01)，且随再灌时间延长，PLA2活性逐渐向正常水平恢复；瓜蒌注射液治疗组和红花注射液治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有明显差异(p＜0.05)。
(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高，示造模成功；组合物注射液治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减轻(p＜0.05)，脑梗死面积与I/R组相比极显著缩小(p＜0.01)；瓜蒌注射液治疗组和红花注射液治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p＜0.05)，脑梗死面积与I/R组相比均显著缩小(p＜0.05)。
(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；组合物注射液治疗组、瓜蒌注射液治疗组、红花注射液治疗组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；组合物注射液治疗组作用更显著。
结论：上述实验结果表明，组合物注射液、瓜蒌注射液、红花注射液均可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤，而发挥脑保护作用。组合物注射液在各项指标中均优于瓜蒌注射液和红花注射液单独用药的效果，提示二者具有协同增效作用。
实验例5本发明药物组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
受试动物：Wistar大鼠，雌雄兼用，体重207～227g，60只，随机分为6组。
供试品：红花黄色素片，自制；
瓜蒌提取物片，自制；
组合物片(瓜蒌提取物+红花黄色素)，自制。
实验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、红花黄色素片组、瓜蒌提取物片组、组合物片高、中、低剂量组。灌胃给药。空白对照组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始试验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。
实验结果：由表4实验数据可知
1)与生理盐水对照组比较，瓜蒌提取物片组、红花黄色素片组大鼠颈动脉血栓形成时间均显著降低(p＜0.05)，组合物片各剂量组大鼠颈动脉血栓形成时间均极显著降低(p＜0.01)。
2)与瓜蒌提取物片组比较，组合物片高剂量组大鼠颈动脉血栓形成时间极显著降低(p＜0.01)，组合物片中、低剂量组大鼠颈动脉血栓形成时间均显著降低(p＜0.05)。
3)与红花黄色素片组比较，组合物片高剂量组大鼠颈动脉血栓形成时间极显著降低(p＜0.01)，组合物片中、低剂量组大鼠颈动脉血栓形成时间均显著降低(p＜0.05)。
表4本发明药物组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与瓜蒌注射液组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与红花黄色素片组相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结论：瓜蒌提取物片、红花黄色素片和组合物片组均可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间延长，且组合物的疗效优于单用瓜蒌提取物和单用红花黄色素的疗效，提示两者有协同作用，且量效关系明显。
实验例6：本发明药物组合物注射液稳定性试验
供试品：组合物注射液，本实验采用实施例3处方1制得的组合物注射液。
考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速实验6个月和长期实验期末增加无菌和热原检查。
1、影响因素实验
强光照射实验：取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。
高温实验：取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。
低温实验：取供试品，在4℃冰箱中放置10天。
上述实验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。
结果：光照4500Lx条件下放置10天，除有关物质略有升高外，其它各项指标均无明显变化。高温60℃条件下放置10天，外观变为淡黄色澄明液体，标示含量下降，有关物质略有升高。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。
2、加速实验
方法：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在实验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。
结果：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速实验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。
3、长期实验
方法：置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在18个月末增加无菌和热原检查。
结果：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期实验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论：由上述考察结果得出结论，各项实验中，本发明药物组合物注射液比较稳定。
[具体实施方式]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下实施例中各剂型的制备中所用的瓜蒌提取物、红花黄色素的制备方法见分别实施例1、实施例2，辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1瓜蒌提取物的制备和含量测定
瓜蒌提取物的制备一
取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥，即得瓜蒌提取物1。
瓜蒌提取物的制备二
取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥后用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取二次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得瓜蒌提取物2。
瓜蒌提取物含量测定
甾体类化合物的含量测定
标准曲线制备：取人参皂甙Rg1对照品约2mg，经60℃真空干燥2小时，精密称定，置10ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精确移取分别精密量取上述溶液5、10、30、50、70、90、110μL于25ml量瓶中，加水稀释定容至刻度，摇匀，制成系列标准溶液。均精密移取0.2ml，置于10ml具塞试管中，水浴挥干甲醇，加0.7ml8％香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用自来水冲至室温，以加样品平行样作空白，于560nm测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法：取瓜蒌提取物适量，加甲醇适量超声使溶解配制成25ml的溶液，准确移取样品溶液0.2ml，置于10ml具塞试管中，水浴挥干甲醇，加0.5mL 8％香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用自来水冲至室温，于560nm测定吸光度。从标准曲线上读出供试品溶液中甾体类化合物的含量，计算，即得。
通过以上两工艺分别提取三批瓜蒌提取物，按照上述含量测定方法测得结果见表5。
表5瓜蒌提取物的得率和甾体化合物的含量
实施例2红花黄色素的制备以及鉴别和含量测定
红花黄色素的制备一
取红花，于70℃温度用pH为3的酸水温浸提取三次，每次均为50倍量的酸水，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过，滤液加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1∶10(W/V))，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积，收集60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素1。
红花黄色素的制备二
取红花250kg加水煎煮1.5小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，将浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18加入8倍的水，在4℃沉淀24小时，离心除去沉淀，离心液减压浓缩至提取液含生药1g/ml，将浓缩液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，继续用6个柱体积的去离子水洗脱并收集洗脱液，浓缩至提取液含生药1g/ml，上聚酰胺柱，先用去离子水洗脱至无色，再用70～90％乙醇洗脱8个柱体积，收集洗脱液，减压回收乙醇，冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即红花黄色素2。
红花黄色素的鉴别
以红花黄色素为对照品，鉴别红花黄色素。
分别精密称定羟基红花黄色素A和红花黄色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分别吸取上述两种溶液，点于薄层硅胶GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)为展开剂，在紫外灯下254nm处观察可看到相应荧光斑点。
含量测定
红花黄色素标准曲线的制备：精密称定羟基红花黄色素A10mg，置于100ml量瓶中，加水溶解定容至刻度，摇匀。分别精密量取上述溶液1ml、2ml、3ml、4ml、5ml，分别置于25ml量瓶中，加水稀释定容至刻度，摇匀。采用紫外分光光度法，在403nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备：取红花提取物适量，加水适量超声使溶解配制成25ml的溶液，滤过，取滤液采用紫外分光光度法，在403nm波长处测定吸光度。从标准曲线上读出供试品溶液中红花黄色素的含量，计算，即得。
通过以上两工艺分别提取三批红花提取物，按照上述含量测定方法测得结果见表6。
表6红花提取物的得率和红花黄色素的含量
实施例3本发明药物组合物水针剂的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3：
瓜蒌提取物2 35g(相当于原药材1kg)
红花黄色素1 183g(相当于原药材15kg)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4：
瓜蒌提取物2 175g(相当于原药材5kg)
红花黄色素1 122g(相当于原药材10kg)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量80％的注射用水，加入瓜蒌提取物和红花黄色素，加热搅拌溶解完全；补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；将溶液熔封于玻璃安瓿中；100℃流通蒸汽灭菌30分钟；趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；灯检，成品全检，包装入库。
实施例4本发明药物组合物粉针剂的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3：
瓜蒌提取物2 525g(相当于原药材15kg)
红花黄色素2 58g(相当于原药材3kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4：
瓜蒌提取物2 700g(相当于原药材20kg)
红花黄色素1 12.2g(相当于原药材1kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
制法：
先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；按照处方量称取原辅料；取配液量80％的无菌注射用水，将瓜蒌提取物和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.22um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时；冻干结束，压塞，轧盖；成品全检，包装入库。
实施例5本发明药物组合物氯化钠注射液的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 70g(相当于原药材2kg)
红花黄色素1 146.4g(相当于原药材12kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
瓜蒌提取物2 280g(相当于原药材8kg)
红花黄色素2 154.4g(相当于原药材8kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
瓜蒌提取物2 315g(相当于原药材9kg)
红花黄色素1 73.2g(相当于原药材6kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；取配液量20％的注射用水将瓜蒌提取物和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；合并两溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。
实施例6本发明药物组合物葡萄糖注射液的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 420g(相当于原药材12kg)
红花黄色素1 48.8g(相当于原药材4kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
瓜蒌提取物2 315g(相当于原药材9kg)
红花黄色素1 73.2g(相当于原药材6kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4：
瓜蒌提取物2 280g(相当于原药材8kg)
红花黄色素2 154.4g(相当于原药材8kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制法：
提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗，取配液量20％的注射用水将瓜蒌提取物和红花黄色素加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；合并两溶液，补加注射用水至全量；加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；经0.45um的微孔滤膜精滤；检查溶液的澄明度，半成品化验；灌装于100ml的输液瓶中；115℃热压灭菌30分钟；灯检，成品全检，包装入库。
实施例7本发明药物组合物片剂的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方2：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方3：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方4：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方5：
瓜蒌提取物2 210g(相当于原药材6kg)
红花黄色素1 109.8g(相当于原药材9kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方6：
瓜蒌提取物1 847g(相当于原药材11kg)
红花黄色素1 54.9g(相当于原药材4.5kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方7：
瓜蒌提取物1 1309g(相当于原药材17kg)
红花黄色素2 38.6g(相当于原药材2kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方8：
瓜蒌提取物2 105g(相当于原药材3kg)
红花黄色素2 212.3g(相当于原药材11kg)
淀粉 150g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
制法：
将瓜蒌提取物和红花黄色素粉碎过100目筛备用；按照处方量称取各种辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将瓜蒌提取物、红花黄色素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例8本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方2：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方3：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方4：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方5：
瓜蒌提取物2 210g(相当于原药材6kg)
红花黄色素1 109.8g(相当于原药材9kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方6：
瓜蒌提取物1 847g(相当于原药材11kg)
红花黄色素1 54.9g(相当于原药材4.5kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方7：
瓜蒌提取物2 245g(相当于原药材7kg)
红花黄色素2 154.4g(相当于原药材8kg)
淀粉 30g
微晶纤维素 2g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
制法：
将瓜蒌提取物和红花黄色素粉碎过100目筛备用；按照处方量称取辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将瓜蒌提取物、红花黄色素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例9本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5：
瓜蒌提取物1 1155g(相当于原药材15kg)
红花黄色素2 57.9g(相当于原药材3kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6：
瓜蒌提取物1 1463g(相当于原药材19kg)
红花黄色素1 18.3g(相当于原药材1.5kg)
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制法：
将蔗糖粉碎过100目筛备用；将瓜蒌提取物和红花黄色素粉碎过100目筛备用；按照处方量称取辅料；将瓜蒌提取物、红花黄色素与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干颗粒过18目筛整粒；取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；包装，成品全检，包装入库。
实施例10本发明药物组合物口服液的制备
处方1：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素1 61g(相当于原药材5kg)
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方3：
瓜蒌提取物1 770g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方4：
瓜蒌提取物2 350g(相当于原药材10kg)
红花黄色素2 96.5g(相当于原药材5kg)
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
制法：
将瓜蒌提取物和红花黄色素用配液量60％的水溶解完全；将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；合并上述两个溶液，补加水至全量；过0.8um的微孔滤膜过滤；半成品化验；灌装。成品全检，包装入库。
Claims (5)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成是：瓜蒌提取物2～160份、红花黄色素1～45份，所述瓜蒌提取物，采用如下方法制备而成：取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取二次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，在60℃条件下浓缩至相对密度为1.10～1.15的浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，放置过夜，取上清液，回收乙醇至无醇味，减压至稠膏状，真空干燥，即得瓜蒌提取物1；
或者将瓜蒌提取物1进一步用适量水溶解，用等量石油醚振摇提取二次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得瓜蒌提取物2；
所述红花黄色素，采用如下方法制备而成：取红花，于70℃温度用pH为3的酸水温浸提取三次，每次均为50倍量的酸水，每次1.5小时，合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，于10℃以下冷藏放置24小时，滤过，滤液加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱，药材与树脂比例为1∶10W/V，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积，收集60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素1；
或者取250kg红花加水煎煮1.5小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，将浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18加入8倍的水，在4℃沉淀24小时，离心除去沉淀，离心液减压浓缩至提取液含生药1g/ml，将浓缩液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，继续用6个柱体积的去离子水洗脱并收集洗脱液，浓缩至提取液含生药1g/ml，上聚酰胺柱，先用去离子水洗脱至无色，再用70～90％乙醇洗脱8个柱体积，收集洗脱液，减压回收乙醇，冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即红花黄色素2。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物原料药的组成为：瓜蒌提取物10～120份、红花黄色素3～30份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，该药物组合物原料药的组成为：瓜蒌提取物20～80份，红花黄色素5～15份。
4.如权利要求1～3所述的任一权利要求所述药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成注射剂或口服制剂。
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