CN101020016A - 治疗骨折和伤筋的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗骨折和伤筋的药物及其制备方法，按照重量组份计算，它由马鞭草150－250、青风藤150－250、骨碎补150－250、淫羊藿100－300、三棱120－270、三七50－100和延胡索(醋炒)50－100制备而成。与现有技术相比，本发明药物具有活血化瘀、祛风通络、消肿止痛、强筋健骨之功效，对骨折和软组织损伤引起的肿胀疼痛有明显疗效，有利于骨折和伤筋的康复；且其制备工艺和成品质量稳定，疗效确切，毒副作用小，临床应用安全，成本低廉。

Description

治疗骨折和伤筋的药物及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗骨折和伤筋的药物及其制备方法，属于中药制药技术领域。

背景技术：日常生活中，因意外引起的骨折与伤筋较难恢复，常给患者带来许多痛苦。目前，已公开的治疗骨折、伤筋的药物中，大多数都具有一定的效果。但经研究发现：有些药物的制备工艺较复杂；有些药物所用的原料特殊，获取比较困难；有些药物以鹿茸、鹿角等名贵药材为原料，成本高昂，普通消费者难以承受；有些药物使用的中药种类过多，导致生产成本上升，难以实现工业化生产。因此，提供一种对骨折和伤筋疗效显著、见效快、安全且成本低廉的药物显得非常必要。

依据传统中医理论及长期治疗筋伤骨伤的临床观察，急、慢性软组织损伤属中医筋伤范畴，其病理机制为筋络受损，气滞血瘀而致肿疼痛及功能受限，鉴于筋伤的病因病机为瘀血凝滞、经脉不通，故治宜活血化瘀，祛风通络、消肿止痛，强筋健骨之法更利于伤筋骨痊愈

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗骨折和伤筋的药物及其制备方法。本发明药物以植物中草药为主要原料，具有活血化瘀，消肿止痛，舒筋活络，强筋健骨的功效，其疗效确切、使用安全、成本低廉。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算，它由马鞭草150-250、青风藤150-250、骨碎补150-250、淫羊藿100-300、三棱120-270、三七50-100和醋炒延胡索50-100制备而成。

具体的说，它由马鞭草200g、青风藤200g、骨碎补200g、淫羊藿150g、三棱180g、三七80g和醋炒延胡索70g制备而成。

所述的药物制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂或口服液。

本发明治疗骨折和伤筋的药物的制备方法为：(1)取醋炒延胡索和三七粉碎成细粉，过筛，混匀；(2)取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；(3)马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6～8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.03～1.05，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；(4)将(3)所得滤液与(2)中马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.25～1.30的稠膏；(5)将(4)所得稠膏与(1)制备的三七、延胡索细粉混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料制成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

本发明口服液这样制备：(1)取醋炒延胡索粉碎成粗粉，加氨水润湿，再用10～15倍量的95％乙醇回流提取3次，每次回流提取1～2小时，合并提取液，减压回收乙醇，备用；取三七粉碎成粗粉，用3～6倍的70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇后，备用；(2)取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；(3)马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6～8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.03～1.05，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；(4)将(3)所得滤液与(2)中马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.25～1.30的稠膏；(5)将(4)所得稠膏与(1)制备的浸膏加适量水，混合，放置，过滤，加入适量糖浆制成口服液。

本发明以活血化瘀、祛风通络之马鞭草、青风藤为君药。马鞭草苦、凉，归肝脾经。功能清热解毒，活血散瘀，利水消肿。青风藤辛苦、平，归肝、脾经。主治祛风湿、通经络，用于风湿痹痛，关节肿胀或麻痹。三七甘、微苦、温，归肝胃经；功能化瘀止血、消肿定痛，为伤科之要药。延胡索味辛、苦、性温、归心、肝、脾经；功专活篾行气、止痛，善疗血瘀气滞诸痛；该药既善活血，又擅行气，为止痛之佳品，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上、下诸痛。骨碎补苦温，功能补肾强骨、续伤止痛，尤宜于骨折伤筋之证。三棱破血行气、消积止痛，用于跌打损伤，瘀肿疼痛，既能化瘀又能消肿止痛。四药共为臣药，君、臣相辅，辛散温通，瘀去而经脉通、止痛而不留邪。佐药淫羊藿，味平、甘、温、归肝肾经，温肾壮阳，强筋骨、祛风湿，用于肝肾不足所致的筋骨痹痛，风湿拘挛麻木等症。与青风藤相伍，既能祛风湿、通经络，治疗筋骨痿软、步履艰难，与骨碎补相伍为用，具有温补肾阳，强筋骨而治骨损。骨为肾之主，肾又主一身阳气，各药相伍为用，具温而不燥、补而不滞；诸药合用共奏活血化瘀、祛风通络、消肿止痛、强筋健骨之功效，对骨折和软组织损伤引起的肿胀疼痛有明显疗效，有利于骨折和伤筋的康复。

为了确保本发明药物制剂的效果，申请人对其制备工艺和药理、毒理进行了系统的研究，具体如下：

一、制备工艺的研究

申请人以本发明药物所含有效成分的化学结构特点、理化性质及用药习惯作为制备工艺研究的依据和基础，依照中药新药生产工艺研究的技术要求进行了系统的研究。通过正交试验考察了醇提、水煮、醇沉工艺的最佳工艺条件，获得合理的技术参数，确定了制备工艺路线，使有效成分和总得膏率达到工艺设计的最佳结果，并使工艺过程实现规范化和具有可控性。经多批样品试验，在本发明所设计的工艺条件下，熊果酸转移率为50％以上，总得膏率为16～17％。

1.马鞭草醇提工艺考察

君药马鞭草具有清热解毒、活血散瘀、利水消肿的功用，是其所含有效成分药效作用的综合体现。马鞭草含有马鞭草苷(Verbenalin)、5-羟基马鞭草苷(5-HydroxyVerbenalin)、蕺叶马鞭草苷(Hastatoside)、羽扇豆醇(Lupeol)、熊果酸(Ursolicacid)、桃叶珊瑚苷(Aucubin)、蒿黄素(Artemetin)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、挥发油、强心苷等多种化合物，这些化学成分的脂溶性、水溶性各不相同。其中熊果酸既是具有抗炎、抗血栓形成、增强免疫功能的有效成分，又是马鞭草药材质量的可控性成分，与其它三萜类、甾醇类化合物一起在乙醇中溶解性较好，因此本发明制备工艺设计为：将主药马鞭草先用乙醇回流提取，醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱一起用水煎煮，提取亲水性成分。

1.1马鞭草醇提工艺正交试验

用正交试验优选醇提工艺最佳条件，选择主要影响提取率的乙醇浓度、加乙醇倍数、提取次数、提取时间作为考察因素，因素水平表见表1。

1.2药材的提取方法

称取马鞭草(熊果酸含量0.39％)，各取100g，共9份，分别根据表2的试验条件进行回流提取，滤取醇提液，浓缩至干，测定得膏量，并测定熊果酸含量，计算熊果酸得量；进行极差分析和方差分析，优选最佳醇提工艺条件。见表2、表3。

1.3得膏量和熊果酸得量测定

照中国药典2005年版一部附录X A浸出物测定法测定各次试验得膏量；取浸膏粉测定熊果酸含量，计算熊果酸得量。根据测定数据进行极差分析和方差分析，见表2、表3、表4。

表1马鞭草醇提工艺考察因素及水平

因素水平	A乙醇浓度(％)	B加醇倍数(倍)	C提取次数(次)	D提取时间(h)
					1	75	6	1	1
2	85	8	2	2
					3	95	10	3	3

选用L₉(3⁴)正交表安排试验，见表2。以得膏量和熊果酸得量作为考察指标。

表2马鞭草醇提工艺正交试验

因素水平	A	B	C	D	测评指标
							熊果酸得量(g)	得膏量(g)
					1	1			1	1	1	0.11	6.4
2	1	2	2	2			0.17	8.6
					3	1			3	3	3	0.18	9.1
4	2	1	2	3			0.21	8.0
					5	2			2	3	1	0.20	8.4
6	2	3	1	2			0.17	5.9
					7	3			1	3	2	0.22	7.4
8	3	2	1	3			0.16	5.6
					9	3			3	2	1	0.21	7.0
I	0.46	0.54	0.44	0.52			∑＝1.6CT＝0.2952	∑＝66.4CT＝489.8844
					II	0.58			0.53	0.59	0.56
III	0.59	0.56	0.60	0.55
					R	0.13			0.03	0.16	0.04
I	24.1	21.8	17.9	21.8
					II	22.3	22.6	23.6	21.9
III	20.0	22.0	24.9	22.7
					R	4.1	0.8	7.0	0.9

注：I、II、III分别为熊果酸得量分析数据和得膏量分析数据。

表3熊果酸得量测评值方差分析表

方差来源	离差平方和	自由度	均方	F值	显着性
						A	0.0035	2	0.00175	17.5	p＜0.1
B	0.0002	2	0.0001	1
					C	0.0054	2	0.0027	27	p＜0.05
D	0.0003	2	0.00015	1.5
					误差	0.0002	2	0.0001

F_0.10(2，2)＝9.00  F_0.05(2，2)＝19.00

表4得膏量测评值方差分析表

方差来源	离差平方和	自由度	均方	F值	显著性
						A	2.8156	2	1.4078	24.36	p＜0.05
B	0.1156	2	0.0578	1
						C	9.2422	2	4.6211	79.95	p＜0.05
D	0.1623	2	0.0811	1.40
						误差	0.1156	2	0.0578

F_0.05(2，2)＝19.00

1.4结果分析

1.4.1对熊果酸得量的单项分析：经极差分析，因素A、C为影响熊果酸收率的主要因素，即乙醇浓度和提取次数；因素A、C的极差均在因素B极差4倍以上，因此以B为误差项进行方差分析(表3)。方差分析结果表明，因素A、C有显著性。以得量最高为期望值，选取各因素的最好水平，优选出有利于熊果酸收率的醇提工艺条件为A₃ B₃C₂ D₂。

1.4.2对得膏量的单项分析：经极差分析，因素A、C为影响得膏量的主要因素，即乙醇浓度和提取次数。方差分析结果表明，因素C有显著性。以得量最高为期望值，选取各因素的最好水平，优选出有利于得膏率的最佳醇提工艺条件为A₁B₂C₃D₃。

1.4.3酸用综合平衡法分析马鞭草醇提工艺正交试验结果：根据单项分析的两套方案，因素C取C₃是共同的，由于二水平和三水平之间没有显著性差异，为降低生产成本，因素C取_C2。因素A则有不同的选择，以得膏量大来看，应取A₁，以熊果收率高来看，应取A₃。分析其原因，是由于不同浓度的乙醇溶液提取时，随着乙醇浓度的增大，溶剂中含水量减小，极性大的化学成分溶出量减小，得膏量减小，而使极性小的熊果酸得量增大。本品提取工艺路线的设计以熊果酸作为有效成分，以其得量高为期望值，因此对因素A确定取A₃。对因素B、D均可在二水平和三水平之间选择。由于回流2、3小时没有显着性差异，为降低生产成本，因素D取D₂，最终确定醇提工艺最佳组合水平为：A₃B₃C₂D₂，即加乙醇溶液10倍量，回流提取2次，每次2小时。

1.5药材吸收溶剂量的测定

在提取时，由于马鞭草为草本药材，会吸收一定量的溶剂，通过不同浸泡时间考察溶剂吸收量。

方法为：称取马鞭草200g，共5份，加入2005ml乙醇浸泡，每1小时滤出浸泡液，共进行5小时，根据溶液剩余量计算溶剂吸收量，结果见表5。

表5马鞭草对乙醇溶液吸收量(％)试验

浸泡时间(h)	剩余溶剂量(ml)	吸收溶剂量(ml)	吸收溶剂量(％)
				1	1795	205	102.5
2	1702	318	159.0
				3	1680	320	160.0
4	1680	320	160.0
				5	1676	324	162.0

试验结果表明，浸泡2小时后，吸收溶剂量趋于稳定，吸收乙醇溶液量约为药材重量的1.6倍，为保证提取完全，提取时第一、二次均加10倍量溶剂是合理的。

1.6优选醇提工艺条件重复性试验

为了进一步考察上述优选醇提工艺的稳定性，按最佳条件，重复进行3次提取。结果见表6。

表6马鞭草优选醇提工艺条件重复性试验

序号	投料量(g)	得膏量(g)	得膏率(％)	熊果酸得量(g)	熊果酸得率(％)
						1	1000	84	8.4	2.005	0.2005
2	1000	86	8.6	2.013	0.2013
						3	1000	82	8.2	2.073	0.2073

重复性实验结果表明，熊果酸得率稳定；根据原料马鞭草中熊果酸含量(0.39％)计算，转移率为51.4～53.1％，达到中药生产要求。

2.水煎煮工艺研究

青风藤主要含青藤碱、十六烷酸甲酯、生物碱等。淫羊藿主含淫羊藿苷、淫羊藿次苷A、朝藿定A、B、C等黄酮类化合物及绿原酸、蒽醌、木脂素类；三棱主要含挥发油等，这三味药中有效成分多为亲水性成份，因此，可按常规水煎提，同时也符合本药临床使用的经验和用药习惯。在生产工艺中采用了乙醇沉淀方法和滤过式除杂，除去一些色素、粘质、淀粉等杂质，保留有效成分，这样既可将不同极性的有效成分通过醇提水煮都提取出，又能以熊果酸为可控性成分监控制备工艺过程中化学成分含量的动态变化，指导生产正常进行；采用醇沉工艺进一步除杂质，还利于制剂成型工艺的进行。

2.1药材吸水率试验：

按处方比例，称取骨碎补40g、青风藤40g、三棱40g，淫羊藿30g(共计150g)6份，分别加入10倍量水浸泡，每1小时滤出1份浸泡液，共进行6小时，结果见表7。

表7药材吸水率试验

浸泡时间	滤过量(ml)	吸水量(ml)	吸水率(％)
				1	1183	207	148.92
2	1114	256	184.17
				3	1106	276	198.56
4	1098	280	201.43
				5	1094	283	203.60
6	1092	285	205.04

实验结果表明，药材在浸泡2小时后，吸水量趋于稳定，吸水率约为药材重量的2倍。因此，第一次煎煮时的加水量可以比第二、三次多2倍量。

2.2水煎煮工艺正交试验

2.2.1提取方法：

用正交试验优选水煎煮提取工艺最佳条件，选择主要影响提取率的加水量，煎煮时间，煎煮次数和粉碎度作为考察因素，选取水平见表8。以浸膏得率作为考察指标，选用L₉(3⁴)正交试验表安排试验，见表9。

按处方比例称取马鞭草40g，经乙醇回流提取二次后的药渣，与骨碎补40g、青风藤40g、淫羊藿30g，三棱36g，共9份，分别根据表9的试验条件进行提取。

2.2.2浸膏得率的测定：

照《中国药典》2005年版一部附录X A浸出物测定法测定：取上述各煎液，置干燥至恒重的蒸发皿中，水浴上分别蒸发至干，于105℃烘箱中，干燥3小时，在干燥器中冷却30分钟，称定重量，根据浸膏重量，计算得率。

表8水煎煮工艺考察因素及水平

水平	因             素
					A加水量(倍)	B煎煮时间((h)	C煎煮次数(次)	D粉碎度(cm)
	1	6	1	1					1～2
2					8	2	2	2～5
	3	10	3	3					5～10

表9水煎煮工艺正交试验

试验号	因           素				测评指标浸膏得率(％)
						A	B	C	D
	1	1	1	1						1	18.08
2					1	2	2	2	16.92
	3	1	3	3						3	14.58
4					2	1	2	3	21.46
	5	2	2	3						1	22.78
6					2	3	1	2	21.22
	7	3	1	3						2	18.50
8					3	2	1	3	13.56
	9	3	3	2						1	14.96
I					49.58	58.04	52.86	55.82	∑＝162.06CT＝2918.1603
	II	65.46	53.26	53.34						56.64
III					47.02	50.76	55.86	49.60
	R	18.44	7.28	3.00						7.04

表10方差分析表

方差来源	离差平方和	自由度	均方	F值	显著性
						A	66.5291	2	33.2646	38.43	P＜0.05
B	9.1220	2	4.5610	5.27
						C	1.7313	2	0.8657
D	9.8808	2	4.9402	5.71
						误差	1.7313	2	0.8657

F_0。05(2，2)＝19.00

2.2.3结果分析：

根据正交试验结果的极差分析，各因素对浸膏得率影响大小的顺序为A＞B＞D＞C。即影响最大的是加水倍数A，其次是煎煮时间B和粉碎度D，煎煮次数影响较小。以影响最小因素C作为误差进行方差分析(表10)，因素A有显著性意义。以得量高为期望值，根据各因素最高水平值，优选出水煎煮工艺最佳条件为A₂B₁C₃D₂，即粉碎度为2～5公分，加水8倍量，煎煮1小时，煎煮3次。由于药材约有2倍量的吸水率，而且吸水约在2小时后趋于平衡；因此，将第一次煎煮时间调整为2小时，第二、三次加水量调整为6倍量。

2.3优选水煎煮工艺条件重复性试验

为了进一步考察上述优选水煎煮工艺的稳定性，按最佳条件，进行重复3次提取。结果见表11。

表11优选水煎煮工艺条件重复性试验

序号	投料量(g)	浸膏得率(％)
			1	1080	17.83
2	1080	18.12
			3	1080	18.06

重复性实验结果表明，工艺参数稳定、操作方法、浸膏得率都比较稳定，适于生产。

3.除杂工艺研究一过滤、醇沉工艺考察

本发明采用过滤和乙醇沉淀法除杂。乙醇沉淀法可进一步除去鞣质、蛋白质、粘质、色素等杂质，黄酮苷、生物碱、内酯等化合物在水一醇溶液中有较大的溶解性，醇沉工艺可起到去粗取精的作用。

3.1醇沉工艺的正交试验：

用正交试验优选醇沉工艺最佳条件，选择主要影响醇沉效果的醇沉时水煎液的相对密度，醇沉时水煎液温度，醇沉后药液含醇量和静置时间作为考察因素，选取水平见表12。

3.1.1方法：

按处方比例称取马鞭草200g，经乙醇回流提取二次后的药渣，与骨碎补200g、青风藤200g、淫羊藿150g，三棱180g，加水煎煮三次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二、三次各加水6倍量，煎煮1小时，滤过，得水煎液，将水煎液平均分成9份，根据表13的试验条件进行试验。

3.1.2浸膏得率的测定：

照《中国药典》2005年版一部附录X A浸出物测定法测定：取上述各提取液，，置干燥至恒重的蒸发皿中，水浴上分别蒸发至干，于105℃烘箱中，干燥3小时，在干燥器中冷却30分钟，称定重量，根据浸膏重量，计算浸膏得率。

表12醇沉工艺考察因素及水平

水平	因              素
					A醇沉时水煎液相对密度(p)	B醇沉时水煎液温度(℃)	C醇沉药液含醇量(％)	D醇沉静置时间(h)
	1	1.05	20	50					12
2					1.10	60	60	24
	3	1.15	80	70					48

以浸膏得率作为考察指标，选用L₉(3⁴)正交试验表安排试验，正交试验结果见表13。

表13醇沉工艺正交试验

试验号	因            素				测评指标浸膏得率(％)
						A	B	C	D
	1	1	1	1						1	14.32
2					1	2	2	2	15.91
	3	1	3	3						3	12.67
4					2	1	2	3	12.36
	5	2	2	3						1	14.23
6					2	3	1	2	13.53
	7	3	1	3						2	13.24
8					3	2	1	3	15.61
	9	3	3	2						1	11.82
I					42.90	39.92	43.46	40.37	∑＝123.69CT＝1699.9128
	II	40.12	45.75	40.09						42.68
III					40.67	38.02	40.14	40.64
	R	2.78	7.73	3.37						2.31

表14方差分析表

方差来源	离差平方和	自由度	均方	F值	显著性
						A	1.4449	2	0.7225	1.36
B	10.8169	2	5.4585	10.26	P＜0.1
						C	2.4869	2	1.2435	2.33
D	1.0635	2	0.5318
						误差	1.0635	2	0.5318

F_0.10(2，2)＝9.00

3.1.3结果分析：

根据正交试验结果的极差分析(表13)，各因素对浸膏得率影响大小的顺序为B＞C＞A＞D。即醇沉时水煎液温度为主要影响因素，其次是醇沉后药液含醇量。以影响最小因素D作为误差进行方差分析(表14)，B因素有显著性意义。以得量高为期望值，根据各因素最高水平值，优选出醇沉工艺最佳条件为A₁B₂C₁D₂，即醇沉时水煎液的相对密度为1.03～1.05，醇沉时药液的温度为60℃，醇沉后药液的含乙醇量为50％，静置24小时。

3.1.4优选醇沉工艺条件重复性试验：

为了进一步考察上述水煮后优选的醇沉工艺的稳定性，按最佳条件，进行重复性试验，结果见表15。

表15优选醇沉工艺条件重复性试验

序号	投料量(g)	浸膏得率(％)
			1	895	13.03
2	895	12.89
			3	895	12.61

重复性实验结果表明，醇沉时水煎液的相对密度为约1.05，醇沉时药液的温度为60℃，醇沉后药液的含醇量为50％，静置24小时后，滤过。在此工艺条件下，浸膏得率稳定，适于生产。

3.2滤过式除杂：

由于本发明为中药复方固体制剂(片剂)，为尽可能保留有效成分，除去不溶性微粒等杂质，对醇提液和水煎液都采用滤过式除杂，生产上采用板筐压滤机滤过，即可。

4.浓缩工艺研究

将马鞭草醇提液与水煮醇沉所得到的醇溶液合并，回收乙醇，可节约生产成本，并使两部分提取物充分混合。再采用二效节能浓缩器将所得药液浓缩至加三七和延胡索细粉时所规定的相对密度，即可。经反复试验，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)时加入三七和延胡索细粉，易于混合和干燥。

5.三七和延胡索(醋炒)的处理

延胡索中主要含有延胡索甲素(d-corydaline)，延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine)、原阿片碱(Protopine)、紫堇球碱(corybulbine)等生物碱。三七主要含人参皂苷类化合物，人参皂苷Rb₁、R_d、Re、R_g1，还含有黄酮，淀粉等。这两味药的中医传统用药方法是研粉吞服。本品的工艺中，遵循中医研粉吞服的习惯，粉碎为细粉，过筛(80目)，105℃，30分钟灭菌后与浸膏混合均匀，干燥，得总浸膏粉装胶囊。在粉碎细粉的工艺中，药材损失率＜0.5％。

6、优选提取生产工艺条件的重复性试验

通过考察确定了本发明制剂生产工艺中各相关环节的优选条件，为了进一步考察整个生产工艺的稳定性，按各最佳条件，进行3次重复试验，投料量均为1个处方量的5倍，结果见表16。

表16优选生产工艺条件重复性试验

序号	投料量(g)	浸膏得率(％)	药材细粉量(g)	总浸膏粉得量(g)	熊果酸得量(g)
						1	5225	16.83	750	1503.14	1.875
2	5225	16.21	750	1475.39	1.840
						3	5225	17.05	750	1512.99	1.950

重复性实验结果表明，浸膏得率稳定，熊果酸转移率在50％以上，适于生产。

7.成型工艺研究

加入三七和延胡索(醋炒)细粉的浸膏，经干燥后粉碎为细粉，多次试验的膏粉都表现为流动性好，不易吸湿，因此，不加辅料即可将膏粉直接装胶囊，这样既节约成本又便于操作。成型工艺中影响产品质量的主要技术关键是干燥和灭菌技术。

本发明胶囊制剂的内容物为药材粉末和总浸膏粉的混合物，影响水分含量的因素来自于药材粉末和总浸膏粉中的水分，采用的干燥技术对成品水分能否符合药品标准有直接影响。经试验，延胡索、三七粉末灭菌后用80±10℃气流干燥(烘箱)即可，水分含量＜2.0％。由于采用了水煮醇沉工艺和滤过式除杂，除去大部分色素、淀粉、蛋白质、粘质、糖份等杂质，各药材所含化学成分比较稳定，总浸膏粉采用80±10℃接触干燥(滚筒式干燥器)即可，物料稳定，成本低，干燥过程可控，水分含量＜2.0％。

本发明胶囊制剂的内容物为药材粉末和总浸膏粉的混合物，影响微生物限度的因素来自于药材粉末和总浸膏粉，采用的灭菌技术对成品质量有直接影响。由于各药材所含化学成分比较稳定，采用加热灭菌技术即可保证成品质量。经试验，延胡索、三七粉末用热压灭菌法(115.5℃，30分钟)；总浸膏粉用干热灭菌法。经两次灭菌，成品的微生物限度检查均符合胶囊剂项下规定。

本发明胶囊剂设计为全浸膏粉加原药材细粉；胶囊剂具有崩解快、药物吸收较快、外观光洁、便于吞服等优点，患者乐于接受；胶囊剂还具有贮藏、运输、携带方便的优点。由于加入了延胡索和三七细粉，有助于减轻浸膏粉的引湿性，因此浸膏粉流动性好，有利于填充胶囊，又降低了产品成本；成品率达到98％以上。

本发明制备工艺路线设计合理、新颖，尤其是为保证有效成分提取率和总得膏率，采用了醇提水煮的双重提取工艺。工艺过程可控，用不同来源药材生产，工艺稳定，成品的质量也稳定，临床应用安全，疗效有保证。

二、药理学研究

根据传统中医理论及研制者长期治疗筋伤骨伤的临床实践，以马鞭草、青风藤为君药，骨碎补、延胡索、三七、三棱四药共为臣药，佐药淫羊藿。

据相关的药效学试验结果证实：1、本发明药物大剂量能增加骨折家免血中骨钙素(BGP)含量，于实验第1-3周X片及骨组织病理切片显示，给药组与对照组比较，在内、外骨痂骨连接及骨愈合等方面有统计学差异，有促进实难模型成骨细胞的分化成骨，促进骨折愈合的作用。

2、本发明胶囊能明显降低“血瘀症”大鼠的全血粘度，血浆粘度，红细胞压积，还压粘度及K值，使血沉减慢。表明息本发明药物具有消肿、止痛及抗炎作用，以及促进软组织愈合及活血化瘀作用。

经过系统的研究，明确了本发明药物功能主治为活血化瘀，消肿止痛，舒筋活络，强筋健骨。用于骨折及软组织损伤。证明了诸药合用共奏活血化瘀、祛风通络、消肿止痛、强筋健骨之功效。

三、毒理研究

据相关动物急性毒性试验和动物长期毒性试验结果证实：

1、本发明制成的胶囊小鼠一次灌胃给予最大浓度、最大容量，未见出现毒性反应，无死亡。

2、本发明制成的胶囊以临床用量的50倍、25倍及12.5倍给予大鼠灌胃，连续6周，未出现异常反应，体重增长，血液、血液生化学、脏器系数各项指标与对照组比均无明显差异。高剂量组病理组织学检查未发现异常。停药2周经各项检查，未发现延迟性毒性反应。

表明本发明制成的口服制剂安全性大，无急性毒性反应及积蓄毒性作用。保证了本发明药物的安全使用。

与现有技术相比，本发明药物具有活血化瘀、祛风通络、消肿止痛、强筋健骨之功效，对骨折和软组织损伤引起的肿胀疼痛有明显疗效，有利于骨折和伤筋的康复；且其制备工艺和成品质量稳定，疗效确切，毒副作用小，临床应用安全，成本低廉。

具体实施方式：

本发明的实施例1：马鞭草200g、青风藤200g、骨碎补200g、淫羊藿150g、三棱180g、三七80g、延胡索(醋炒)70g

取延胡索(醋炒)、三七粉碎成细粉，过筛，混匀；再取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并二次醇提液，密封备用。马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(60℃)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液与马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏，加入上述三七、延胡索(醋炒)的细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

本发明的实施例2：马鞭草150g、青风藤150g、骨碎补150g、淫羊藿100g、三棱120g、三七50g、延胡索(醋炒)50g

取醋炒延胡索和三七粉碎成细粉，过筛，混匀；再取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加7倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(60℃)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；滤液与马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏；加入上述三七、延胡索(醋炒)的细粉，混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料，压制成片，即得片剂。

本发明的实施例3：马鞭草250g、青风藤250g、骨碎补250g、淫羊藿300g、三棱270g、三七100g、延胡索(醋炒)100g

取醋炒延胡索和三七粉碎成细粉，过筛，混匀；取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(60℃)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；滤液与马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏；加入上述三七、延胡索(醋炒)的细粉，混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料制成颗粒，分装，即得颗粒剂。

本发明的实施例4：马鞭草180g、青风藤180g、骨碎补180g、淫羊藿200g、三棱150g、三七60g、延胡索(醋炒)60g

取延胡索(醋炒)粉碎成粗粉，加氨水润湿，再用10～15倍量的95％乙醇回流提取3次，每次回流提取1～2小时，合并提取液，减压回收乙醇，备用；取三七粉碎成粗粉，用3～6倍的70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇后，备用；取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加7倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(60℃)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；滤液与马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏；加入延胡索的提取浸膏和适量水，混合，放置，过滤，加入适量糖浆制成口服液。

Claims (5)

1.一种治疗骨折和伤筋的药物，其特征在于：按照重量组份计算，它由马鞭草150-250、青风藤150-250、骨碎补150-250、淫羊藿100-300、三棱120-270、三七50-100和醋炒延胡索50-100制备而成。

2.按照权利要求1所述治疗骨折和伤筋的药物，其特征在于：它由马鞭草200g、青风藤200g、骨碎补200g、淫羊藿150g、三棱180g、三七80g和醋炒延胡索70g制备而成。

3.按照权利要求1或2所述治疗骨折和伤筋的药物，其特征在于：所述的药物制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂或口服液。

4.如权利要求1-3中任一项所述治疗骨折和伤筋的药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)取醋炒延胡索和三七粉碎成细粉，过筛，混匀；

(2)取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；

(3)马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6～8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.03～1.05，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；

(4)将(3)所得滤液与(2)中马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.25～1.30的稠膏；

(5)将(4)所得稠膏与(1)制备的三七、延胡索细粉混匀，干燥，粉碎，加入适量辅料制成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

5.如权利要求1-3中任一项所述治疗骨折和伤筋的药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)取醋炒延胡索粉碎成粗粉，加氨水润湿，再用10～15倍量的95％乙醇回流提取3次，每次回流提取1～2小时，合并提取液，减压回收乙醇，备用；取三七粉碎成粗粉，用3～6倍的70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后渗漉，收集渗漉液，渗漉液减压回收乙醇后，备用；

(2)取马鞭草用10倍量乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并两次醇提液，密封备用；

(3)马鞭草醇提后的药渣与青风藤、骨碎补、淫羊藿、三棱四味加水煎煮三次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6～8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎煮液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.03～1.05，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时，滤过；

(4)将(3)所得滤液与(2)中马鞭草醇提液合并，回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.25～1.30的稠膏；

(5)将(4)所得稠膏与(1)制备的浸膏加适量水，混合，放置，过滤，加入适量糖浆制成口服液。