CN101897770B - 一种骨刺胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种骨刺胶囊及其制备工艺，该骨刺胶囊由鸡血藤、昆布、骨碎补、党参、桂枝、威灵仙、牡蛎、杜仲叶、附片、制乌川、制草乌、延胡索、白芍、三七、马钱子等15味中药材制备而成。本发明通过优化骨刺胶囊的制备工艺，使其制备过程科学合理，且更具有针对性，从而大大提高了制剂中有效成分的含量，实现了整个制剂疗效的显著提高。

Description

一种骨刺胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种骨刺胶囊及其制备工艺。

背景技术

骨刺片是一种用于治疗颈椎病的经典中药。由于其处方科学合理，疗效较显著且副作用低，因此深得患者喜爱。“骨刺片”收载于中人民共和国卫生部标准(中成药成方制剂标准)第17册，原制剂制法为：“以上十五味，鸡血藤加水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；昆布、骨碎补、党参、桂枝、威灵仙、牡蛎、杜仲叶加水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，与上述滤液合并，浓缩至相对密度1.35的稠膏；另取附片、制川乌、制草乌及延胡索四味粉碎成粗粉，用酸性乙醇(PH4.5～5.0)浸渍提取，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏；白芍、三七粉碎成细粉与马钱子粉配研混匀，与上述两种稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成650片，包糖衣，即得。”

由于片剂在生产中成型较胶囊剂要求更高，易出现成型困难或质量不合格等问题，如松片、裂片等，另外，片剂在体内的吸收需要经过崩解释放，片剂在体内的崩解时间较长，吸收速度较慢，生物利用度低，且提取物如果较黏的话，则易出现黏冲现象，而胶囊剂则具有明显的优势，因此，制备骨刺片的胶囊剂具有重大意义。

现有技术中已公开了多种骨刺胶囊，虽然上述骨刺胶囊与骨刺片相比，其药代动力学已有了显著改善，但实际临床过程中发现，由于上述胶囊的制备工艺较为简单，其药效仍有待于进一步提高。本领域技术人员知道，中药提取过程对中药质量、疗效有着举足轻重的影响。中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而实现的。中药提取的过程不仅仅是中药原料中成分的溶出过程，也是很多成分分解和相互转化的过程。在药材质量稳定的前提下，这些活性成分在中药中的含量(比例)随着提取条件的变化而变。但是迄今为止，对中药提取过程的研究还停留在很肤浅的阶段，一般来说，中药药理活性成分的含量一般较低，因此传统提取方法在提取过程中很难选择性进行提取，浪费大量宝贵的药材资源。近年来，已经有许多学者从不同角度对中药提取工艺进行摸索和优化，逐步实现中药提取的科学化、规范化和标准化，使得它们能针对不同的活性成分进行选择性提取。这样一方面使中药生产更加符合传统的中医药理论，确保用药的质量要求，另一方面也提高了现有植物资源的利用率。因此，在提出将骨刺片改为骨刺胶囊剂的同时，也需要对现有的制备工艺进行改进，使骨刺胶囊的稳定性及疗效能够得到进一步提高。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种疗效好，副作用低，制备工艺简单的骨刺胶囊，为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种骨刺胶囊，所述的骨刺胶囊按重量份计，具有如下配比：昆布69.2-84.6份、骨碎补138.4-169.2份、党参69.2-84.6份、桂枝27.7-33.9份、威灵仙138.4-169.2份、牡蛎(煅)69.2-84.6份、杜仲叶692.2-846.1份、鸡血藤138.4-169.2份、附片110.8-135.4份、制川乌41.6-50.8份、制草乌41.6-50.8份、延胡索(制)41.6-50.8份、白芍41.6-50.8份、三七27.7-33.8份、马钱子粉55.3-67.6份；

所述的骨刺胶囊制备工艺包括如下步骤：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮，所得煎液减压浓缩成稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎，加乙酸乙酯减压回流提取，将提取液浓缩成稠膏B；

(3)将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理后用乙醇回流提取，提取液过滤，滤液备用；

(4)将马钱子粉碎后用乙醇超声提取，提取液备用；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，减压浓缩至稠膏C；

(6)将牡蛎与三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，减压干燥后粉碎，加入药学上可接受的辅料，混匀，制粒。

所述的骨刺胶囊按重量份计，具有如下配比：昆布76.9份、骨碎补153.8份、党参76.9份、桂枝30.8份、威灵仙153.8份、牡蛎(煅)76.9份、杜仲叶769.2份、鸡血藤153.8份、附片123.1份、制川乌46.2份、制草乌46.2份、延胡索(制)46.2份、白芍46.2份、三七30.8份、马钱子粉61.5份。

本发明的第二目的是提供一种如上所述骨刺胶囊的制备工艺，并具体采用如下技术方案：

一种如上所述骨刺胶囊的制备工艺，包括如下步骤：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮，所得煎液减压浓缩成稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎，加乙酸乙酯减压回流提取，将提取液浓缩成稠膏B；

(3)将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理后用乙醇回流提取，提取液过滤，滤液备用；

(4)将马钱子粉碎后用乙醇超声提取，提取液备用；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，减压浓缩至稠膏C；

(6)将牡蛎与三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，减压干燥后粉碎，加入药学上可接受的辅料，混匀，制粒。

所述的步骤(1)为：取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2-3次，每次加8-14倍量水，每次1-3小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏A；优选取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，或取鸡血藤、昆布、骨碎补、牡蛎加水煎煮3次，每次分别加12倍、10倍、8倍量水，时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

所述的步骤(2)为：取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加8-10倍量乙酸乙酯，在32～36℃，0.05-0.10Mpa下减压回流1-3h，40-50℃浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏B；优选取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加9倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

所述的步骤(3)为：将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理后，用3-5倍量70-90％的酸性乙醇回流提取2-4次，每次1-3h，滤过，合并滤液；优选取附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理，用4倍量80％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

所述的步骤(4)为：取马钱子粉碎过40目筛，加3-5倍量40％-60％酸性乙醇，以25KHz-30KHz的频率超声提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液；优选取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以28KHz的频率超声提取2次，每次1.5小时，合并提取液。

所述的步骤(5)为：将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏C；优选将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

所述的步骤(6)为：将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，制粒；优选将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在68℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，60～80℃干燥，整粒，装胶囊，即得。

所述的步骤(3)中的预处理为：将清洗后的药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛。

为了在现有工艺上进一步优化以获得显著的进步，发明人对制备工艺做了如下研究：

一、提取工艺的确定

传统工艺是采用将鸡血藤水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液备用；昆布、骨碎补、党参、桂枝、威灵仙、牡蛎、杜仲叶加水煎煮两次，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏；附片、制川乌、制草乌及延胡索四味用酸性乙醇浸渍提取；白芍、三七粉碎成细粉与马钱子粉配研混匀，与上述两种稠膏混匀，制粒。

发明人在研究过程中发现，原有的提取工艺过于简单，且对原料药材的针对性不强，如党参、桂枝、杜仲叶和威灵仙作为骨刺胶囊的主要原料药，仅采用水煎煮无法将其中的有效成分充分提取出来，马钱子直接打粉入药导致其他无效成分的含量过大，骨碎补中大量甙类物质无法经水提完全，因此，现有的制剂普遍存在有效成分含量低，疗效不显著的缺点，本发明针对现有技术中存在的不足，针对性的做了大量试验，确定了一种理想的提取方案。

1、本发明将鸡血藤、昆布、白芍以水煎煮的方式提取有效成分

鸡血藤中主要含有异黄酮类，三萜及甾体等类型的化合物等。异黄酮类主要有刺芒柄花素，芒柄花苷，樱黄素等。昆布主要含多糖、氨基酸、二苯骈二氧化合物及多种微量元素等。白芍主含芍药甙、牡丹酚、芍药花甙，苯甲酸、挥发油、脂肪油、树脂、鞣质、糖、淀粉、粘液质、蛋白质、β-谷甾醇和三萜类。上述三味药材中有效成分绝大部分属于水溶性成分，因此，可以通过水煎煮的提取方式将药物的有效成分从材料中提取出来，发明人具体确定了一种最佳的提取条件，即取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2-3次，每次加8-14倍量水，每次1-3小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏A；优选取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，或取鸡血藤、昆布、骨碎补、牡蛎加水煎煮3次，每次分别加12倍、10倍、8倍量水，时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

2、本发明采用乙酸乙酯回流提取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙。

党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.的干燥根。其主要含有甾醇类、糖和苷类、生物碱及含氮部分、挥发性成分、三萜及其它成分等。

桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomun cassia Presl的干燥嫩枝，其主要化学成分有：挥发油0.2-0.9％，油中主要成分是桂皮醛，占70-80％，为镇静、镇痛、解热作用的有效成分。

杜仲叶为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥叶。其中主要含有杜仲胶、绿原酸等。另外含有果胶、树脂、有机酸类、维生素C、生物碱、桃叶珊瑚苷、玄参苷乙酸酯、杜仲醇、阿雎告苷、雷朴妥苷及黄酮化合物等。

威灵仙中主要含有三萜类皂苷，为齐墩果酸或长春藤皂苷元的衍生物，如威灵仙次皂苷CP1、CP2等。此外，尚含原白头翁素约0.25％。

上述四味药材在原有工艺中采用水煎煮的提取方式进行提取，发明人研究发现，水煎煮只能将少量有效成分提取出来，而上述四味药材成分复杂，其含有大量不溶于水的药效成分，因此，本发明需要对上述药材的提取提出一种新的方案。

中药提取过程对中药质量、疗效有着举足轻重的影响。本领域技术人员知道，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而实现的。中药提取的过程不仅仅是中药原料中成分的溶出过程，也是很多成分分解和相互转化的过程。在药材质量稳定的前提下，这些活性成分在中药中的含量(比例)随着提取条件的变化而变。

但是迄今为止，对中药提取过程的研究还停留在很肤浅的阶段，常规的中药提取溶剂大多采用水和乙醇这两种溶剂，提取时间的长短，也多是凭经验与文献报道而定，具体到某一味药材或中药制剂，应采用何种溶剂较好，提取条件对活性成分含量的影响均缺乏深入有效的研究与探讨。因此，发明人在现有技术的基础上，必须针对具体的处方进行大量筛选性实验才能确定如本发明所述的提取工艺。发明人在研究过程中意外发现，以乙酸乙酯为溶剂，对党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙进行减压回流提取能够获得意想不到的效果。其中，具体限定本发明的提取条件为：取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加8-10倍量乙酸乙酯，在32～36℃，0.05-0.10Mpa下减压回流1-3h，40-50℃浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏B；优选取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加9倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

为了进一步验证本发明提取工艺的技术效果，发明人做了如下实验：

方中杜仲叶为主要药物，其中含有绿原酸等有机酸类物质，桂枝中也含有肉桂酸等有机酸性，因此选择总有机酸类为指标性成分，对照现有技术中所采用的水煎煮上述4味药材所得的提取液，测定总有机酸的含量。

总有机酸的含量测定方法：采用酸碱滴定法测定总有机酸的含量，方法如下：

精密量取相当于1g杜仲叶药材的提取液，加水至约30ml，以盐酸调节pH至1～2，以醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，水浴蒸干醋酸乙酯，残渣加水超声使溶解，加入甲基红指示液两滴，用0.1mol/L的NaOH液滴定，药液颜色由黄色变为红色时即为滴定终点，记录消耗NaOH液的体积，即得。

实验结果及分析

总有机酸的含量测定结果如下表，

表1

3、本发明将附片、制川乌、制草乌、骨碎补与延胡索进行乙醇回流提取。

骨碎补为水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根茎。本品主要含有柚苷，橙皮苷，骨碎补双氢黄酮苷；其他尚含有淀粉，葡萄糖等。

附片为附子的炮制加工品，附子为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的子根的加工品。可加工成下列品种：盐附子、黑顺片、白附片，附片即为黑顺片、白附片直接入药。黑顺片的制法：取泥附子，按大小分别洗净，浸入食用胆巴的水溶液中数日，连同浸液煮至透心，捞出，水漂，纵切成厚约0.5cm的片，再用水浸漂，用调色液使附片染成浓茶色，取出，蒸至出现油面、光泽后，烘至半干或继续烘干，习称“黑顺片”。白附片的制法：选择大小均匀的泥附子，洗净，浸入食用胆巴的水溶液中数日，连同浸液煮至透心，捞出，剥去外皮，纵切成厚约0.3cm的片，用水浸漂，取出，蒸透，晒干，习称“白附片”。附片内主要含有乌头碱型生物碱：主要为乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、塔拉弟胺及川乌碱甲、乙等。经加工炮制后含有单酯型碱苯甲酰乌头胺、苯甲酰中乌头胺、苯甲酰次乌头胺，继续水解则含有不带酯键的胺醇类碱乌头胺、中乌头胺、次乌头胺。

制川乌为川乌的炮制加工品。川乌为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli Debx.的干燥母根。制川乌制法：取净川乌，大小个分开，用水浸泡至内无干心，取出，加水煮沸4～6小时(或蒸6～8小时)至取个大及实心者切开内无白心，口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干，切片，干燥。

制川乌主要含有乌头碱型生物碱：主要为乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、杰斯乌头碱、异翠雀花碱等。此外，尚含有塔拉弟胺及川乌碱甲、乙、脂乌头碱、脂次乌头碱、脂中乌头碱等。

制草乌为草乌的炮制加工品。草乌为毛茛科植物北乌头Aconitum kusnezoffii Reichb.的干燥块根。制草乌制法：取净草乌，大小个分开，用水浸泡至内无干心，取出，加水煮至个大切开内无白心、口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干后切薄片，及时干燥。制草乌主要含有乌头碱型生物碱：主要为乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、异乌头碱、素馨乌头碱及北乌头碱等。

延胡索(制)为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎。制延胡索制法：取净延胡索，照醋炙法(中国药典2000年版一部附录II D)炒干，或照醋炙法(中国药典2000年版一部附录II D)煮至醋吸尽，切厚片或用时捣碎。其主要含生物碱，其中属叔胺类者含量约0.65％，属季胺类者约0.3％。以分离近20个生物碱，有延胡索甲素、乙素、丙素、延胡索丁素等。还有大量淀粉及其他成分。

3.1乙醇回流提取条件的设计

原工艺针对附片、制川乌、制草乌及延胡索采用酸性乙醇(PH4.5～5.0)浸渍提取，但结果表明，酸性乙醇的浸渍提取所得药材中的有效成分含量低，且针对性不强，造成药材的严重浪费。因此，发明人对原有的制备工艺进行了优化。将上述四味药材，以及含有大量甙类的骨碎补一并用酸性乙醇回流提取，此处酸性乙醇的PH为3.0-5.5，优选PH为4.5-5.0，更优选PH为4.5。

确定以酸性乙醇回流提取后，发明人对需要对乙醇的浓度、用量、提取次数及时间进行考察及优化，并最终确定了一种最佳提取方案，即将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理后，用3-5倍量70-90％的酸性乙醇回流提取2-4次，每次1-3h，滤过，合并滤液；优选取附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材进行预处理，用4倍量80％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

3.2指标性成分的选择及含量测定

由于各味药材有效成分明确，附片、制川乌、制草乌中主要含有生物碱类成分，因此，试验中选择总生物碱含量为指标，将本发明的采用乙醇回流提取方法所的总生物碱与现有技术中以乙醇浸渍提取所得的生物碱含量作对比试验，具体方法如下：

总生物碱的含量测定：总生物碱测定方法较多，如重量法，酸碱滴定法，雷氏盐比色法，分光光度法等，其中采用重量法操作简便，因此实验中选择该法进行总生物碱的含量测定。

将各试验所得提取液滤过、合并后，精密量取相当于5g原药材总量的提取液，蒸干，残渣加0.5％的盐酸溶液10ml超声使溶解，滤过，以少量0.5％的盐酸溶液洗涤滤渣，合并滤液与洗液，以1％的NaOH溶液调节pH值至12，碱化后的药液再以乙醚萃取5次，每次加乙醚20ml，合并乙醚液，置于已干燥至恒重的蒸发皿中，蒸干溶剂，并干燥至恒重，称定重量，减去蒸发皿重，即得总生物碱粗品的重量(g)。

实验结果及分析

表2不同提取方法试验结果表

由上述实验结果可知，通过对附片、制川乌、制草乌提取工艺进行优化，药材的提取率增大，有效成分的含量也有了显著提高。

4、本发明将马钱子进行乙醇超声提取

马钱子是一种毒性药材，现代研究证明其有效成分为生物碱，其中主要为士的宁和马钱子碱。制剂中士的宁的含量有严格的限度范围，传统制备工艺采用将马钱子直接打粉入药。但发明人对原有的制剂中的马钱子进行研究后发现，其中含有的不明成分可能导致副反应，同时也使得整个制剂的生物利用度降低，因此，发明人针对马钱子的提取工艺进行了大量筛选试验，最终发现，将马钱子粉碎后用乙醇超声提取能够针对性的提取士的宁。并进一步确定为：取马钱子粉碎过40目筛，加3-5倍量40％-60％酸性乙醇，以25KHz-30KHz的频率超声提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液；优选取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以28KHz的频率超声提取2次，每次1.5小时，合并提取液。上述提取条件下，马钱子的有效成分提取率和生物利用度大大提高，此外，该条件下，马钱子的无效成分含量意外的得到了降低，整体提高了骨刺胶囊的疗效。

药物经提取后，下一步工序即为浓缩。目前工业生产中多采用减压设备进行浓缩，如减压回收乙醇，三效浓缩等，为了更好保留有效成分，结合目前工厂生产的实际，确定采用减压法浓缩药液，该法不仅效率高，且利于保留有效成分；本发明采用将附片等的乙醇提取液与马钱子的乙醇提取液合并后进行减压浓缩，减压浓缩条件为(65～70℃，-0.06～-0.1Mpa)，控制稠膏达到相对密度为1.30-1.40(55～60℃)。优选减压浓缩条件为(68℃，-0.08Mpa)，控制稠膏达到相对密度为1.30-1.40(55～60℃)。

5、本发明确定以牡蛎与三七打粉入药。

牡蛎(煅)中含碳酸钙80％～95％，并含磷酸钙、硫酸钙、氧化铁、铝、镁、硅等。另含硬蛋白质等。多为无机盐，因此可适用于直接留粉入药。三七可直接采用市售的三七粉。

二、浓缩工艺研究

药物经提取后，下一步工序即为浓缩。目前工业生产中多采用减压设备进行浓缩，如减压回收乙醇，三效浓缩等，为了更好保留有效成分，结合目前工厂生产的实际，确定采用减压法浓缩药液，该法不仅效率高，且利于保留有效成分；工业生产中常用的减压浓缩条件一般为(65～70℃，-0.08Mpa)，最后，控制稠膏达到相对密度为1.35(55～60℃)。

三、干燥工艺研究

药液经浓缩成稠膏后需要进一步干燥才能成型，工业生产中多采用常压干燥及减压干燥方法，二者的差别在于减压干燥温度低，干燥速度快，干燥物色泽佳，有效成分利于保留，目前已被越来越多的应用，常压干燥主要用来干燥成分比较稳定的药物，其干燥速度慢，干燥物外观差；鉴于上述特点，实验中采用了减压干燥的方法，干燥条件为：65～70℃，-0.06～-0.1Mpa，优选68℃，-0.08Mpa。

四、得膏率的考察

按照前面优选的最佳工艺条件，取药材1倍、2倍、5倍处方量，进行提取，浓缩，干燥，测定所得干膏量，计算得膏率，结果见下表：

表3得膏率考察试验结果表

五、胶囊装量及型号的选择

经过上面的考察，提取得膏率为18.1％左右。则按1倍处方量(药材总量为1892.3g)计算，1892.3×18.1％＝342.5g，由于留粉药材量较大，成型较容易，加少量的辅料即可，控制制剂药粉总量为360g，制成胶囊剂1000粒，则装入1号胶囊，每粒胶囊装0.36g。本发明可以采用药学上可接受的任何辅料，如硬脂酸镁、糊精、淀粉等。本发明优选采用淀粉作为辅料。

六、胶囊剂成型工艺考察

实验中发现，将干膏粉碎成细粉后直接装胶囊则药粉容易吸潮，且流动性较差，易出现装量差异，曾采用漏斗法检测该药物细粉的休止角，测定结果为68度，因此，为了提高制剂成型性，对药粉进行了制粒处理。以90％的乙醇为润湿剂，将药粉制粒，过20目筛，60～80℃干燥，整粒，又采用漏斗法检测该药物细粉的休止角，结果经制粒后的颗粒休止角为42度，流动性好，装量差异明显减小。

七、吸湿性检查

取样品4份，各约2.0g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重的称量瓶中，再分别将其置于恒湿(不同浓度硫酸造成的湿度环境)的干燥器内，室温为25℃，放置1小时后，取出，称重，计算吸湿量。

结果表明，相对湿度低，则药粉的吸湿性明显减小，为保证胶囊成型性，生产中应控制填充车间的相对湿度小于40％。

八.三批中试生产数据：

根据以上优选的工艺，进行了三批中试生产，投料20倍处方量，采用工业大生产的设备进行提取、浓缩、干燥、成型，如提取设备有1M³多能提取罐提取，浓缩设备有1M³减压浓缩罐0.5M³乙醇回收罐，干燥设备有1M³真空干燥箱，成型设备有胶囊自动填充机等。对各批中试生产的出膏率、成品率及制剂成品的理化指标和士的宁含量进行考察。试验数据见下表。

九、辅料质量标准

淀粉符合《中国药典》2000年版二部780页淀粉项下有关规定。

表4“骨刺胶囊”三批中试生产数据表

胶囊中白芍与桂枝配伍共奏平肝潜阳，补血养血之功，附片温阳散寒，川乌、草乌、马钱子祛风通痹，散寒止痛，鸡血藤、三七、延胡索活血化瘀止疼，加党参益气养血、杜仲、骨碎补补肝肾强筋骨，诸药相互作用，祛风散寒除湿，舒筋活血，通络止痛，补肝肾强筋骨，标本兼治，从而达到消除颈部一系列病变、改善本身肝肾功能之目的。可用于颈椎、胸椎、腰椎、跟骨等骨关节增生性疾病，同时对风湿、类风湿性关节炎有一定疗效。

采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

1、胶囊剂可以掩盖药物的不良气味，外观精美，容易吞服；

2、胶囊剂崩解较片剂快，释药迅速，生物利用度高，起效更加快速；

3、胶囊剂可以保护含有不稳定成分的药物，保护其不受光、热的影响，提高制剂的稳定性；

4、工业大生产中成品率较高，不易出现松、裂等质量问题。

5、本发明的制备工艺科学合理，且针对性强，药材中有效成分的提取率高，节约了资源，也大大提高了制剂中有效成分的含量从而实现了整个制剂疗效的显著提高。

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。

附图说明

图1是本发明制备工艺的流程示意图

具体实施方式

实施例1

取如下重量的原料药，经本发明所述的制备方法制成胶囊1000粒：

昆布69.2份、骨碎补138.4份、党参69.2份、桂枝27.7份、威灵仙138.4份、牡蛎(煅)69.2份、杜仲叶692.2份、鸡血藤138.4份、附片110.8份、制川乌41.6份、制草乌41.6份、延胡索(制)41.6份、白芍41.6份、三七27.7份、马钱子粉55.3份

实施例2

取如下重量的原料药，经本发明所述的制备方法制成胶囊1000粒：

昆布84.6份、骨碎补169.2份、党参84.6份、桂枝33.9份、威灵仙169.2份、牡蛎(煅)84.6份、杜仲叶846.1份、鸡血藤169.2份、附片135.4份、制川乌50.8份、制草乌50.8份、延胡索(制)50.8份、白芍50.8份、三七33.8份、马钱子粉67.6份

实施例3

取如下重量的原料药，经本发明所述的制备方法制成胶囊1000粒：

昆布76.9g、骨碎补153.8g、党参76.9g、桂枝30.8g、威灵仙153.8g、牡蛎(煅)76.9g、杜仲叶769.2g、鸡血藤153.8g、附片123.1g、制川乌46.2g、制草乌46.2g、延胡索(制)46.2g、白芍46.2g、三七30.8g、马钱子粉61.5g。

实施例4

按实施例1所述的处方精确称取药材，依照图1所示的步骤制备本发明的骨刺胶囊：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍量水，每次3小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在65℃，-0.06Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加8倍量乙酸乙酯，在32℃，0.05Mpa下减压回流1h，40℃浓缩至相对密度为1.30的稠膏B；

(3)将清洗后的附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛，用3倍量90％的酸性乙醇回流提取2次，每次3h，滤过，合并滤液；

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加3倍量40％％酸性乙醇，以25KHz的频率超声提取3次，每次2小时，合并提取液；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在65℃，-0.06Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏C；

(6)将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在65℃，-0.06Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，60℃干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例5

如图1所示，本发明的骨刺胶囊通过如下步骤制备：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮3次，每次加8倍量水，每次1小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在70℃，-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加10倍量乙酸乙酯，在36℃，0.10Mpa下减压回流1h，50℃浓缩至相对密度为1.40的稠膏B；

(3)将清洗后的附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛，用5倍量70％的酸性乙醇回流提取2次，每次1h，滤过，合并滤液；

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加5倍量60％酸性乙醇，以30KHz的频率超声提取1次，每次1小时，合并提取液；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在70℃，-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏C；

(6)将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在70℃，-0.1Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，80℃干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例6

按实施例3所述的处方精确称取药材，依照图1所示的步骤制备本发明的骨刺胶囊：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加9倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

(3)将清洗后的附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛，用4倍量80％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以28KHz的频率超声提取2次，每次1.5小时，合并提取液。

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

(6)将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在68℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，70℃干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例7

如图1所示，本发明的骨刺胶囊通过如下步骤制备而成：

(1)取鸡血藤、昆布、骨碎补、牡蛎加水煎煮3次，每次分别加12倍、10倍、8倍量水，时间分别为3小时、2小时、1小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加10倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

(3)将清洗后的附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛，用4倍量85％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

(4)优选取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以30KHz的频率超声提取2次，每次2小时，合并提取液。

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在65℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

(6)将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在65℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，65℃干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例8

如图1所示，本发明的骨刺胶囊采用如下步骤制备而成：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加8量乙酸乙酯，在32℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

(3)将清洗后的附片、制川乌、骨碎补、制草乌及延胡索五味药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛，用5倍量80％的酸性乙醇回流提取2次，每次2h，滤过，合并滤液。

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以25KHz的频率超声提取2次，每次2小时，合并提取液。

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在70℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

(6)将牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在70℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，75℃干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

为了进一步验证本发明保护的骨刺胶囊的稳定性、安全性及其疗效，发明人对本发明做了一系列的临床研究，具体见实验例。

实验例1

(1)诊断依据：

参照1984年5月桂林全国颈椎病专题会议制定的“颈椎病分类方法何诊断标准”(试行方案)。

(2)病例选择：

全部病例共400例，均符合以上诊断标准。随机分治疗组160例，其中男102例，女58例；平均年龄49.4岁(34-68岁)；病程最短5个月，最长16年，平均5.9年。其中颈型73例，神经根型55例，椎动脉型32例。对照组(1)120例，其中男73例，女47例，平均年龄48.7岁(37-68岁)，病程最短6个月，最长18年，平均5.7年。其中颈型62例，神经根型37例，椎动脉型21例。对照组(2)120例，其中男69例，女51例，平均年龄49.1岁(35-70岁)，病程最短5个月，最长18年，平均6.2年。其中颈型59例，神经根型38例，椎动脉型23例。三组病例在性别、年龄、病程、病型等方面经均衡性检验，P＞0.05，差异无显著性。

(3)病例排除标准：

年龄在18岁以下或70岁以上，妊娠或哺乳期妇女，颈椎有骨折、脱位、急性颈椎间盘突出、结核、肿瘤、感染；合并有心血管、脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。

(4)治疗方法

治疗组：本发明实施例1的骨刺胶囊，一次3粒，一日三次，30天为1个疗程。

对照组1：骨刺片(杭州胡庆余堂药业有限公司，国药准字Z33020152)，一次3片，

每日3次，饭后服用，30天为1个疗程。

对照组2：骨刺胶囊(陕西康惠制药有限公司，国药准字Z20083313)，一次3粒，一日三次，30天为1个疗程。

(5)治疗效果

疗效评定标准：

痊愈：症状、体征消失，功能恢复正常，随访半年无复发；

显效：症状、体征基本消失，功能部分恢复；

好转：症状、体征、功能均有所改善；

无效：临床症状、体征、功能治疗前后无差别。

具体治疗结果：见表1：

从上表可以看出，本发明实施例1的总有效率明显高于对照组1、2，可见本发明所公开的骨刺胶囊相较与现有技术中的骨刺丸及骨刺胶囊(陕西康惠制药有限公司，国药准字Z20083313)，其疗效有了显著性的提高，可见，此次制备工艺的改进是有意义的。

(6)不良反应

在临床试验中，治疗组及对照组所有病例均为出现任何不良反应。

(7)小结

通过160例试验者服用本发明实施例1所述的骨刺胶囊一疗程，结果表明，本发明所述的骨刺胶囊对颈型、神经型、锥动脉型颈椎病均具有显著效果，其有效率分别高达97.26％、94.54％、93.75％；对照组1采用现有的骨刺片，其有效率分别为72.58％、72.97％、76.19％；对照组2采用骨刺胶囊(陕西康惠制药有限公司，国药准字Z20083313)，其有效率分别为72.88％、68.42％、65.21％。结果表明试验组效果显著优于对照组1、2，对照组1、2之间无显著性差异。三组均未发生不良反应，从而说明本发明所述骨刺胶囊是一种安全可靠的用于治疗颈椎病的首选药物。

对本发明其他实施例也进行了相同试验，得到与实施例1相接近的结果。

实验例2

(1)诊断依据：

风湿性关节炎与类风湿性关节炎参照全国中西医结合学会核定的风湿类疾病诊断标准，即风湿性关节炎：ESR(红细胞沉降率，魏氏法)轻中度增快，RF(类风湿因子，乳胶法)阴性，ASO(抗链球菌抗体。乳胶法)活动时明显升高》500U，类风湿性关节炎：ESR明显增快。RF阳性，ASO《500U。骨关节炎主要依据X线检查示骨质增生症。

风湿性关节炎及类风湿性关节炎以关节对称性反复肿痛、活动受限为观察指标；骨关节炎以劳累、外感寒湿引起急性发作、膝关节肿胀、肿痛加剧、活动受限为观察指标。

(2)病例选择：

全部病例共300例，随机分治疗组150例，其中男76例，女74例；平均年龄42.1岁(12-70岁)；病程最短4个月，最长36年，平均19.2年。其中骨关节炎61例，风湿性关节炎44例，类风湿性关节炎45。对照组150例，其中男63例，女87例，平均年龄44.7岁(10-72岁)，病程最短6个月，最长37年，平均21.3年。其中骨关节炎51例，风湿性关节炎46例，类风湿性关节炎53。两组病例在性别、年龄、病程、病型等方面经均衡性检验，P＞0.05，差异无显著性。

(3)病例排除标准：

年龄在18岁以下或70岁以上，妊娠或哺乳期妇女，颈椎有骨折、脱位、急性颈椎间盘突出、结核、肿瘤、感染；合并有心血管、脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。

(4)治疗方法

治疗组：本发明实施例1的骨刺胶囊，成人一次3粒，一日三次，饭后服用，儿童减半，30天为1个疗程。在服药期间停用其它抗风湿药及止痛药。

对照组1：骨刺片(杭州胡庆余堂药业有限公司，国药准字Z33020152)，一次3片，每日3次，饭后服用，儿童减半，30天为1个疗程。在服药期间停用其它抗风湿药及止痛药。

(5)治疗效果

疗效评定标准：

近期治愈：骨关节炎患者治疗后受累关节、肌肉疼痛消失，关节功能恢复正常；风湿性关节炎及类风湿性关节炎患者经治疗后各种受累关节肿痛消失，关节功能恢复正常，复查ESR男性降至15mm/h以下，女性降至2015mm/h，RF为阴性，ASO＜500U；

显效：骨关节炎患者治疗后受累关节、肌肉疼痛大部分消失或明显减轻，或血沉快者以恢复正常，而关节疼痛尚未完全消失；风湿性关节炎及类风湿性关节炎患者经治疗后各种受累关节肿胀明显好转或消失，复查ESR、RF、ASO有两项恢复正常者；

有效：经一疗程治疗后，受累关节疼痛或肿痛有好转者；

无效：经一疗程治疗后，受累关节疼痛或肿痛无明显好转者。

具体治疗结果：见表1：

从上表可以看出，本发明实施例1的总有效率明显高于对照组，可见本发明所公开的骨刺胶囊相较与现有技术中的骨刺丸，其疗效有了显著性的提高，可见，此次制备工艺的改进是有意义的。

(6)不良反应

在临床试验中，治疗组及对照组所有病例均为出现任何不良反应。

(7)小结

风湿类疾病属于中医之风寒湿痹证，素体肝肾不足、风寒湿诸邪痹阻关节经络而成“痹证”，治宜补肝肾，益气扶正，壮筋骨，化痰通络，祛风湿，散寒通痹止痛，本发明的骨刺胶囊在风湿类疾病的治疗上具有显著的疗效。

通过150例试验者服用本发明实施例1所述的骨刺胶囊三疗程，结果表明，本发明所述的骨刺胶囊对骨关节炎、风湿性关节炎和类风湿性关节炎均具有显著效果，其有效率分别高达95.1％、95.5％、93.3％；对照组采用现有的骨刺片，其有效率分别为80.4％、76.1％、84.9％；两组均未发生不良反应，从而说明本发明所述骨刺胶囊是一种安全可靠的用于治疗风湿类疾病的首选药物。

对本发明其他实施例也进行了相同试验，得到与实施例1相接近的结果。

此外，发明人对本发明的骨刺胶囊还进行了其它骨关节增生性疾病等的临床试验研究，结果表明，本发明对上述疾病均具有显著疗效，由于篇幅所限，此处不一一例举，本领域技术人员根据骨刺片的临床应用可以预见本发明的骨刺胶囊应用范围。

Claims (17)

1.一种骨刺胶囊，所述的骨刺胶囊按重量份计，具有如下配比：昆布69.2-84.6份、骨碎补138.4-169.2份、党参69.2-84.6份、桂枝27.7-33.9份、威灵仙138.4-169.2份、煅牡蛎69.2-84.6份、杜仲叶692.2-846.1份、鸡血藤138.4-169.2份、附片110.8-135.4份、制川乌41.6-50.8份、制草乌41.6-50.8份、制延胡索41.6-50.8份、白芍41.6-50.8份、三七27.7-33.8份、马钱子粉55.3-67.6份；

其特征在于：所述的骨刺胶囊制备工艺包括如下步骤：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2-3次，每次加8-14倍量水，每次1-3小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加8-10倍量乙酸乙酯，在32～36℃，0.05-0.10Mpa下减压回流1-3h，40-50℃浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏B；

(3)将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及制延胡索五味药材进行预处理后，用3-5倍量70-90％的酸性乙醇回流提取2-4次，每次1-3h，滤过，合并滤液；

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加3-5倍量40％-60％酸性乙醇，以25KHz-30KHz的频率超声提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏C；

(6)将煅牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，制粒。

2.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的骨刺胶囊按重量份计，具有如下配比：昆布76.9份、骨碎补153.8份、党参76.9份、桂枝30.8份、威灵仙153.8份、煅牡蛎76.9份、杜仲叶769.2份、鸡血藤153.8份、附片123.1份、制川乌46.2份、制草乌46.2份、制延胡索46.2份、白芍46.2份、三七30.8份、马钱子粉61.5份。

3.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(1)为：取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

4.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(2)为：取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加9倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

5.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(3)为：取附片、制川乌、骨碎补、制草乌及制延胡索五味药材进行预处理，用4倍量80％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

6.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(4)为：取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以28KHz的频率超声提取2次，每次1.5小时，合并提取液。

7.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(5)为：将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

8.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(6)为：将煅牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在68℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，60～80℃干燥，整粒，装胶囊，即得。

9.根据权利要求1所述的骨刺胶囊，其特征在于：所述的步骤(3)中的预处理为：将清洗后的药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛。

10.一种如权利要求1所述的骨刺胶囊的制备工艺，其特征在于：所述的制备工艺包括如下步骤：

(1)取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2-3次，每次加8-14倍量水，每次1-3小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏A；

(2)取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过40目筛，加8-10倍量乙酸乙酯，在32～36℃，0.05-0.10Mpa下减压回流1-3h，40-50℃浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏B；

(3)将附片、制川乌、骨碎补、制草乌及制延胡索五味药材进行预处理后，用3-5倍量70-90％的酸性乙醇回流提取2-4次，每次1-3h，滤过，合并滤液；

(4)取马钱子粉碎过40目筛，加3-5倍量40％-60％酸性乙醇，以25KHz-30KHz的频率超声提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液；

(5)将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏C；

(6)将煅牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在65～70℃，-0.06～-0.1Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，制粒。

11.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(1)为：取鸡血藤、昆布、白芍加水煎煮2次，每次加14倍、12倍量水，时间分别为3小时、2小时，滤过，合并煎液，将所得煎液在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏A。

12.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(2)为：取党参、桂枝、杜仲叶、威灵仙粉碎过80目筛，加9倍量乙酸乙酯，在36℃，0.08Mpa下减压回流2h，45℃浓缩至相对密度为1.35的稠膏B。

13.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(3)为：取附片、制川乌、骨碎补、制草乌及制延胡索五味药材进行预处理，用4倍量80％的酸性乙醇回流提取3次，每次2h，滤过，合并滤液。

14.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(4)为：取马钱子粉碎过40目筛，加4倍量50％的酸性乙醇，以28KHz的频率超声提取2次，每次1.5小时，合并提取液。

15.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(5)为：将步骤3所得滤液及步骤4所得提取液合并，在68℃，-0.08Mpa下减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏C。

16.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(6)为：将煅牡蛎、三七粉碎成细粉，与稠膏A、B、C混匀，在68℃，-0.08Mpa下减压干燥，所得干膏粉碎成细粉，加淀粉至全量，混匀，所得药粉以90％的乙醇制粒，过20目筛，60～80℃干燥，整粒，装胶囊，即得。

17.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：所述的步骤(3)中的预处理为：将清洗后的药材真空冷冻干燥后粉碎成过50目筛。

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