CN104435478B - 用于治疗睡眠障碍的中药组合物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗睡眠障碍的中药组合物、制备方法及用途。其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4‑8份、清半夏1‑3份、枳实1‑3份、远志1‑3份。本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本发明的中药组合物具有温胆益气、宁心安神、镇静催眠的功效，能明显缩短入睡时间，延长睡眠时间。本发明的中药组合物特别是针对有心胆气虚症的睡眠障碍患者，有确切的疗效。本发明提供的药物组合物的制备方法，工艺稳定，提取有效成分含量高，杂质少，可操作性强，适合工业化大生产。

Description

用于治疗睡眠障碍的中药组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明属于中药领域，具体而言，涉及一种用于治疗睡眠障碍的中药组合物、制备方法及用途。
背景技术
随着现代化进程加快、工作压力加剧、夜生活及不良生活习惯、人口老龄化等原因，相当一部分人长期处于失眠、抑郁状态，甚至有些人精神空虚而吸毒，致使免疫力低下，成为细菌、病毒的易感人群。长期失眠可以导致及诱发精神疾病，促使高血压、心脑血管疾病的发生意外。据世界卫生组织调查，全球近三分之一的人存在睡眠问题。北京、上海等六大城市2006年调查资料显示，57％的人在过去一年内曾被失眠所困扰，严重影响了生活质量和工作效率。据2004年3月第四届亚洲睡眠医学大会流行病学资料介绍，睡眠障碍在亚洲发病率达50％。2002年国际精神卫生和神经学基金会(IMF-HN)调查资料显示，我国普通人群中有45.5％的人群存在失眠问题，住院患者中失眠症的发病率高于50％，并且由于现代工作和生活节奏加快，失眠症的发病率呈上升趋势。根据国外调查结果，青年人失眠患病率为10％，中年人为20％，而65岁以上老年人群的患病率约为35-50％。全球慢性失眠的患病率约为10％。虽然各国对失眠患病率的统计结果略有差异，但调查显示，严重失眠者占人口比例为4-22％。根据我国一项权威的临床资料显示，多数就诊患者属于慢性失眠，70-80％的失眠患者病程均在1年以上，其中近一半患者有5年以上的失眠病史，70-80％的失眠症与心理障碍有关。2005年全球就睡眠问题在中国区的调查发现，中国存在失眠的人群高达42.5％；国内报道成年人失眠的患病率约20％，其中70～80％为半年以上的慢性失眠，39％的失眠患者有日间功能损害及心境恶劣等症状。国内研究资料显示严重失眠症的发病率为9.38％。
睡眠障碍已成为困扰人类健康和社会发展的重大公共卫生问题和社会问题。由于药效评价平台、评价指标、接近人体疾病发病机理的动物模型的缺乏和不完善，目前仍无良好的防治药物。因此，加快精神性疾病药物研究与开发，已成为各国新药开发的重中之重。加强对以失眠为主的精神疾病的防治研究，提高其治疗水平有极其重要的意义，而且这也是国际社会所共同关心的问题。目前治疗精神类疾病中成药较为缺乏，有巨大的市场需求，因此，开发创新性精神疾病类药物具有迫切性。
现代医学对失眠的发病机制从多角度、多层次进行了探讨，已取得很大的进展，目前有多种治疗失眠的药物，主要有苯二氮卓类，它是临床中应用最广泛的催眠镇静药物，主要特点为安全、起效快、耐受性良好等。但是此类药物中一部分半衰期较长的不宜应用于老人，因为其容易导致宿醉显现，而且长期应用此类药物容易成瘾。这些药物虽然延长了总体睡眠时间，却损害了两种最重要的睡眠成份：慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REMS)。目前新的选择性苯二氮卓受体激动剂，包括佐匹克隆、唑吡坦及扎来普隆等药物在临床上的使用越来越受到重视。最近二项对非苯二氮卓类药物的安全性和有效性的研究，显示此类药物无明显依赖现象的发生，无需要加量。此外有一些针对特殊情况的特殊疗法。如雌激素的替代疗法可改善更年期综合症患者的主客观睡眠。褪黑素是由松果体分泌的一种吲哚类激素，具有催眠、镇静、调节睡眠觉醒周期等作用。主要用于治疗由于生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍，包括睡眠时相延迟综合征、时差反应，倒班工作所致睡眠障碍等，对老年性失眠患者的效果更好。但是本药的疗效不确切，在超过生理剂量时从理论上讲有加重抑郁的倾向，会抑制内源性褪黑素的分泌。另外，也有一些报导，“天然”成份的保健品如缬草(根)、猫薄荷、春黄菊(甘菊)、可乐树、激情花等可以改善失眠。但是到目前为止，缺乏严格的对照研究，尚无资料证实这些“天然”物质的作用。
近年来，回归自然、重视传统医药已经在世界范围成为潮流。而中医药治疗情志类疾病有悠久的传统，宜发扬光大。不仅亚洲国家对传统医药的接受程度在增高，欧美等发达国家的接受程度也在不断提高。目前已有70多个国家制订了草药法规，上百个国家和地区已经有各种类型的传统医药机构。传统药物源自天然，具有长期的民间应用基础，开发风险相对较低，展现出巨大的开发潜力和产业发展前景，已成为新药开发和世界医药产业的重要发展方向之一。中医药治疗失眠有自己独特的优势，中医学认为失眠与心脾肝肾及阴血不足有关，其病理变化，总属阳盛阴衰，阴阳失交。在治疗上当以补虚泻实、调整阴阳为原则。根据中医基本理论，中医药治疗失眠，主要着手于火、虚、痰、瘀，其疗效尚可，副作用少，其形式主要有经方、经验方、和中成药等。常用的经方有天王补心丹、酸枣仁汤、加味黄连温胆汤等。目前治疗失眠的中成药以养血清脑颗粒、血府逐瘀口服液等应用较多，但效果均存在一定局限。开发高效、低副作用的失眠症治疗药物。自主创新的新型生理性睡眠调节药物的研制成功，将使全球近三分之一的人摆脱睡眠障碍的困扰，应用前景广阔，有良好的社会与经济效益。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用于治疗睡眠障碍的中药组合物、制备方法及用途。
具体而言，本发明提供：
(1)一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份。
(2)根据(1)所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份。
(3)根据(1)所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、清半夏1份、枳实1份、远志1份。
(4)一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份、牡蛎2-5份。
(5)根据(4)所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份、牡蛎2-4份。
(6)根据(4)所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、清半夏1份、枳实1份、远志1份、牡蛎3份。
(7)根据(1)-(6)中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的酸枣仁是炒制的。
(8)根据(1)-(6)中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的枳实是麸炒的。
(9)根据(1)-(6)中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选的是，所述的辅料选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。
(10)根据(1)-(6)中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物的剂型选自颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊中的一种，优选为颗粒剂。
(11)根据(1)-(10)中任意一项所述的中药组合物的制备方法，其包括：
1)提供根据(1)-(10)中任意一项所述的重量配比的原料药，水煎提取；以及
2)将步骤1)得到的提取物过滤，滤液浓缩至密度1.25～1.30的稠膏，从而得到所述的中药组合物，
其中，步骤1)所述的提取的次数为2-4次，优选为3次；每次提取的时间为1-3小时，优选为2小时。
(12)根据(11)所述的方法，其中，所述的方法还包括步骤3)：将所述的稠膏进行干燥，制粒，从而得到所述的中药组合物的颗粒剂；
其中，所述的干燥优选为减压干燥。
(13)根据(1)-(10)中任意一项所述的中药组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行中药组方筛选，提供的中药组合物配比科学合理，临床实验结果表明，本发明的中药组合物具有温胆益气、宁心安神、镇静催眠的功效，能明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，显著改善睡眠质量，提高生活质量。因此，本发明的中药组合物可用于精神性疾病——睡眠障碍，特别是针对有心胆气虚症的睡眠障碍患者(症见失眠多梦，心悸胆怯；遇事善惊，气短倦怠，寐后易惊，自汗乏力，头眩；舌质暗淡，苔白，脉弦细)，有确切的疗效。
本发明提供的药物组合物的提取物可以方便和药学载体制备成多种剂型，临床上服用方便，且实验结果表明本发明提供的药物组合物具有质量安全可控，易于吸收，长期使用无毒副作用的特点。同时本发明提供的药物组合物的制备方法，工艺稳定，提取有效成分含量高，杂质少，可操作性强，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本发明中，所述的份指的是重量份。
本发明的中药组合物中的各中药材具有本领域内所使用的相应名称的一般含义。各中药材的主要成分如下：
酸枣仁：主要含有皂苷类成分，为镇静安神的主要有效成分；具有补益肝胆、养心安神之效。
清半夏：主要含有生物碱和有机酸；具有温胆化痰、和胃安神之效。
枳实：主要含有辛弗林、新橙皮苷等成分；具有温胆化痰、和胃安神之效。
远志：主要含有皂苷类成分；具有镇静、安神之效。
牡蛎：主要含碳酸钙、磷酸钙及硫酸钙等成分，质重能镇，具有镇静安神之效。
党参：主要含多糖类、酚类、甾醇、挥发油等成分，具有大补元气、宁心益智之效。
陈皮：主要含红橘果含挥发油及橙皮甙、川陈皮素、肌醇等成分，具有理气燥湿之效。
竹茹：主要含木质素、纤维素等成分，具有清热化痰除烦之效。
茯苓：主要含根茎含皂甙、鞣质、树脂等成分，具有健脾渗湿，俾湿去痰消之效，又可宁心安神。
石菖蒲：主要含α-、β-细辛醚、顺甲基异丁香酚、甲基丁香酚、菖蒲烯二醇等成分，具有开窍豁痰，醒神益智之效。
熟地黄：主要含较少量的环烯醚萜类成分，具有滋阴补血，益精填髓之效。
龙骨：主要含羟基磷酸钙Ca5(PO4)3OH(羟磷灰石)，具有重镇安神之效。
炙甘草：主要三萜皂甙，具有健脾和中，调和诸药之效。
本发明的一个目的是提供一种治疗睡眠障碍的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供一种本发明的中药组合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种本发明的中药组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物的用途。
本发明人对用于治疗睡眠障碍的中药组合物进行了大量的研究，出人意料地发现本发明的中药组合物1、2、3针对有心胆气虚症的睡眠障碍患者(症见失眠多梦，心悸胆怯；遇事善惊，气短倦怠，寐后易惊，自汗乏力，头眩；舌质暗淡，苔白，脉弦细)，有确切的疗效，其中，中药组合物1(主要由酸枣仁、清半夏、枳实、远志四味中药材组成)，以酸枣仁为君药，以清半夏和枳实为臣药，以远志为佐药。中药组合物2(主要由酸枣仁、清半夏、枳实、远志、牡蛎五味中药材组成)，以酸枣仁为君药，以清半夏和枳实为臣药，以远志和牡蛎为佐药。中药组合物3(主要由酸枣仁、党参、清半夏、陈皮、竹茹、枳实、茯苓、石菖蔳、远志、熟地黄、龙骨、牡蛎、炙甘草十三味中药材组成)酸枣仁和党参共为君药，以清半夏、陈皮、竹茹、枳实为臣药，以远志、牡蛎、茯苓、石菖蔳、熟地黄、龙骨、甘草为佐药。本发明人在此发现的基础上，进一步得到了本发明的技术方案。
具体而言，本发明提供了：
(一)中药组合物1
本发明首先提供了一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、清半夏1份、枳实1份、远志1份。
优选的是，所述的中药组合物还包括药学上可接受的辅料。
优选的是，所述的辅料选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。为了使药物具有较好口感，所述药物中还可以包含千分之二至千分之三原料总重量份的矫味剂。为使用方便，本发明还可被制成制剂，所述原料中还包含三分之一至三分之二原料总重量份的辅料，所述的辅料为：微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
优选的是，所述的酸枣仁是炒制的。
优选的是，所述的枳实是麸炒的。
优选的是，所述的中药组合物的剂型选自颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊中的一种，优选为颗粒剂。本发明的中药组合物可以被制成各种剂型，例如：颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2005年版一部(化学工业出版社，2005年1月出版)等。本发明的中药组合物优选被制为颗粒剂。
(二)中药组合物2
本发明其次提供了一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份、牡蛎2-5份。
其中，本领域技术人员所熟知的是，在上述原料药中，牡蛎为牡蛎科动物，例如近江牡蛎、长牡蛎及大连湾牡蛎、密鳞牡蛎等的贝壳，其质地坚硬，密度远大于上述植物来源的原料药。因此，本领域技术人员可以理解的是，如果以重量份计，即使在所述的中药组合物中采用牡蛎的临床常规用量，其所占重量份也相对较大。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份、牡蛎2-3份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份、牡蛎2-4份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份、牡蛎2-3份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、清半夏1份、枳实1份、远志1份、牡蛎3份。
优选的是，所述的中药组合物还包括药学上可接受的辅料。
优选的是，所述的辅料选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。为了使药物具有较好口感，所述药物中还可以包含千分之二至千分之三原料总重量份的矫味剂。为使用方便，本发明还可被制成制剂，所述原料中还包含三分之一至三分之二原料总重量份的辅料，所述的辅料为：微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
优选的是，所述的酸枣仁是炒制的。
优选的是，所述的枳实是麸炒的。
优选的是，所述的中药组合物的剂型选自颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊中的一种，优选为颗粒剂。本发明的中药组合物可以被制成各种剂型，例如：颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2005年版一部(化学工业出版社，2005年1月出版)等。本发明的中药组合物优选被制为颗粒剂。
(三)中药组合物3
本发明再次提供了一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、党参1.2-3份、清半夏1-3份、枳实1-3份、陈皮1-3份、竹茹1-3份、远志1-3份、牡蛎2-5份、茯苓1-3份、石菖蒲1-3份、熟地黄1-3份、龙骨2-5份、炙甘草0.5-2份，其中，在所述的重量配比的原料药中，所述的清半夏、枳实、陈皮、竹茹、远志、茯苓、石菖蒲、熟地黄、炙甘草的重量份各自独立地低于所述的党参的重量份，以及所述的酸枣仁与所述的党参的重量比不高于5：1。
举例而言，如果将党参的重量份选取为1.2份时，所述的清半夏、枳实、陈皮、竹茹、远志、茯苓、石菖蒲、熟地黄、炙甘草的重量份均各自独立地低于1.2份，所述的酸枣仁的重量份不高于6份。
本领域技术人员所熟知的是，在上述原料药中，牡蛎为牡蛎科动物，例如近江牡蛎、长牡蛎及大连湾牡蛎、密鳞牡蛎等的贝壳，龙骨为古代哺乳动物如象类、犀牛类、三趾马等的骨骼的化石。牡蛎、龙骨均质地坚硬，密度远大于上述植物来源的原料药。因此，本领域技术人员可以理解的是，如果以重量份计，即使在所述的中药组合物中采用牡蛎、龙骨的临床常规用量，二者所占重量份也相对较大。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、党参1.2-3份、清半夏1-2份、枳实1-2份、陈皮1-2份、竹茹1-2份、远志1-2份、牡蛎2-4份、茯苓1-2份、石菖蒲1-2份、熟地黄1-2份、龙骨2-4份、炙甘草0.5-1份。
优选的是，所述的中药组合物主要由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、党参1.2份、清半夏1份、枳实1份、陈皮1份、竹茹1份、远志1份、牡蛎3份、茯苓1份、石菖蒲1份、熟地黄1份、龙骨3份、炙甘草0.6份。
优选的是，所述的中药组合物还包括药学上可接受的辅料。
优选的是，所述的辅料选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。为了使药物具有较好口感，所述药物中还可以包含千分之二至千分之三原料总重量份的矫味剂。为使用方便，本发明还可被制成制剂，所述原料中还包含三分之一至三分之二原料总重量份的辅料，所述的辅料为：微晶纤维素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
优选的是，所述的酸枣仁是炒制的。
优选的是，所述的枳实是麸炒的。
优选的是，所述的中药组合物的剂型选自颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊中的一种，优选为颗粒剂。本发明的中药组合物可以被制成各种剂型，例如：颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2005年版一部(化学工业出版社，2005年1月出版)等。本发明的中药组合物优选被制为颗粒剂。
(四)中药组合物的制备方法
本发明还提供了一种如(一)至(三)中任意一项所述的中药组合物的制备方法，其包括：
1)提供如(一)至(三)中任意一项所述的重量配比的原料药，水煎提取；以及
2)将步骤1)得到的提取物过滤，滤液浓缩至密度1.25～1.30的稠膏，从而得到所述的中药组合物，
其中，步骤1)所述的提取的次数为2-4次，优选为3次；每次提取的时间为1-3小时，优选为2小时。
优选的是，所述的方法还包括步骤3)：将所述的稠膏进行干燥，制粒，从而得到所述的中药组合物的颗粒剂。更优选的是，所述的干燥为减压干燥。
本领域技术人员可以理解的是，当所制的中药组合物的量较大时，或者制备的剂型不同时，根据实际需要，可以将其中用量较大的原料药，例如酸枣仁与其它药物分开提取，最后才混合浓缩至密度1.25～1.30的稠膏，其效果与在水煎提取前将所有原料药混合后再提取是相同的。
例如，在本发明的一个优选实施方案中，以如(一)所述的中药组合物为例，本发明的制备方法包括以下步骤：酸枣仁、清半夏、枳实、远志，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入矫味剂适量、赋形剂适量，混匀，制粒，干燥，制成颗粒，即得所述的中药组合物的颗粒剂。
(五)中药组合物的用途
本发明最后提供了如(一)至(三)中任意一项所述的中药组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗睡眠障碍的方法，该方法包括给需要治疗的患者施用有效剂量的本发明中药组合物。所述的患者包括人，也包括猫、狗等动物。所述的有效剂量会随患者的疾病严重程度、体重、体质、年龄、患病历史等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的施用量。对于本发明中药组合物的给药途径优选口服给药方式。
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下实施例中，如无特殊说明，各试剂及中药材均市售可得，例如，可得自康美药业股份有限公司。
中药组合物1
实施例1
酸枣仁1.125kg、清半夏0.225kg、枳实0.225kg、远志0.225kg，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、糊精适量，混匀，制粒，即得。
实施例2
酸枣仁1.00kg、清半夏0.25kg、枳实0.25kg、远志0.25kg，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、淀粉适量，混匀，制粒，即得。
实施例3
酸枣仁1.50kg、清半夏0.25kg、枳实0.25kg、远志0.25kg，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦6g、微晶纤维素适量，混匀，制粒，即得。
实施例4
酸枣仁0.90kg、清半夏0.30kg、枳实0.30kg、远志0.30kg，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、乳糖适量，混匀，制粒，即得。
实施例5
酸枣仁1.125kg、清半夏0.225kg、枳实0.25kg、远志0.205kg，四味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、二氧化硅适量，混匀，制粒，即得。
中药组合物2
实施例6
酸枣仁1.125kg、清半夏0.225kg、枳实0.225kg、远志0.225kg，牡蛎0.675kg，五味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、糊精适量，混匀，制粒，即得。
实施例7
酸枣仁1.00kg、清半夏0.25kg、枳实0.25kg、远志0.25kg，牡蛎0.50kg，五味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、淀粉适量，混匀，制粒，即得。
实施例8
酸枣仁1.50kg、清半夏0.25kg、枳实0.25kg、远志0.25kg，牡蛎1.00kg，五味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦6g、微晶纤维素适量，混匀，制粒，即得。
实施例9
酸枣仁1.20kg、清半夏0.20kg、枳实0.20kg、远志0.20kg，牡蛎0.60kg，五味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、乳糖适量，混匀，制粒，即得。
实施例10
酸枣仁1.125kg、清半夏0.225kg、枳实0.225kg、远志0.225kg，牡蛎0.450kg五味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、二氧化硅适量，混匀，制粒，即得。
中药组合物3
实施例11
酸枣仁1.125kg、党参0.27kg、清半夏0.225kg、枳实0.225kg、远志0.225kg，牡蛎.0.675kg，陈皮0.225kg、竹茹0.225kg、茯苓0.225kg、石菖蒲0.225kg、熟地黄0.225kg、龙骨0.675kg、炙甘草0.225kg，十三味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、糊精适量，混匀，制粒，即得。
实施例12
酸枣仁0.80kg、党参0.40g、清半夏0.20kg、枳实0.20kg、远志0.20kg，牡蛎0.60kg、陈皮0.20kg、竹茹0.20kg、茯苓0.20kg、石菖蒲0.20kg、熟地黄0.20kg、龙骨0.60kg、炙甘草0.20kg，十三味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、淀粉适量，混匀，制粒，即得。
实施例13
酸枣仁1.38kg、党参0.69kg、清半夏0.23kg、枳实0.23kg、远志0.23kg，牡蛎0.69kg、陈皮0.23kg、竹茹0.23kg、茯苓0.23kg、石菖蒲0.23kg、熟地黄0.23kg、龙骨0.69kg、炙甘草0.23kg，十三味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦6g、微晶纤维素适量，混匀，制粒，即得。
实施例14
酸枣仁0.60kg、党参0.24g、清半夏0.20kg、枳实0.20kg、远志0.20kg，牡蛎0.60kg、陈皮0.20kg、竹茹0.20kg、茯苓0.20kg、石菖蒲0.20kg、熟地黄0.20kg、龙骨0.60kg、炙甘草0.20kg，十三味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦4g、乳糖适量，混匀，制粒，即得。
实施例15
酸枣仁1.125kg、党参0.27kg、清半夏0.250kg、枳实0.225kg、远志0.225kg，牡蛎.0.675kg，陈皮0.250kg、竹茹0.225kg、茯苓0.225kg、石菖蒲0.225kg、熟地黄0.225kg、龙骨0.675kg、炙甘草0.20kg，十三味药加水煎提取3次，每次2小时，加水10倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入阿司帕坦5g、二氧化硅适量，混匀，制粒，即得。
试验例1临床研究
以下以中药组合物1、2、3的一个优选实施方案为例，测试其临床疗效。但是本发明不限于此。
1.1试验目的
对1号方、2号方及3号方治疗原发性失眠(心胆气虚证)有效性的随机、平行对照临床研究，以明确临床疗效，为研制具有产业化前景的中药制剂提供依据。
1.2试验材料
1号方：酸枣仁(炒)9g；党参2.16g；半夏1.8g；陈皮1.8g；竹茹1.8g；枳实1.8g；茯苓1.8g；石菖蒲1.8g；远志1.8g；熟地黄1.8g；龙骨5.4g；牡蛎5.4g；炙甘草1.08g。
2号方：酸枣仁(炒)9g；半夏1.8g；枳实1.8g；远志1.8g；牡蛎5.4g。
3号方：酸枣仁(炒)9g；半夏1.8g；枳实1.8g；远志1.8g。
制备方法分别可参见(例如)实施例1、6、11(核实)。
113诊断标准
中医诊断：第一诊断为不寐(TCD编码：BNX040)
西医诊断：第一诊断为失眠(，ICD-10编码：F51.0)
其中，西医失眠症诊断标准采用国际分类诊断标准(ICD-10F51.0)中非器质失眠的诊断标准，具体如下：(1)主诉或是入睡困难，或是难以维持睡眠，或是睡眠质量差；(2)这种睡眠紊乱每周至少发生三次并持续一个月以上；(3)日夜专注于失眠，过分担心失眠的后果；(4)睡眠质和／或量的不满意引起了明显的苦恼或影响了社会及职业功能。
其中，中医心胆气虚证辩证标准参照SFDA《中药新药临床研究指导原则》(2005版)、中医药管理局《中医病证诊断疗效评价标准》制定。采用半定量记分的方法。主症：(1)失眠多梦；(2)心悸胆怯。次症：(1)遇事善惊；(2)气短倦怠；(3)寐后易惊；(4)自汗乏力；(5)头眩；舌脉：(1)舌质暗淡，苔白；(2)脉弦细。必须具备主症及次症任3项，参照舌脉可诊断。
1.4有效性评价指标
[主要指标]
匹兹堡睡眠质量量表(PSQI)；
[次要指标]
(1)SPIEGEL量表评分；
(2)临床疗效总评量表(CGI)；
(3)中医症状分级量化标准。
1.5纳入病例标准
1.5.1符合国际分类诊断标准(ICD-10F51.0)中非器质失眠的诊断标准：
(1)主诉或是入睡困难，或是难以维持睡眠，或是睡眠质量差；
(2)这种睡眠紊乱每周至少发生三次并持续一个月以上；
(3)日夜专注于失眠，过分担心失眠的后果；
(4)睡眠质和／或量不满意引起明显苦恼或影响社会及职业功能。
1.5.2符合中医辨证为心胆气虚证中医症状分级量化得分≥13分；
1.5.3近4周内停用镇静药物；
1.5.4年龄16-70岁；
1.5.515分≥PSQI>7分
1.5.6志愿参加，签署知情同意书。
1.6排除病例标准
(1)年龄≤16岁或≥70岁；
(2)严重心、肝、肾疾病患者；
(3)妊娠妇女或哺乳期妇女；
(4)有过敏体质者；
(5)不符合纳入诊断标准的；
(6)入选前曾经使用过西药。
(7)研究者考虑患者难以完成试验者；
(8)凡是全身疾病如疼痛、发热、咳嗽、高血压、手术等，以及外界环境干扰引起失眠者；
(9)精神病及精神障碍患者(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症等)；
(10)酗酒和／或精神活性物质，药物滥用者和依赖者；
(11)合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者，糖尿病患者；
(12)在试验前2周内用过其他类似中药，近3个月内参加其他临床试验者。
1.7剔除标准
(1)依存性差的患者；
(2)因某种原因脱落者；
(3)患者主动要求解除观察者。
1.8给药方案
(1)第1～4周(0～28天)：
1号方免煎颗粒，每日1剂，分2次服用，温服。
2号方免煎颗粒，每日1剂，分2次服用，温服。
3号免煎颗粒，每日1剂，分2次服用，温服。
(2)疗程：
4周，0、4周分别检查匹兹堡睡眠质量指数量表、SPIEGEL量表及中医症状量表。
(3)合并用药规定
在试验过程中，不合并使用镇静催眠药；不合并使用心境稳定剂和心理治疗；不合并使用其他抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药；不合并使用其它主要作用于中枢神经系统的药物(包括中药)。
一般不主张合并用药，临床试验前患者使用的非作用于中枢神经系统的药物可考虑继续使用，如果可能，这种治疗在研究期间不要发生变化。
所有合并用药均需记录在病例观察表(CRF)中。
1.9结果
1.9.1病例完成情况
表1病例的完成情况描述
组别 1 2 3 合计
入组例数 30 30 30 90
总完成例数 27 28 28 83
剔除例数 3 2 2 7
各组的PSQI总分、总分差值、减分率符合正态分布；SPIEGEI总分、总分差值、减分率符合正态分布。在组间比较可以使用方差分析，组内比较可以使用T检验。其他数据组内比较和组间比较需要使用之和检验。分类计量资料使用X2检验。
1.9.2基线描述
各组在PSQI量表总分及各项因子分、SPIEGEL量表总分及各项因子分方面差异没有统计学意义，各组具有可比性，具体结果参见表2-5。
表2PSQI疗前组间各因子分比较
*P<0.05。
表3PSQI疗前组间总分比较
*P<0.05。
表4SPIEGEL疗前各组因子分比较
*P<0.05。
表5SPIEGEL疗前组间总分比较
*P<0.05。
1.9.3组内比较
各组在PSQI量表总分改善具有统计学意义。1号方组在睡眠质量、睡眠障碍，2号方组在睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率，3号方组在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率各因子分组内改善均有统计意义，具体结果参见表6、表7。
表6PSQI疗前疗后组内因子分比较
*P<0.05。Z、P为统计学中Z检验中代表值，Z值所对应的P<0.05有统计学意义。
表7PSQI疗前疗后组内总分比较
*P<0.05。
各组在SPIEGEL量表总分改善方面具有统计学意义，1号方组在夜醒次数、睡眠深度、醒后感觉、2号方组在总时间、睡眠深度、醒后感觉以及3号方组在各因子分组内比较均有统计学意义，具体结果参见表8、表9。
表8SPIEGEL疗前疗后组内因子分比较
*P<0.05
表9SPIEGEL组内总分比较
*P<0.05
1.9.4组间比较
1.9.4.1PSQI量表组间比较
1号方组有效率33.33％，2号方组39.29％，3号方组53.57％；3号方组有效率为三组最高，具体结果参见表10-12。
表10PSQI疗前疗后组间因子分比较
*P<0.05。
表11PSQI疗前疗后组间总分比较
*P<0.05。
表12PSQI各组有效率情况
1.9.4.2SPIEGEL量表组间比较
(1)SPIEGEL量表疗前疗后组间总分及因子分比较
各组在PSQI量表总分及各项因子分、SPIEGEL量表总分及各项因子分方面差异没有统计学意义，具体结果参见表13、表14。
表13SPIEGEL组间疗后因子分比较
入睡时间 总时间 夜醒次数 深度 做梦 醒后感觉
卡方 4.215 4.479 3.037 0.634 1.504 4.951
df 2 2 2 2 2 2
渐进显著性 0.122 0.107 0.219 0.873 0.471 0.084
*P<0.05
表14SPIEGEL组间疗后总分比较
*P<0.05
(2)SPIEGEL各组有效率情况
1号方组有效率37.04％，2号方组40.44％，3号方组53.57％；3号方组有效率为三组最高，具体结果参见表15。
表15SPIEGEL各组有效分布情况
编号 痊愈 显效 好转 无效 合计有效率(％)
1 0 1 9 17 37.04
2 1 7 4 16 40.44
3 3 5 7 13 53.57
1.10实验结论
3个处方在治疗前后PSQI及SPIEGEL量表的组内比较均具有统计学意义，说明3个处方都有较好的镇静催眠作用。3号方与1号方、2号方在PSQI量表其他各因子分及SPIEGEL量表各因子方面比较无统计学意义。说明3个处方的镇静催眠作用基本相当。3号方在PSQI量表及SPIEGEL量表疗前疗后有效率方面为三组最高，为53.57％。综上所述，3个处方都有较好的镇静催眠作用，3号方其镇静催眠作用PSQI量表有效率最高。
通过对中药组合物1、中药组合物2、中药组合物3的其它实施方案进行相类似的实验，其结果与上述结果基本一致。
试验例2中药组合物1的4种不同浓度的浸膏的急性毒性和药效实验
以下以中药组合物1的一个优选实施方案为例，测试其4种不同浓度的浸膏的急性毒性和药效。但是本发明不限于此。
试验材料：
1号工艺浸膏：酸枣仁5重量份、清半夏1重量份、枳实1重量份、远志1重量份；酸枣仁加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.10-1.15(60℃)的清膏，待用；清半夏、枳实、远志加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.10-1.15(60℃)的清膏，与上述酸枣仁稠膏合并，混匀，继续浓缩至密度为1.20-1.25(60℃)、浓度3.61g生药／g浸膏，灌装，密封，流通蒸汽灭菌，即得。
2号工艺浸膏：酸枣仁5重量份、清半夏1重量份、枳实1重量份、远志1重量份；酸枣仁加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.10-1.15(60℃)的清膏，待用；清半夏、枳实、远志加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.10-1.15(60℃)的清膏，与上述酸枣仁稠膏合并，混匀，继续浓缩至密度为1.20-1.25(60℃)、浓度3.60g生药／g浸膏，灌装，密封，流通蒸汽灭菌，即得。
3号工艺浸膏：酸枣仁5重量份、清半夏1重量份、枳实1重量份、远志1重量份；酸枣仁加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.10-1.15(60℃)的清膏，待用；清半夏、枳实、远志加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.10-1.15(60℃)的清膏，与上述酸枣仁稠膏合并，混匀，继续浓缩至密度为1.20-1.25(60℃)、浓度4.08g生药／g浸膏，灌装，密封，流通蒸汽灭菌，即得。
4号工艺浸膏：酸枣仁5重量份、清半夏1重量份、枳实1重量份、远志1重量份；酸枣仁加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.10-1.15(60℃)的清膏，待用；清半夏、枳实、远志加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.10-1.15(60℃)的清膏，与上述酸枣仁稠膏合并，混匀，继续浓缩至密度为1.20-1.25(60℃)、浓度4.188g生药／g浸膏，灌装，密封，流通蒸汽灭菌，即得。
试验方法：经过预实验，1、2、3号工艺进行最大给药量试验，4号工艺进行LD50试验。采用与戊巴比妥钠的协同作用比较4种工艺的药效。
一、急性毒性预试验
为了比较1、2、3、4号工艺浸膏的安全性，先进行了急性毒性的预实验。
[实验动物]健康昆明小鼠，体重18～20g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。许可证号：SCXK(京)2009-0007。
[实验方法]给药前16小时禁食，不禁水。1、2、3、4号工艺浸膏按2.40g生药／ml药液灌胃给予小鼠0.4ml／10g体重；给药量为95.88g生药／kg，相当于人临床推荐用药量0.24g生药／kg的399.5倍。分别观察以一日1次、2次、3次给药后小鼠的反应。
[实验结果]以95.88g生药／kg剂量分别以一日1次、2次、3次给小鼠灌服，当给药2次和3次时，4种工艺都有动物死亡，只有给药1次时，1、2、3号工艺均未见有死亡，而4号工艺仍有动物死亡。故此决定1、2、3号工艺以此剂量做最大给药量试验，4号工艺继续做LD50预试，以找出其100％死亡和100％存活剂量，预试结果显示，4号工艺最低100％死亡剂量约为161.94g生药·kg-1；最高100％存活剂量约为66.33g生药·kg-1，在此基础上进一步进行LD50试验。
二、1、2、3号工艺最大给药量试验
[实验目的]比较1、2、3号工艺浸膏的急性毒性。
[受试药物]1、2、3号工艺浸膏，由中国中医科学院中药研究所提供。1号工艺药液浓度3.61g生药／g浸膏，2号工艺药液浓度3.60g生药／g浸膏，3号工艺药液浓度4.08g生药／g浸膏。批号：20120619。
[实验动物]健康昆明小鼠80只，雌雄各半，体重18～20g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。许可证号：SCXK(京)2009-0007。
[实验方法]给药前16小时禁食，不禁水。试验时按体重随机分成阴性对照组、1号工艺组、2号工艺组、3号工艺组。阴性对照组给予去离子水0.4ml／10g体重，1、2、3号工艺浸膏按2.40g生药／ml药液灌胃给予小鼠0.4ml／10g体重；给药量为95.88g生药／kg，相当于人临床推荐用药量0.24g生药／kg的399.5倍。观察给药后小鼠的即刻反应及给药后14天内的反应及体重情况。
[实验结果]小鼠灌胃给予95.88g生药／kg的1、2、3号工艺浸膏药液，给药后1、2、3号工艺分别死亡2、2、1只。雄性小鼠中，与阴性对照组比较，1号工艺组的体重明显降低(P<0.05～0.001)。雌性小鼠中，与阴性对照组比较，2号工艺组的体重明显降低(P<0.01～0.001)，1号工艺组的体重明显降低(P<0.05～0.001)。具体结果参见表16-18。
表161、2、3号工艺浸膏对雄性小鼠体重的影响
组别 1号工艺组 2号工艺组 3号工艺组 阴性对照组
N 10 10 10 10
分组体重 21.60±0.58 21.59±0.68 21.59±0.47 21.59±0.47
第1天 21.65±1.45***## 23.36±1.19 23.16±1.24 24.20±0.56
第2天 24.13±2.09 25.35±1.07 25.17±1.29 25.79±0.80
第3天 25.96±2.24 27.06±1.29 26.83±1.75 26.75±2.83
第4天 26.91±2.86** 28.72±1.58 28.56±2.18 29.58±1.44
第5天 27.83±2.98* 29.68±1.64 29.63±2.53 30.60±1.46
第6天 29.45±3.49* 31.24±2.01 31.20±2.71 32.43±1.81
第7天 30.67±3.77* 32.82±2.19 32.50±2.63 33.83±1.91
第8天 31.67±3.63 33.49±2.03 33.18±2.54 34.33±1.70
第9天 33.25±4.11* 35.26±2.23 35.47±2.83 36.63±2.18
第10天 34.45±4.10* 36.55±2.21 36.67±3.13 37.64±2.05
第11天 35.67±3.84* 37.69±2.34 37.17±3.49 38.84±2.44
第12天 36.02±4.20* 37.97±1.93 37.55±3.17 39.01±2.37
第13天 37.72±4.53 39.75±2.06 39.10±2.72 40.24±2.33
第14天 38.38±4.11 40.12±2.37 39.67±3.64 41.07±2.58
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.05。
与3号工艺组相比，##P<0.01。
表171、2、3号工艺浸膏对雌性小鼠体重的影响
组别 1号工艺组 2号工艺组 3号工艺组 阴性对照组
N 10 10 10 10
分组体重 21.60±0.42 21.54±0.42 21.56±0.50 21.60±0.47
第1天 20.36±2.17*** 21.02±1.39** 22.43±1.69* 24.85±3.53#
第2天 22.03±2.57*## 22.73±1.19**# 24.39±1.12 25.09±1.03
第3天 23.89±2.04* 25.22±3.95 25.78±1.49 26.17±1.14
第4天 25.21±2.49**# 24.41±1.30***## 27.35±1.96 27.93±1.51
第5天 25.36±2.22** 24.80±1.25***# 26.91±1.70 28.30±1.32
第6天 26.79±2.41* 25.77±1.38**# 27.55±1.69 28.95±1.36
第7天 27.45±2.13* 26.33±1.54**# 28.08±1.92 29.23±1.36
第8天 27.86±1.89 26.59±1.54**# 28.47±2.30 29.56±1.69
第9天 29.23±1.81 27.85±1.65** 29.35±2.26 30.89±1.65
第10天 29.58±1.92 28.37±1.57** 29.56±2.42 31.31±1.65
第11天 30.43±2.00 28.90±1.51** 30.49±2.28 31.67±1.35
第12天 30.59±2.04 28.89±1.50**# 30.87±2.25 32.09±1.19
第13天 32.32±2.05 29.91±1.40***# 31.67±2.16 33.15±1.28
第14天 31.89+1.88 30.24+1.16** 31.30+2.29* 33.07+1.66
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.05。
与3号工艺组相比，#P<0.05，##P<0.01。
表181、2、3号工艺浸膏急性毒性试验结果
三、4号工艺浸膏的LD50试验
[实验目的]观察4号工艺浸膏的LD50。
[受试药物]4号工艺浸膏，由中国中医科学院中药研究所提供。4号工艺药液浓度4.188g生药／g浸膏。批号：20120619。
[实验动物]健康昆明小鼠120只，雌雄各半，体重18～20g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。许可证号：SCXK(京)2009-0007。
[实验方法]试验时按体重随机分成阴性对照组、4号工艺不同剂量组(161.94g生药·kg-1、129.55g生药·kg-1、103.64g生药·kg-1、82.91g生药·kg-1、66.33g生药·kg-1)。给药前16小时禁食，不禁水。阴性对照组给予去离子水0.4ml／10g体重。连续观察14天，记录小鼠的一般反应、摄食活动情况、记录毒性反应、症状和死亡时间，动物死亡或实验结束后均进行剖解、肉眼观察各脏器有无异常变化。
[统计方法]采用SPSS16.0软件。LD50采用广义线性回归分析；体重采用独立样本T检验，结果以表示。
[实验结果]
1.4号工艺浸膏对小鼠LD50为88.20g生药·kg-1·d-1，95％可信限为(80.00～95.86)，具体结果参见表19。
表194号工艺浸膏对小鼠LD50的结果
2.与阴性对照组比较，观察期14天内最低剂量组(66.33g生药.kg-1·d-1)(除给药后死亡的小鼠外)的体重无明显变化，具体结果参见表20。
表204号工艺浸膏对小鼠体重的影响
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.05。
与3号工艺组相比，#P<0.05，##P<0.01。
＆，雄性4号工艺组分组时N=10，其余时间点N=8。
※，雄性4号工艺组分组时N=10，其余时间点N=7。
四、4种工艺与戊巴比妥钠的协同作用比较研究
1实验材料
1.1实验动物昆明小鼠，清洁级，雌雄各半，体重范围19～20g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK(京)2007-0001。
1.2受试药物
1、2、3、4号工艺浸膏，由中国中医科学院中药研究所提供。1号工艺药液浓度3.61g生药／g浸膏，2号工艺药液浓度3.60g生药／g浸膏，3号工艺药液浓度4.08g生药／g浸膏，4号工艺药液浓度4.188g生药／g浸膏。批号：20120619。
上述4药均为稠浸膏，由中国中医科学院中药研究所提供，实验时用热的0.5％CMC稀释配成所需浓度的药液备用。
1.3阳性对照药
地西泮片，北京益民药业有限公司提供，批号20110403，实验时用0.5％CMC溶解配成所需浓度的药液备用。
1.4试剂
戊巴比妥钠，国药集团化学试剂有限公司提供，批号No.WS20050411。
2方法
昆明小鼠，雌雄各半，按体重用随机数字法分成6个组，分别为阴性对照组、地西泮组、1、2、3、4号工艺组，每组20只(雌雄各10只)。各给药组分别按表1所示剂量灌胃给药，阴性对照组给同体积0.5％CMC灌胃，每天1次，连续给药7d，末次给药1小时后，各组小鼠分别腹腔注射戊巴比妥钠45mg／kg，记录小鼠入睡时间和醒来时间(翻正反射消失时间和翻正反射重新出现时间)，计算各组小鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间，用单因素方差分析进行统计学处理，方差齐者采用LSD方法，方差不齐者采用Games-Howell方法。
3结果
按小鼠不同性别混合统计及单独统计，与阴性对照组比较，4个工艺组均有一定的与戊巴比妥钠协同延长睡眠时间的作用，但都不具有统计学意义，其作用强度4号>2号>1号>3号。，具体结果参见表21。
表21温胆宁心方对小鼠戊巴比妥钠的协同作用(X±SE)
＆：采用Games-Howell方法统计。
五、研究结论
从上述实验得出，4种工艺中，4号工艺毒性最高，3号工艺毒性最低，1号与2号相近，均介于4号和3号之间。但4种工艺在临床推荐剂量下使用是安全的。从药效方面，与阴性对照组比较，4个工艺组均有一定的与戊巴比妥钠协同延长睡眠时间的作用，但都不具有统计学意义，其作用强度4号>2号>1号>3号。
通过对中药组合物1的其它实施方案以及中药组合物2、中药组合物3进行相类似的实验，其结果与上述结果基本一致。
试验例3中药组合物1的小试级样品最大给药量试验
以下以中药组合物1的一个优选实施方案为例，测试其小试级样品最大给药量。但是本发明不限于此。
3.1试验目的
检测小试级样品浸膏的急性毒性。
3.2受试药物
浸膏，由中国中医科学院中药研究所提供，浓度1.47g生药／g浸膏，批号：20130424。给药时，将48.9g浸膏用蒸馏水配成40ml药液，相当于1.8g生药／ml。按0.4ml／10g体重灌胃1次。
制备方法：酸枣仁加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.10-1.15(60℃)的清膏，待用；清半夏、枳实、远志加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.10-1.15(60℃)的清膏，与上述酸枣仁稠膏合并，混匀，继续浓缩至密度为1.20-1.25(60℃)、浓度1.47g生药／g浸膏，灌装，密封，流通蒸汽灭菌，即得。
3.3动物
昆明小鼠60只，SPF级，雌雄各半，体重19～21g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证号：SCXK(京)2012-0001。
3.4方法
经预试，以1.8g生药／ml、按0.4ml／10g体重(最大浓度、最大容积)给予小鼠一日内灌胃1-3次，其中给药2-3次时均有死亡，故确定以此剂量给药1次作为本次试验的给药剂量。
将小鼠按体重随机分成阴性对照组和给药组，雌雄各半，每组20只。实验前16小时禁食，不禁水。实验当天阴性对照组给予蒸馏水0.4ml／10g体重，给药组给予浓度为1.8g生药／ml的浸膏液0.4ml／10g体重灌胃，相当于给药量为72.00g生药／kg。观察给药后小鼠的即刻反应及给药后14天内的反应及体重情况。
3.5结果
小鼠灌胃给予72.00g生药／kg的浸膏药液，给药后活动正常，未见其它不良反应，具体结果参见表22。
表22小试级样品急性毒性试验结果
注：“—”为正常
连续观察14天，小鼠皮毛光顺，进食、活动正常。雄性小鼠中，与阴性对照组比较，给药组在给药后第1天体重显著下降(P<0.01)；雌性小鼠中，与阴性对照组比较，给药组在给药后第1、3天体重显著下降(P<0.05～0.01)，具体结果参见表23。
表23温胆宁心小试级样品对小鼠体重的影响
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
3.6结论
浸膏一日内给小鼠灌服72.00g生药／kg时，未见由药物引起的明显不良反应。通过对中药组合物1的其它实施方案以及中药组合物2、中药组合物3进行相类似的实验，其结果与上述结果基本一致。

Claims (14)

1.一种治疗睡眠障碍的中药组合物，其中所述的中药组合物由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-8份、清半夏1-3份、枳实1-3份、远志1-3份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁4-6份、清半夏1-2份、枳实1-2份、远志1-2份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物由下述重量配比的原料药制成：酸枣仁5份、清半夏1份、枳实1份、远志1份。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的酸枣仁是炒制的。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的枳实是麸炒的。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的中药组合物，其中，所述的辅料选自微晶纤维素、淀粉、二氧化硅、糊精、矫味剂中的一种或几种。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物的剂型选自颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、浸膏、胶囊中的一种。
9.根据权利要求8所述的中药组合物，其中，所述的中药组合物的剂型为颗粒剂。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的中药组合物的制备方法，其包括：
1)提供根据权利要求1-9中任意一项所述的重量配比的原料药，水煎提取；以及
2)将步骤1)得到的提取物过滤，滤液浓缩至密度1.25～1.30的稠膏，从而得到所述的中药组合物，
其中，步骤1)所述的提取的次数为2-4次；每次提取的时间为1-3小时。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤1)所述的提取的次数为3次；每次提取的时间为2小时。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述的方法还包括步骤3)：将所述的稠膏进行干燥，制粒，从而得到所述的中药组合物的颗粒剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述的干燥为减压干燥。
14.根据权利要求1-9中任意一项所述的中药组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
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