CN101711809A - 一种治疗产后抑郁症的药物组合物及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗产后抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂：人参1份、酸枣仁1-3份、当归0.5-2份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物用于治疗产后抑郁症，药效明确，可控性强，通过药效学试验证明，具有治疗产生抑郁、补气养血、活血化瘀的功效，且临床使用安全，为临床提供了一种治疗产后抑郁症的药物的新选择。

Description

一种治疗产后抑郁症的药物组合物及制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗产后抑郁症的药物组合物，属于药物领域。

背景技术

产后抑郁症(Postpartum Depression)是指产妇在分娩后出现抑郁症状，是产褥期精神综合症中最常见的一种类型。通常在产后两周内出现症状，表现为易激惹、恐怖、焦虑、沮丧，以及对自身和婴儿健康过度担忧；常失去生活自理和照料婴儿能力，甚则伤害婴儿或自杀。产后抑郁临床表现程度不一，目前发病率不断升高。一方面是医疗健康水平的提高，使孕产妇的健康得到充分重视；另一方面，因为医疗人员增强了对本病发生的认识，从而提高了诊断水平。国外用同一方法检出的患病率在10％～15％之间，国内报道本病的患病率在15％～20％。O’Hara(1996)对产后抑郁症的患病率和发病风险用再分析法进行处理，结果发现，非精神病性产后抑郁的平均患病率为13％。

现代医学针对产后抑郁的治疗，主要是选择5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，单氨氢化酶抑制剂等。抗抑郁药物通常有三种主要的副作用：①在孕早期引起致畸作用；②于孕晚期用药，会引起新生儿的药物依赖，新生儿期会出现戒断症状；③还有一种更是难以估计和确定其程度的副作用，即引起儿童期的行为和性格异常，如多动症，性格障碍，与人际交往障碍等。

由于西药毒副作用强，尤其针对哺乳期妇女，同时会影响新生儿的健康。目前有采用中西医结合治疗产后抑郁症的相关报道，如采用针灸加西药治疗产后抑郁症，还有将观察大定风珠加减治疗产后抑郁症的临床疗效(李艳萍，大定风珠治疗产后抑郁症38例疗效观察，《中医药学刊》2005年23卷8期)。中医学对产后抑郁的专篇论述较少，考虑产后多虚多瘀的生理特点，将产后抑郁分为血虚气弱型，败血停积型，心脾两虚型论治(刘敏如，谭万信主编，中医药学高级丛书《中医妇产科学》，北京：人民卫生出版社，2001年10月)，而张玉珍等又增加了肝气郁结症型(张玉珍主编，全国高等中医药院校规划教材《中医妇科学》，北京：中国中医药出版社，2002年9月)，治疗以补虚化瘀为常法，通过多年的临床验证，取得了较满意的临床疗效。中医药治疗产后抑郁症，会根据临床具体症状，在中医理论指导下，进行辩证施治。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗产后抑郁症的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗产后抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂：

人参1份、酸枣仁1-3份、当归0.5-2份。

进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂：

人参1份、酸枣仁1.5份、当归1份。

其中，所述药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

所述的颗粒剂中每袋含人参皂苷Rb1(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于3.5mg。

本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取原料药：人参、酸枣仁、当归；

b、当归提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，备用；

c、人参用60-80％乙醇提取，醇液回收乙醇得药液，另器收集；

d、b和c步骤的人参、当归药渣与酸枣仁混合，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液与b和c步骤制备的水溶液合并，浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。

其中，所述的c步骤中醇浓度为75％。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗产后抑郁症的药物中的用途。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗补血、活血、化瘀的药物中的用途。

本发明还提供了该药物组合物在制备具有免疫增强的药物中的用途。

本发明药物用于治疗产后抑郁症，药效明确，可控性强，通过药效学试验证明，具有治疗产生抑郁、补气养血、活血化瘀的功效，且使用安全，为临床提供了一种治疗产后抑郁症的药物新选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

具体实施方式

实施例1  本发明药物颗粒剂的制备

取人参1000g酸枣仁1500g当归1000g，以上三味，取当归药材，粉碎过一号筛，加12倍量水，浸泡2h，蒸馏提取12h，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，备用；人参用8倍量70％乙醇，提取3次，每次1小时，醇液回收乙醇得药液，另器收集；人参、当归药渣与酸枣仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述两种水溶液合并，浓缩至相对密度1.10清膏，喷雾干燥，进风温度140～145℃，出风温度65～70℃，得喷干粉末。取喷干粉末1份，辅料(乳糖∶淀粉＝3∶1)0.8份混匀，加85％乙醇0.45份(V)，湿法制粒，60℃干燥，颗粒冷却后，加入上述挥发油，混匀，整粒，制成1000g，即得。

用法与用量：开水冲服，每次一袋，一日三次。规格：每袋装3.3g。

其中当归挥发油的提取，还可采用药学领域常规的挥发油提取方法提取，也可参考相关的文献提取，如：《中国药典》2005年版一部附录XD挥发油测定法；郑春生，姚宝书，李梅.当归挥发油提取工艺的研究.天津轻工业学院学报，2001；36(1)：32-34。

实施例2  本发明药物胶囊剂的制备

取人参1000g酸枣仁1000g当归500g，以上三味，当归提取法同实施例1；人参用8倍量80％乙醇，提取3次，每次1小时，醇液回收乙醇得药液，另器收集；人参、当归药渣与酸枣仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述两种水溶液合并，浓缩至相对密度1.10清膏，干燥，制粒、整粒，加入上述挥发油，装入胶囊，制备成胶囊剂。

实施例3  本发明药物片剂的制备

取人参1000g酸枣仁3000g当归2000g，以上三味，当归提取法同实施例1；人参用8倍量60％乙醇，提取3次，每次1小时，醇液回收乙醇得药液，另器收集；人参、当归药渣与酸枣仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述两种水溶液合并，浓缩至相对密度1.10清膏，干燥，制粒、整粒，加入上述挥发油，加入硬脂酸镁，压片，制备成片剂。

实施例4  本发明药物质量控制方法

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(27∶73)为流动相，检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rb1峰计算应不低于3000。

对照品溶液制备  取人参皂苷Rb₁对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备  取本品适量，研细，精密称定1g，置具塞三角瓶中，加入甲醇15ml，水浴提取2次，每次30分钟，合并醇液，挥干，加水20ml溶解，乙醚萃取两次(5ml，5ml)，弃醚液，用水饱和正丁醇提取三次(20ml，10ml，10ml)，合并正丁醇液，挥干，加甲醇定容5ml容量瓶中，作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每袋含人参皂苷Rb1(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于3.5mg。

以下通过具体临床试验证明本发明药物的有益效果。

试验例1  本发明药物颗粒治疗产后抑郁74例临床试验

临床资料

1.西医诊断标准参照美国精神学会(1994)在《精神疾病诊断与统计手册》制定诊断标准。

1.1在产后2周内出现下列5条或5条以上的症状，必须具备(1)、(2)条。

(1)情绪抑郁

(2)对全部或多数活动明显缺乏兴趣或愉悦

(3)体重显著下降或增加

(4)失眠或睡眠过度

(5)精神运动性兴奋或阻滞

(6)疲劳或乏力

(7)遇事皆感毫无意义或自罪感

(8)思维力减退或注意力涣散

(9)反复出现死亡想法

1.2在产后4周内发病。

2.中医辩证标准

2.1瘀血阻滞证：

证侯  产后抑郁寡欢，默默不语，失眠多梦，神思恍惚；恶露淋漓日久，色紫暗有块，面色晦暗；舌黯有瘀斑，苔白，脉弦或涩。

主证  产后抑郁寡欢，默默不语，失眠多梦，神思恍惚。

次症  恶露淋漓日久，色紫暗有块，面色晦暗。

舌象  舌黯有瘀斑，苔白。

脉象  脉弦或涩。

2.2气血亏虚证：

证侯  产后焦虑，忧郁，心神不宁，常悲伤欲哭，情绪低落，失眠多梦，健忘，精神萎靡；伴神疲乏力，面色萎黄，纳少便溏，脘闷腹胀；舌淡，苔薄白，脉细弱。

主证  产后焦虑，忧郁，心神不宁，常悲伤欲哭，情绪低落，失眠多梦，健忘，精神萎靡

次证  神疲乏力，面色萎黄，纳少便溏，头昏眼花。

舌象  舌淡，苔薄白。

脉象  脉细弱

具备主证及次症一项以上者，结合舌脉即可诊断。

3.纳入/排除标准

3.1纳入病例标准以下条目必须全为“是”。

3.1.1符合产后抑郁诊断标准者，即产后2周内出现情绪抑郁或缺乏兴趣或愉悦；中医辩证属瘀血阻滞证、气血亏虚证者。

3.1.2年龄在20-40岁之间。

3.1.3产后4周内。

3.2排除病例标准以下条目必须全为“否”。

3.2.1既往有严重的精神疾病。

3.2.2产后严重感染者。

3.2.3合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重疾病及肿瘤等患者。

3.2.4有严重药物过敏史或过敏体质者。

4.综合疗效判定标准  按HAND评定总分降分率判断疗效，降分率＝(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100％。HAND评定总分降分率≥75％为痊愈；≥50％为显效；≥25％为好转；＜25％为无效。

4.1治愈  治疗后抑郁，情绪低落及焦虑等症状完全消失，理化检查正常，积分和减少在95％以上。

4.2显效  治疗后抑郁，情绪低落及焦虑等症状明显减轻，理化检查明显改善，积分和减少在70％以上。

4.3有效  治疗后抑郁，情绪低落及焦虑等症状减轻症理化检查有所改善，积分和减少在30％以上。

4.4无效  治疗后抑郁，情绪低落及焦虑等症状无改善或加重，理化检查无改善或加重，积分和减少低于30％。

5.中医证候疗效判定标准

5.1治愈  治疗后各症状消失，证候积分减少在95％以上。

5.2显效  治疗后各症状明显减轻，证候积分减少在70％以上。

5.3有效  治疗后各症状明显有所减轻，证候积分减少在30％以上。

5.4无效  治疗后各症状明显或有所加重，证候积分减少低于30％。

6.对象与方法

6.1对象  来源于2005年7月-2006年7月在成都市妇幼保健院分娩的产妇(精神障碍除外)，有完整生产及随访记录的356例，年龄在22～36岁，平均年龄27.2岁，平均发病时间为3.8天。大专以上文化108例，高中及以下文化248例；有固定经济收入的172例；行剖宫产的有194例；患产科疾病(包括妊娠胆汁淤积综合症和妊娠糖尿病等并发症)有112例；356例产妇中其中生男孩的有182例。

6.2方法  该次观察使用爱登堡(Edinburgh)产后抑郁量表进行临床筛查，EPDS总分＜12分为阴性，≥13分为阳性，即可确诊为产后抑郁症。并同时采用自评抑郁量表(SDS)对产后1～6W的调查对象予以询问并分级，抑郁为SDS评分＜0.5，轻度为＞0.6，中度为＜0.7，重度为＞0.7。356例产妇产后发生抑郁共74例(20.8％)，其中轻度31例(41.9％)、中度39例(52.7％)、重度4例(5.4％)。

7.治疗方法  以益气养血、宁心安神为法，口服实施例1制备的本发明药物颗粒，每次一袋，每日三次，治疗4周为一疗程。

8.结果  痊愈36例，占48.6％，显效18例，占24.3％，有效17例，占23％，无效3例，占4.1％，总有效率为95.9％。

9.不良反应  治疗前后分别用副反应量表(TESS)评定，未发现明显副作用。

试验例2  本发明药物的药效学试验

1、药物  本发明药物颗粒浓缩液，棕色，3.0g生药·ml-1。由实施例1方法制备，批号050815，功能：补气养血，逐瘀通窍，健脾宁心。主治：产后抑郁症。用法与用量：口服，一次5g颗粒(2.33g生药·g颗粒^-1)，一日三次，使用疗程15天。根据急性毒性试验结果及临床用量，临用前将本发明药物颗粒浓缩液用0.5％CMC溶液配成0.9、0.45与0.225g生药·ml^-1的药液供小鼠试验用，配成1.4、0.7与0.35g生药·ml^-1的药液供大鼠试验用。

2、动物  昆明种小鼠，雌，体重18--22g；SD大鼠，雌，体重160--200g，均由成都中医药大学医学实验动物中心提供，一级动物(合格证：第11号)。饲养观察室温度：23～26℃，相对湿度：65～75％。全价鼠颗粒料：由四川省实验动物专业委员会养殖场提供。

3、试剂及药品  中华墨汁。戊巴比妥钠，中国医药(集团)上海化学试剂公司(进口分装)生产，批号：F20020115，25g·瓶^-1。苯甲酸雌二醇注射液，天津金耀氨基酸有限公司生产，批号：0502131，1mg·ml^-1，批准文号：国药准字H12020529。黄体酮注射液，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号：060503，10mg·ml^-1，批准文号：H33020829。硫酸庆大霉素注射液，郑州卓峰制药厂生产，批号：0606164，8万u·2ml^-1，批准文号：国药准字H20046521。标准品多巴胺，Fluka公司产品。去甲肾上腺素，SERVA公司产品。5-羟色胺硫酸肌酐，中国医药公司上海化学试剂采购站进口分装。酸代正丁醇、正庚烷，分析醇，成都科龙化工试剂厂生产，500ml·瓶^-1。

4、阳性对照药  多抗(甘露聚糖肽片)，成都利尔药业有限公司生产，批号：050401，5mg·片^-1。批准文号：国药准字H20003316。复方丹参片，四川康福来药业集团有限公司生产，批号：050301，批准文号：国药准字Z51021633。四物合剂，吉泰安药业有限公司生产，批号：0504019，批准文号：国药准字Z51022025。盐酸阿米替林片，常州四药制药有限公司生产，批号：0602104，25mg·片^-1，批准文号：国药准字H32023764。

5、仪器  SARTORIUS电子分析天平，d＝0.1-0.01mg，德国。T-1000型电子天平，d＝0.1g，美国双杰兄弟(集团)有限公司。R80A型全自动血液粘度测试仪，北京中勤世帝科技有限公司。SYSMEX F-820型血球分类计数仪，日本。960荧光分光光度计，上海精密科学仪器有限公司。JYa2-II超声波细胞粉碎机，上海新芝生物技术研究所，宁波新芝科器研究所生产。KS型康式振荡器，上海跃进医疗器械厂。80-2离心沉淀器，上海手术器械厂。

一、本发明药物对产后抑郁模型动物神经递质以及抑郁症状的影响

雌性大鼠一批，体重150--180g，除正常对照组大鼠外，其余大鼠禁食12小时，腹腔注射2％戊巴比妥钠30mg·kg^-1麻醉，仰位固定，沿腹正中线剖开腹部，结扎两侧子宫与卵巢连接处，将两侧卵巢切除，缝合伤口。次日开始将卵巢切除动物进行阴道涂片，每天涂片1次，连续5天。取合格动物64只，按体重随机分为4组，每组16只，分别为模型组、本发明药物颗粒大、中剂量组、阳性药对照组(阿米替林)。4组动物每天每只皮下注射给予黄体酮(4mg·0.4ml^-1)0.4ml和苯甲酸雌二醇(2.5ug·0.1ml^-1)0.1ml，连续16天，后改为每天皮下注射苯甲酸雌二醇(50ug·0.1ml^-1)0.1ml，连续7天，模拟大鼠的“怀孕”状态。正常对照组大鼠前16天每天每只皮下注射0.5ml的芝麻油，后7天改为每天皮下注射芝麻油。造模后次日开始按表1所列剂量灌胃给药，给药容积为1ml·100g^-1，每天灌胃给药一次，连续45天。正常对照组和模型组大鼠灌胃给予等容积0.5％CMC溶液。给药30天，随机抽取一半动物(8只)，于次日断头处死，立即取下脑组织并称重，切取0.3g左右脑组织，放入匀浆器中，在冰浴中用酸化正丁醇制备匀浆，用化学荧光法测定脑组织中单胺类神经递质5-HT、DA、NE含量。剩余动物继续给药至45天，次日断头处死，同法进行5-HT、DA、NE含量测定。结果见表1、2和3。结果以t检验进行组间差异显著性比较。

表1  本发明药物颗粒对产后抑郁模型动物5-HT含量的影响

与正常对照组比较：▲▲＜0.01，▲＜0.05与模型组比较：*P＜0.05

表2  本发明药物颗粒对产后抑郁模型动物DA含量的影响

表3  本发明药物颗粒对产后抑郁模型动物NE含量的影响

与正常对照组比较：▲＜0.01

由表1-3可见，本发明药物颗粒14.0、7.0g生药·kg^-1在给药30、45天时，均能显著升高产后抑郁模型动物的单胺类神经递质5-HT含量，与模型对照组比较差异有显著意义(P＜0.05)；本发明药物颗粒14.0、7.0g生药·kg^-1在给药30、45天时，对产后抑郁模型动物的单胺类神经递质DA含量无明显影响，与模型对照组比较差异无显著意义(P＞0.05)。本发明药物颗粒14.0、7.0g生药·kg^-1在给药30、45天时，对产后抑郁模型动物的单胺类神经递质NE含量有升高作用趋势，但与模型对照组比较差异无显著意义(P＞0.05)。结果表明本发明药物颗粒对产后抑郁模型动物的单胺类神经递质含量有明显改善作用。

二、本发明药物对失血性贫血大鼠血液RBC、HB的影响

雌性大鼠60只，体重150-180g，按体重分层随机分为6组，每组10只。除正常对照组外，其余动物按1mL·100g^-1从眼眶底血管丛放血，隔日一次，共5次放血造模。造模动物末次放血后24h，从眼眶底血管丛取血20μl，放入白细胞稀释液内摇匀，用F820型血球分类计数仪测定RBC、HB等。根据测定的RBC结果将造模动物分层随机分为5组，每组10只，按表4所列剂量灌胃给药，给药容量为1.5mL·100g^-1，正常对照组和模型组给等容量的0.5％CMC溶液，每天给药1次，连续给药7d。各组动物于末次给药后24h，由眼眶静脉丛取血，同法测定RBC、HB等，结果见表4。结果以t检验进行组间差异显著性比较。

表4  本发明药物颗粒对失血性贫血大鼠血液RBC、HB的影响(X±SD)

组别	剂量g生药·kg1×d	动物数(只)	RBC(1012·L-1)	HB(pg·ml-1)
					正常对照	-	10	9.14±0.85	144.3±6.7
模型对照	-	10	6.29±0.54▲▲▲	103.8±5.8▲▲▲
					本发明药物颗粒	14.0×7	10	7.63±0.46***	134.2±6.0***
本发明药物颗粒	7.0×7	10	7.23±0.36***	127.2±11.1***

组别	剂量g生药·kg1×d	动物数(只)	RBC(1012·L-1)	HB(pg·ml-1)
					本发明药物颗粒	3.5×7	*10	6.67±0.81	107.0±10.0
四物合剂	18ml·kg-1×7	10	7.98±0.35***	140.2±13.6**

与正常对照组比较：▲▲▲＜0.001与模型组比较：***P＜0.001

由表4可见，本发明药物颗粒14.0、7.0g生药·kg^-1能显著升高失血性贫血大鼠血液的RBC、HB，与模型对照组比较差异有显著意义(P＜0.001)，表明本发明药物颗粒对失血性贫血大鼠血液的RBC、HB有明显的升高作用。

三、本发明药物对“气虚”模型大鼠血液流变性的影响

雌性大鼠48只，体重150--180g，按体重分层随机分为6组，每组8只。按表5所列剂量灌胃给药，给药容量为1.0mL·100g^-1，正常对照组和模型组给予等容量的0.5％CMC溶液，每天给药1次，连续给药15d。除正常对照组外，其余动物每天灌胃给药40分钟后，将每组大鼠(8只)放入水温43±0.5℃、水深40cm(130×50cm)的恒温水槽中游泳，以每只大鼠出现自然沉降的时间为其游泳耐疲劳的时间。当全组50％的大鼠出现自然沉降时，全部停止游泳。如此连续14天，第15天不进行游泳，给药40分钟后由眼眶静脉丛取血约3ml，肝素抗凝。用R80A型全自动血液粘度测试仪测定全血粘度、血浆粘度，红细胞压积、纤维蛋白原等血液流变学指标。用t检验比较组间差异性。结果见表5。

表5  本发明药物颗粒对“气虚”大鼠血液流变性的影响(x±SD)

(续表1)

组别	剂量g·kg-1×d	动物数(只)	红细胞压积L·L-1	全血高切还原粘度	红细胞刚性指数	纤维蛋白原g·L-1
							正常		8	0.44±0.02	11.61±0.68	6.54±0.40	4.70±0.23
模型		8	0.48±0.04△	12.94±1.31△	7.23±0.69△	4.86±0.24
							本发明药物颗粒	14×15	8	0.44±0.04	11.15±1.91	6.31±1.07	4.83±0.15
本发明药物颗粒	7×15	8	0.45±0.02	10.98±0.81	6.21±0.45**	4.63±0.31
							本发明药物颗粒	3.5×15	8	0.44±0.02*	11.81±1.92	6.67±1.04	4.61±0.38
复方丹参片	3.6片·kg-1×15	8	0.44±0.02	11.45±1.86	6.45±0.98	4.76±0.29

与正常组比较：△△p＜0.01；△p＜0.05

与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01

由表5结果可见，大鼠长时间耐疲劳游泳，能使其血液流变性发生明显改变，全血粘度、全血高还原粘度、红细胞压积、红细胞刚性指数均显著增高(与对照组比较P＜0.01)。本发明药物颗粒14.0、7.0、3.5g生药·kg^-1能不同程度改善“血瘀”大鼠上述血液流变学指标，与模型组比较，高、中、低剂量组分别对上述指标有明显降低作用(与模型组比较P＜0.01，P＜0.05)，表明本发明药物颗粒对气虚型动物具有活血化瘀作用。

四、本发明药物对小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力的影响

雌性小鼠60只，体重18--22g，随机分为5组，每组12只，按表6所列剂量灌胃给药，给药容量为0.2ml·10g^-1，对照组灌胃给予等容量的0.5％CMC溶液，每天给药1次，连续给予7d，末次给药后1h，由小鼠尾静脉注射中华墨汁(25％，用生理盐水稀释)0.1ml·10g^-1，注射后0.5、3min分别由小鼠眼眶血管丛取血30μl，放入2ml 0.1％NaCO₃溶液中，摇匀后置721分光光度计比色，波长675nm，记录OD值。同时剖取肝、脾、胸腺，小心剥离，置电子天平(Sartorius，感量0.1mg)上称重。计算吞噬指数K及吞噬系数(校正吞噬指数)α值，比较各组间差异。组间差异的显著性比较采用t检验。结果见表6。计算公式：K＝lgC₁-lgC₂/T₂-T₁，α＝W/WLS·K^-3。

表6本发明药物颗粒对小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力的影响

与对照组比较：*P＜0.05

由表6可见，本发明药物颗粒4.5g生药·kg^-1对小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力有明显促进作用，与对照组比较差异有显著意义(P＜0.05)，其他剂量组对小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力有一定作用趋势。表明本发明药物颗粒对正常小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力有一定促进作用。

结论：综合上述试验，本发明药物14.0、7.0g生药·kg_1灌胃给予产后抑郁模型大鼠，能明显改善产后抑郁模型动物的单胺类神经递质5-HT、DA、NE含量。本发明药物14.0、7.0g生药·kg^-1灌胃给予大鼠，能显著升高失血性贫血大鼠血液的RBC、HB。本发明药物14.0、7.0、3.5g生药·kg^-1能不同程度改善“血瘀”大鼠血液流变学指标。本发明药物4.5g生药·kg^-1灌胃给予小鼠，对正常小鼠体内炭粒的吞噬廓清能力有明显促进作用。

上述主要药效学试验结果表明：本发明药物颗粒具有改善产后抑郁模型动物的单胺类神经递质5-HT、DA、NE含量的作用，具有明显的活血化瘀和补血作用，对正常动物的免疫功能有一定改善作用。

五、本发明药物颗粒的急性毒性试验

1、受试药  物本发明药物颗粒混悬液：深棕色，3.0g生药/ml，由成都中医药大学附属医院药剂科提供，批号：050603。

2、试验动物  昆明种小鼠，雌性，体重18.0～21.0g，由成都中医药大学实验动物中心提供，一级动物(合格证：第11号)。饲养观察室温度：23-25℃，相对湿度：65-75％。全价鼠颗粒料，四川省实验动物专委会养殖场提供。

3、试验方法  本发明药物颗粒最大给药量测定

小鼠40只，雌性，禁食约14小时，按体重随机分为两组(对照组和给药组)。给药组灌胃给予本发明药物颗粒混悬液(3.0g生药/ml)0.4ml/10g，既灌胃给药剂量为120.0g生药/kg，上下午各给药一次，累积给药剂量为240.0g生药/kg，对照组灌胃给予等容积蒸馏水。仔细观察并记录给药后即刻至7天内小鼠出现的毒性反应与死亡情况。

4、试验结果

给药后小鼠活动减少，匐伏不动，部分动物尾部轻微发绀，对外界刺激有反应。给药后约40分钟动物基本恢复正常。至给药后7天，动物行为活动、摄食、饮水均未见异常，被毛光润，粪便正常，无一只死亡。给药后第七天动物体重平均增长值给药组为6.2±1.0g，对照组为6.7±0.8g，给药组动物的体重增长与对照组比较差异无显著性(P＞0.05)。结果见表7。

表7  本发明药物颗粒最大给药量测定对小鼠体重的影响(X±SD)

组别	给药剂量G(生药)·kg-1	动物数(只)	给药前体重(g)	给药后七天体重(g)	体重平均增长值(g)
						给药组	240.0	20	19.5±0.9	25.6±1.6	6.2±1.0
对照组	-	20	19.4±1.0	26.1±1.4	6.7±0.8

本发明药物颗粒小鼠灌胃给药的最大给药量为240.0g生药/kg。

6、结论  本发明药物颗粒小鼠灌胃给药的最大给药量为240.0g生药/kg，未见明显毒性反应，无一只死亡。

试验例3  本发明药物不同原料配比的预试验

对不同药物配比的本发明药物颗粒剂进行其主要药效学试验，并进行比较。通过建立产后抑郁模型，比较两种本发明药物颗粒剂对其神经递质5-HT含量的影响，结果显示两种药物均能升高5-HT的含量，但两药之间的作用无差异；两种本发明药物颗粒剂均能升高失血性贫血大鼠血液的RBC、HB，同样两药之间的作用无差异。

1、试验目的  观察两种不同药物配比的本发明药物颗粒剂的主要药效学，并进行比较。

2、试验材料

2.1受试药物  本发明药物颗粒剂I(人参1份，酸枣仁1份，当归0.5份，由实施例2方法制备，批号050108-1)、本发明药物颗粒剂II(人参1份，酸枣仁3份，当归2份，由实施例3的方法制备，批号050108-2)，由成都中医药大学附属医院药剂科提供，制备工艺按拟定的工艺制备。

2.2试验动物  SD大鼠，雌，体重160--180g，由成都中医药大学实验动物研究中心提供，普通级动物，许可证号：SCXK(川)2004-11。饲养观察室温度23-25℃，相对湿度65-75％。全价鼠颗粒料，四川省实验动物专委会养殖场提供。

3方法与结果

3.1本发明药物颗粒剂对产后抑郁模型动物神经递质的影响

雌性大鼠一批，体重160--180g，除正常对照组大鼠外，其余大鼠禁食12小时，腹腔注射2％戊巴比妥钠30mg·kg^-1麻醉，仰位固定，沿腹正中线剖开腹部，结扎两侧子宫与卵巢连接处，将两侧卵巢切除，缝合伤口。次日开始将卵巢切除动物进行阴道涂片，每天涂片1次，连续5天。取合格动物24只，按体重随机分为4组，每组6只，分别为模型组、本发明药物颗粒剂I、本发明药物颗粒剂II组、阳性药对照组(阿米替林)。4组动物每天每只皮下注射给予黄体酮(4mg·0.4ml^-1)0.4ml和苯甲酸雌二醇(2.5ug·0.1ml^-1)0.1ml，连续16天，后改为每天皮下注射苯甲酸雌二醇(50ug·0.1ml^-1)0.1ml，连续7天，模拟大鼠的“怀孕”状态。正常对照组大鼠前16天每天每只皮下注射0.5ml的芝麻油，后7天改为每天皮下注射芝麻油。造模后次日开始按表8所列剂量灌胃给药，给药容积为1ml·100g^-1，每天灌胃给药一次，连续30天。正常对照组和模型组大鼠灌胃给予等容积0.5％CMC溶液。末次给药后24小时，断头处死动物，切开脑部并切取0.3g左右脑组织，放入匀浆器中，在冰浴中用酸化正丁醇制备匀浆，用化学荧光法测定脑组织中单胺类神经递质5-HT的含量。结果见表8。结果以t检验进行组间差异显著性比较。

表8  本发明药物颗粒剂对产后抑郁模型动物5-HT含量的影响

组别	剂量	动物数(只)	5-HT含量μg/g(X±S)
					g生药·kg-1
正常对照	-	6	0.4079±0.1048
				模型对照	-	6	0.2517±0.0589▲▲
本发明药物颗粒剂I	14.0	6	0.3314±0.0613*
				本发明药物颗粒剂II	14.0	6	0.3492±0.0745*
阿米替林	0.02	6	0.3659±0.1024*

与正常对照组比较：▲▲P＜0.01  与模型组比较：*P＜0.05

由表8可见，模型组动物的5-HT含量明显低于对照组，与对照组比较差异有显著意义(P＜0.01)，说明造模成功。本发明药物颗粒剂I 14.0g生药·kg^-1和本发明药物颗粒剂II 14.0g生药·kg^-1在给药30天时，均能显著升高产后抑郁模型动物的单胺类神经递质，与模型对照组比较差异有显著意义(P＜0.05)，本发明药物颗粒剂I和本发明药物颗粒剂II之间的比较，其增高5-HT含量作用无显著差异。

3.2本发明药物颗粒剂对失血性贫血大鼠血液RBC、HB的影响

雌性大鼠30只，体重160--190g。除正常对照组外，其余动物按1mL·100g^-1从眼眶底血管丛放血，隔日一次，共5次放血造模。造模动物末次放血后24h，从眼眶底血管丛取血20μl，放入白细胞稀释液内摇匀，用F820型血球分类计数仪测定RBC、HB等。根据测定的RBC结果将造模动物分层随机分为4组，每组6只，按表9所列剂量灌胃给药，给药容量为1.5mL·100g^-1，正常对照组和模型组给等容量的0.5％CMC溶液，每天给药1次，连续给药7d。各组动物于末次给药后24h，由眼眶静脉丛取血，同法测定RBC、HB等，结果见表9。结果以t检验进行组间差异显著性比较。

表9  本发明药物颗粒剂对失血性贫血大鼠血液RBC、HB的影响(X±SD)

组别	剂量g生药·kg1	动物数(只)	RBC(1012·L-1)	HB(pg·ml-1)
					正常对照		6	9.47±1.63	138.6±11.2
模型对照		6	6.78±0.96▲▲	109.3±9.7▲▲▲
					本发明药物颗粒	14.0	6	8.13±0.64*	124.5±12.6*
本发明药物颗粒	14.0	6	8.27±0.82*	120.8±8.3*
					四物合剂	18ml·kg-1	6	8.85±0.91**	128.4±11.5**

与正常对照组比较：▲▲▲＜0.001、▲▲＜0.01

与模型组比较：**P＜0.01、*P＜0.05

由表9可见，本发明药物颗粒剂I 14.0g生药·kg^-1和本发明药物颗粒剂II 14.0g生药·kg^-1均能显著升高失血性贫血大鼠血液的RBC、HB，与模型对照组比较差异有显著意义(P＜0.05)，两者之间作用比较无显著差异。

4、结论

两种不同药物配比的本发明药物颗粒剂均能显著升高产后抑郁模型动物神经递质5-HT的含量，也能显著升高失血性贫血大鼠血液的RBC、HB，两药之间的作用比较无差异。

综上所述，本发明药物具有改善产后抑郁模型动物的单胺类神经递质5-HT、DA、NE含量的作用，具有明显的活血化瘀和补血作用，对正常动物的免疫功能有改善作用，用于治疗产后抑郁症，药效明确，可控性强，且临床使用安全，为临床提供了一种治疗产后抑郁症的药物新选择。

Claims (9)

1.一种治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂：

人参1份、酸枣仁1-3份、当归0.5-2份。

2.根据权利要求1所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的药剂：

人参1份、酸枣仁1.5份、当归1份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

4.根据权利要求3所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述的颗粒剂中每袋含人参皂苷Rb1(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于3.5mg。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取原料药：人参、酸枣仁、当归；

b、当归提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，备用；

c、人参用60-80％乙醇提取，醇液回收乙醇得药液，另器收集；

d、b和c步骤的人参、当归药渣与酸枣仁混合，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液与b和c步骤制备的水溶液合并，浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的c步骤中乙醇浓度为75％。

7.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗产后抑郁症的药物中的用途。

8.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗补血、活血、化瘀的药物中的用途。

9.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备具有免疫增强的药物中的用途。