CN105999195A - 一种参枝苓制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种参枝苓制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取桂枝和干姜，加水加热回流蒸馏，提取挥发油；(2)取党参、白芍、甘草、茯苓、远志和石菖蒲，粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为1.5～2.5的水，加热提取；(3)取龙骨和牡蛎，与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.5～7.0的水，加热提取；(4)步骤(3)所得药渣加pH值为7.8～8.5的水，加热提取；(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至清膏，加入挥发油，混匀，加入药剂学上可接受的载体或辅料，制备成药物制剂。利用本发明的方法制备得到的参枝苓制剂，具有有效成分含量高、生物利用度高、更适合人体吸收等优点。

Description

一种参枝苓制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种参枝苓制剂的制备方法，属中药制剂技术领域。
背景技术
老年痴呆症(阿尔茨海默症)是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，其智能损害的程度足以干扰社会或职业功能，是慢性进展性的疾病，损害的范围涉及记忆、行为、人格、判断、注意力、视空间技能、语言、逻辑推理等多种高级神经功能。据统计，痴呆已成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大杀手，严重威胁老年人身体健康和生活质量。据预测到2030年，全球患老年痴呆的人数将达到6000万，仅我国就将有1200万，老年痴呆症将成为我国一个严重的公共卫生问题。
参枝苓口服液由党参、白芍、甘草、茯苓、远志等十味药组成，具有益气温阳，化痰安神之功效，用于治疗心气不足型阿尔茨海默症(老年痴呆症)。本申请的申请人多年致力于研究参枝苓的制备方法、新用途等，并申请了多项发明专利，其中涉及参枝苓制剂制备方法的有：一种治疗老年性痴呆的药物及其制备方法(专利号为03129657.2，授权公告号为CN100515486 C)、一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂(专利号为201310002188.9，授权公告号为CN 103028109 B)等。但现有技术中的参枝苓制剂的制备方法，其制备工艺为部分药材提取挥发油，部分药材进行水提、醇沉的粗制品，存在有效成分含量低、服用量大、吸收不完全、生物利用度低等不足之处。随着科学技术的不断发展和新药研发水平的不断提高，新理论、新技术、新工艺、新设备的不断应用，其传统制备工艺已不完全符合中药现代化的要求。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种参枝苓制剂的制备方法，利用该方法制备得到的参枝苓制剂，具有有效成分含量高、生物利用度高、更适合人体吸收等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种参枝苓制剂的制备方法，所述参枝苓制剂是由以下重量份的原料药制成的：
党参500～1000份，桂枝300～700份，白芍300～700份，蜜炙甘草300～700份，茯苓500～1000份，干姜300～700份，制远志250～650份，石菖蒲300～700份，龙骨1000～2000份，牡蛎1000～2000份；
制备方法包括以下步骤：
(1)取桂枝和干姜，粉碎，加药材重量2～8倍的水，加热回流1～3h蒸馏，收集初蒸馏液后，重蒸馏0.5～1.5h；提取挥发油；蒸馏液过滤，药渣备用；
(2)取党参、白芍、甘草、茯苓、远志和石菖蒲，粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为1.5～2.5的水(向水中加入盐酸或磷酸调节至pH值为1.5～2.5)，加热提取1～3小时，滤过，滤液、滤渣备用；
优选的，所述加入水的量为药材重量(指步骤(1)所得药渣与党参、白芍等6种原料药的总重量)的2～4倍；
(3)取龙骨和牡蛎，与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.5～7.0的水，加热提取1～3小时，滤过，滤液、滤渣备用；
优选的，所述加水量为药材重量(指步骤(2)所得药渣与龙骨、牡蛎的总重量)的1～3倍；
(4)步骤(3)所得药渣加pH值为7.8～8.5的水，加热提取1～3小时，滤过，滤液备用；
优选的，所述加水量为药材重量(指步骤(3)所得药渣的重量)的1～3倍；
所述pH值为6.5～7.0的水，为自然界自然存在的水，无需进行特殊处理即可常规途径得到；所述pH值为7.8～8.5的水，可采用0.1mol/L的NaOH溶液调节得到；
(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，加入步骤(1)中所得挥发油，混匀，加入药剂学上可接受的载体或辅料，制备成药物制剂。
优选的，所述参枝苓制剂是由以下重量份的原料药制成的：党参650～850份，桂枝400～600份，白芍400～600份，蜜炙甘草400～600份，茯苓650～850份，干姜400～600份，制远志350～550份，石菖蒲400～600份，龙骨1200～1800份，牡蛎1200～1800份；
进一步优选的，是由以下重量份的原料药制成的：党参750份，桂枝500份，白芍500份，蜜炙甘草500份，茯苓750份，干姜500份，制远志450份，石菖蒲500份，龙骨1500份，牡蛎1500份。
优选的，所述药物制剂的剂型可以为口服液、片剂、胶囊、滴丸、颗粒等剂型。
优选的，以口服液为例，制备工艺步骤如下：
(1)取桂枝和干姜，粉碎，加药材重量5倍的水，加热回流2h蒸馏，收集初蒸馏液后，重蒸馏1h；提取挥发油；蒸馏液过滤，药渣备用；
(2)取党参、白芍、甘草、茯苓、远志和石菖蒲，粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为2.0的水，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
优选的，所述加入水的量为药材重量的3倍；
(3)龙骨、牡蛎与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.8的水，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
优选的，所述加水量为药材重量的2倍；
(4)步骤(3)所得药渣加pH值为8.2的水，加热提取2小时，滤过，滤液备用；
优选的，所述加水量为药材重量的2倍；
(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，加入步骤(1)中所得挥发油，混匀，加入药剂学上可接受的载体或辅料，制备成口服液。
本发明的参枝苓制剂的半仿生制备方法，本着使制剂达到“三小(剂量小、毒性小、副作用小)、三效(高效、速效、长效)、五方便(生产、运输、服用、携带、贮藏)”的目的，在处方确定的基础上，对药材的提取纯化工艺进行了全新摸索，综合考虑了药材物理性质、有效成分特性及生产成本等因素，并结合现代生物药剂学的新技术，采用半仿生提取法，创造性的对其进行了提取纯化，有效地保留了活性成分。半仿生法是模仿口服药物在胃肠道的转运过程而提出的一种中药提取新技术，其采用选定pH值的酸性水和碱性水依次连续提取，其目的是提取含指标成分高的“活性混合物”。该法在提取工艺的设计中坚持“有成分论，不惟成分论，重在机体药效学反应”的观点，以一种或几种有效成分、总浸出物及不同极性部分或主要药理作用做指标，综合评判，优选提取工艺的理论原则，这样既能充分发挥混合物成分的综合作用特点，又有利于用单体成分控制制剂质量，最终得到适合人体吸收的药效成分。在本发明中，申请人通过大量的实验研究，筛选得到了本发明的技术方案，去掉了药材中大部分不被人体吸收的杂质并最大限度保留各药味的有效成分，使得本发明所得精制参枝苓口服液较原工艺的产品载药量提高了接近100％(以生药量计)，同时有效成分含量相对提高，以该有效成分制成片剂、胶囊、滴丸、颗粒等剂型，能够更好地满足心脑血管疾病患者的用药需求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
实施例1制备参枝苓口服液
原料组成为：党参750g，桂枝500g，白芍500g，蜜炙甘草500g，茯苓750g，干姜500g，制远志450g，石菖蒲500g，龙骨1500g，牡蛎1500g。
制备方法步骤如下：
(1)取桂枝、干姜，粉碎，加药材重量5倍的水，加热回流2h蒸馏，收集初蒸馏液后，重蒸馏1h；提取挥发油；蒸馏液过滤，药渣备用；
(2)党参、白芍、甘草、茯苓、远志、石菖蒲粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为2.0的水(向水中加入盐酸调节至pH值为2.0)，加入水的量为药材重量的3倍，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
(3)龙骨、牡蛎与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.8的水，加水量为药材重量的2倍，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
(4)步骤(3)所得药渣加pH值为8.2的水，加水量为药材重量的2倍，加热提取2小时，滤过，滤液备用；
所述pH值为6.8的水，为自然界自然存在的水，无需进行特殊处理即可常规途径得到；所述pH值为8.2的水，可采用0.1mol/L的NaOH溶液调节得到；
(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，加适量阿斯巴甜(用热水溶解)，混匀，放冷，加入步骤(1)所得挥发油、0.15％(是以最终的1000ml为基础计算的)薄荷油、0.2％(是以最终的1000ml为基础计算的)苯甲酸钠，混匀，加水至1000ml，混匀，滤过，灌装，即得。
实验1药效成分含量的检测及比较
取实施例1制得的精制参枝苓口服液，与现有工艺生产的参枝苓片剂(山东沃华医药科技股份有限公司生产，批号150210，按照专利号为201310002188.9的专利说明书中实施例1的方法制备得到；下同)比较，采用高效液相色谱法及滴定法测定主要药效成分含量，结果如表1所示。
表1
通过表1中的比较可以看出，利用本发明的方法制备的精制参枝苓口服液，在各药效成分的含量上，明显优于现有技术中的参枝苓片，尤其是龙骨、牡蛎中所含Ca及其他微量元素的含量有较大提升，差异极其显著。
实验2生物利用度的检测及比较
通过人体试验测定精制参枝苓口服液和参枝苓片在不同时刻血浆中党参总碱的浓度，绘制血药浓度——时间曲线，计算精制参枝苓口服液和参枝苓片主要药动学参数及相对生物利用度。
(一)材料与方法
(1)仪器与药品
岛津高效液相色谱仪(SPD检测器)，HC2518高速离心机(科大创新股份有限公司)，XW-80A型混合器；精制参枝苓口服液(按照本专利实施例1制备)、参枝苓片(批号150210)、去离子水均为本公司自制，四氢呋喃和乙腈为色谱纯，其他化学试剂均为分析纯。
(2)受试者
健康男性志愿者12名，平均年龄20.3±1.6岁(21-24岁)，62.5±8.1kg，平均身高174.5±6.8cm，试验前进行体格检查，心、肝肾功能均为正常。试验前两周内未服用其它任何药物，试验期间禁止服用其它药物及烟、酒等。
(二)试验方案
(1)试验设计
采用单剂量自身对照交叉试验方法，每个受试者均随机先后接受精制参枝苓口服液或参枝苓口服液2次试验。每次试验间隔为7d。受试前禁食12h，服用药物4h后给予统一标准餐。
(2)给药与采血
12名志愿者随机分成两组，每组6人，经12h禁食后，一组于当日清晨空腹口服精制参枝苓口服液10ml，另一组口服参枝苓片1片，服药4h后统一进标准餐。服药前及服药后0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、20h、24h、30h、36h、48h静脉取血。
(三)结果与讨论
(1)血药浓度测定结果
12名健康受试者口服精制参枝苓口服液或参枝苓片后在不同时间的血药浓度数据分别经数学平均，绘制血药浓度——时间曲线。
(2)主要药动学参数
利用软件求算药动学参数，用梯形法以实测浓度计算药时曲线下面积AUC，相对生物利用度F＝AUC精制参枝苓/AUC参枝苓。
计算结果显示：精制参枝苓口服液和参枝苓片达峰时间tmax分别为(4.65±0.31)h和(5.12±0.25)h，P>0.05，无显著性差异。峰值血药浓度cmax分别为(191.44±31.59)ng·L-1及(138.51±28.73)ng·L-1，P<0.05，有显著性差异。主要药动学参数结果见表2。
表2
(3)相对生物利用度
精制参枝苓口服液和参枝苓片的AUC0h～48h分别为(3291.53±121.62)ng·h·L-1与(2411.65±103.91)ng·h·L-1，经t检验，P<0.05，有显著差别。精制参枝苓口服液对参枝苓片的相对生物利用度为136.48％。
(4)讨论
本试验结果显示精制参枝苓口服液血药浓度及药-时曲线下面积明显大于参枝苓片，且经软件计算得出，精制参枝苓口服液对参枝苓片的相对生物利用度为136.48％，精制参枝苓口服液生物利用度明显大于参枝苓片。表明精制参枝苓口服液更利于机体吸收。
实验3本发明药物制剂对Aβ1-42所致小鼠老年痴呆症模型的治疗作用
1材料和方法
1.1实验材料
实验动物为雄性SD大鼠40只，鼠龄9～11周，体重250-300g，由山东大学实验动物中心提供。Aβ1-42购自美国Sigma公司，Morris水迷宫购自上海吉量公司。
1.2大鼠老年痴呆模型的建立及给药
1.2.1Aβ1-42溶液的配制：将Aβ1-42溶于无菌生理盐水，使Aβ浓度为10mmol/L，置37℃恒温箱内孵育3日进行老化。
1.2.2动物模型的制作：标准环境下饲养，随机分为4组：对照组、模型组、精制参枝苓组(实施例1制备)、参枝苓组(批号150210)，每组10只，各组在鼠龄和体重上无显著性差异。动物予适应性喂养1周后，将模型组、精制参枝苓组、参枝苓组大鼠用腹腔麻醉后固定于脑立体定向仪上，选择右侧侧脑室为注射靶区，用微量注射器将10mmol/L Aβ1-42溶液5μl缓慢注入后缝合切口。对照组注入等体积无菌生理盐水。
1.2.3分组给药：
各组分别于造模后10天开始给药，每天给药一次，每天观察动物饮水与饮食情况，
各组给药方式如下所述：
对照组：灌胃给予生理盐水5ml/kg/d；
模型组：灌胃给予生理盐水5ml/kg/d；
精制参枝苓组：灌胃给予本发明实施例1制得的精制参枝苓口服液5ml/kg/d；
参枝苓组：灌胃给予参枝苓口服液5ml/kg/d；
2Morris水迷宫行为学测定：4组大鼠分别于给药第1天，给药第5天，给药第10天，给药第15天，给药20天用Morris水迷宫行为学测定方法测定大鼠的逃避潜伏期。测定结果如表3所示。
表3各给药组对Aβ1-42所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果
组别 第1天 第5天 第10天 第15天 第20天
对照组 21.03±5.31 20.14±6.11 20.89±5.24 20.51±5.14 20.49±6.27
模型组 42.06±9.88 42.14±7.00 41.08±8.84 40.32±6.34 39.26±6.88
精制参枝苓组 40.16±9.54 36.84±3.98 32.18±4.35 27.52±5.08* 22.58±3.41**
参枝苓组 41.00±8.36 38.32±5.81 35.42±6.11 30.22±4.31* 26.82±4.38*
与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；
由表3可以看出：各给药组第1天的逃避潜伏期物显著性差异，但随着给药时间的延长，各组大鼠的逃避潜伏期差异加大，其中精制参枝苓组、参枝苓组均具有积极的治疗作用，第15天，精制参枝苓组、参枝苓组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，在第20天，精制参枝苓组、参枝苓组与模型组的逃避潜伏期相比均具有显著差异，其中精制参枝苓组逃避潜伏期与模型组相比具有极显著性差异。这表明精制参枝苓、参枝苓对Aβ1-42所致大鼠老年痴呆模型的治疗具有显著作用，且精制参枝苓对老年痴呆大鼠模型的治疗效果强于参枝苓。

Claims (10)

1.一种参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述参枝苓制剂是由以下重量份的原料药制成的：
党参500～1000份，桂枝300～700份，白芍300～700份，蜜炙甘草300～700份，茯苓500～1000份，干姜300～700份，制远志250～650份，石菖蒲300～700份，龙骨1000～2000份，牡蛎1000～2000份；
制备方法包括以下步骤：
(1)取桂枝和干姜，粉碎，加药材重量2～8倍的水，加热回流1～3h蒸馏，收集初蒸馏液后，重蒸馏0.5～1.5h；提取挥发油；蒸馏液过滤，药渣备用；
(2)取党参、白芍、甘草、茯苓、远志和石菖蒲，粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为1.5～2.5的水，加热提取1～3小时，滤过，滤液、滤渣备用；所述pH值为1.5～2.5的水是向水中加入盐酸或磷酸调节至pH值为1.5～2.5；
(3)取龙骨和牡蛎，与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.5～7.0的水，加热提取1～3小时，滤过，滤液、滤渣备用；
(4)步骤(3)所得药渣加pH值为7.8～8.5的水，加热提取1～3小时，滤过，滤液备用；
(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至清膏，加入步骤(1)中所得挥发油，混匀，加入药剂学上可接受的载体或辅料，制备成药物制剂。
2.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述参枝苓制剂是由以下重量份的原料药制成的：党参650～850份，桂枝400～600份，白芍400～600份，蜜炙甘草400～600份，茯苓650～850份，干姜400～600份，制远志350～550份，石菖蒲400～600份，龙骨1200～1800份，牡蛎1200～1800份。
3.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述参枝苓制剂是由以下重量份的原料药制成的：党参750份，桂枝500份，白芍500份，蜜炙甘草500份，茯苓750份，干姜500份，制远志450份，石菖蒲500份，龙骨1500份，牡蛎1500份。
4.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述药物制剂的剂型为口服液、片剂、胶囊、滴丸、颗粒。
5.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加入水的量为药材重量的2～4倍。
6.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，加水量为药材重量的1～3倍。
7.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，加水量为药材重量的1～3倍。
8.根据权利要求1所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述pH值为7.8～8.5的水，采用0.1mol/L的NaOH溶液调节得到。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的参枝苓制剂的制备方法，其特征在于：制备工艺步骤如下：
(1)取桂枝和干姜，粉碎，加药材重量5倍的水，加热回流2h蒸馏，收集初蒸馏液后，重蒸馏1h；提取挥发油；蒸馏液过滤，药渣备用；
(2)取党参、白芍、甘草、茯苓、远志和石菖蒲，粉碎，与步骤(1)中药渣合并，加入pH值为2.0的水，加入水的量为药材重量的3倍，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
(3)龙骨、牡蛎与步骤(2)所得药渣合并，加pH值为6.8的水，加水量为药材重量的2倍，加热提取2小时，滤过，滤液、滤渣备用；
(4)步骤(3)所得药渣加pH值为8.2的水，加水量为药材重量的2倍，加热提取2小时，滤过，滤液备用；
(5)合并步骤(2)(3)(4)中所得滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，加入步骤(1)中所得挥发油，混匀，加入药剂学上可接受的载体或辅料，制备成口服液。
10.利用权利要求1～9中任一项所述的参枝苓制剂的制备方法制备得到的参枝苓制剂。
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