CN101347524B - 治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁症的药物及其制备方法，它是由四种中药材组方而成，其重量配比为：酸枣仁3-30份，合欢皮3-21份，白芍6-20份，柏子仁1-11份，经乙醇回流提取，大孔树脂分离纯化的工艺制得，配以辅料制成一定剂型。本发明具有疏肝健脾、养心安神的功效，治疗肝郁气滞所至的抑郁症。药效学试验证明该药对多种抑郁模型均有不同程度的抑制作用。其制备方法简单，价格低廉，疗效好，无毒副作用，适合工业化生产，具有较好的社会及经济效益。

Description

治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法 

技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的药物及其制备方法，属于中药领域。 

背景技术

抑郁症是一类严重危害人类身心健康的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主，随着工作节奏的不断加快，社会压力特别大，全世界抑郁症的发病率已攀升至10％，而其中有10-15％的患者面临自杀的危险，而人口老龄化也会使老年抑郁症成为社会难题。据世界卫生组织预测到2020年，抑郁症将成为疾病负担最重的第二大疾病。此外，抑郁症还常常与癌症、糖尿病、心脏病等疑难疾病相互影响，使病情加速恶化，其发病率持续上升。 

目前，临床使用的抗抑郁药物多为人工合成，不仅药品价格昂贵，长期使用后疗效降低，而且副作用较大、耐受性较强，疗效尚不能令人满意。因此，寻找疗效确切、副作用小、且能为广大患者经济能力所能承受的新型抗抑郁药物已成为国内外医药科研领域和制药工业的当务之急。而传统中药经过长期的临床检验，在治疗效果、毒副作用等方面有着得天独厚的优势。目前国内外对抗抑郁药物的研究和开发越来越向传统中药方面倾斜。 

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗抑郁症的中药组合物。 

本发明的另一目的是提供该中药组合物的制备方法。 

抑郁症属于中医学的肝郁气滞症，多因精神情志受刺激而导致。传统中医中药治疗抑郁症多以疏肝健脾、养心安神复方为主，临床研究表明：抑郁症患者在情绪低落的同时，又常表现出心烦意乱，甚至躁狂、焦虑等特征。有80％的病人还可出现严重的失眠，因此采用安神开窍中药治疗实属必要，因此在本发明配方中选用传统镇静催眠中药酸枣仁、合欢皮。酸枣仁归肝、胆、心经，具有补肝、宁心之功效；常用于虚烦不眠，惊悸多梦等症；合欢皮归心、肝、肺经，具解郁安神、活血消肿之功效；白芍入肝脾二经，有养血调经、平肝止痛之功效；柏子仁具养心安神、润肠通便之功效。结合现代药理、药学研究结果，以药理试验为基础，筛选并确定本发明配方中具有疏肝健脾、养心安神的四味中药的小复方。 

本发明的配方的原料组成及重量配比为： 

酸枣仁3-30份，合欢皮3-21份，白芍6-20份，柏子仁1-11份。 

本发明的中药组合物的优选用量为：酸枣仁24份，合欢皮14份，白芍6份，柏子仁10份。 

本发明中所用酸枣仁(SEMEN ZIZIPHI SPINOSAE)为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge)Hu ex H.F.Chou的干燥成熟种子。合欢皮(CORTEX ALBIZIAE)为豆科植物合欢Albizia julibrissin Durazz.的干燥树皮。白芍(RADIX PAEONIAE ALBA)为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。柏子仁(SEMEN PLATYCLADI)为柏科植物侧柏Platycladus orientalis(L.)Franco的干燥成熟种仁。 

在本发明中，所述中药组合物的剂型可为口服液、片剂、胶囊、滴丸和颗粒剂等，优选为口服液。 

本发明的中药组合物的制备方法包括以下工艺步骤： 

①按重量份称取：酸枣仁3-30份，合欢皮3-21份，白芍6-20份，柏子仁1-11份为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用； 

②将步骤①中的原料加入6～10质量倍的水或6～10质量倍的体积百分浓度为60％～80％的乙醇水溶液，加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过； 

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤； 

④将步骤③所得滤液通过大孔吸附树脂，先用树脂体积的5～8倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积3～5倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。 

优选方法为步骤①中酸枣仁为24份，合欢皮为14份，白芍为6份，柏子仁为10份。 

将步骤①中合欢皮碎至长度为0.5-1cm的小段，白芍切至长度为0.5-1cm的薄片，酸枣仁用铜舂捣碎。 

上述大孔吸附树脂可以是X-5或AB-8型，优选AB-8型。 

本发明采用现代中药提取技术，制备方法简单，价格低廉，主治肝郁气滞的抑郁症，药效学试验表明疗效好，毒副作用小，并且适合工业化生产，取得较好的社会及经济效益。 

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。 

实施例 

实施例1-9的药材处理方法相同，不同之处仅在于四味药材重量配比的差异，如表1所示，方法如下： 

a、称取四味一定重量配比的药材(表1)，将所述合欢皮剪碎至长度为0.5-1cm的小段，白芍切成长度为0.5-1cm的薄片，酸枣仁捣碎，备用；分别加入10倍、8倍量的70％乙醇，加热回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至每1ml相当于含原药材0.5g的药液，抽滤。 

b、滤液通过经处理的AB-8型大孔吸附树脂，先用树脂体积的8倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积5倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏。并以蒸馏水配制成含生药0.5g/ml的药液。 

表1  9组中药组合物口服液的药材配比(单位：g) 

实施例10 

①按重量份称取：酸枣仁24g，合欢皮14g，白芍6g，柏子仁10g为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用； 

②将步骤①中的原料加入8质量倍的水溶液，加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过； 

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤； 

④将步骤③所得滤液通过AB-8型大孔吸附树脂，先用树脂体积的8倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积5倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。 

实施例11 

①按重量份称取：酸枣仁24g，合欢皮14g，白芍6g，柏子仁10g为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用； 

②将步骤①中的原料加入10质量倍的60％乙醇溶液，加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过； 

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤； 

④将步骤③所得滤液通过AB-8型大孔吸附树脂，先用树脂体积的5倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积3倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。 

实施例12 

①按重量份称取：酸枣仁24g，合欢皮14g，白芍6g，柏子仁10g为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用； 

②将步骤①中的原料加入6质量倍的80％乙醇溶液，加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过； 

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤； 

④将步骤③所得滤液通过AB-8型大孔吸附树脂，先用树脂体积的6倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积4倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。 

实施例13 

①按重量份称取：酸枣仁24g，合欢皮14g，白芍6g，柏子仁10g为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用； 

②将步骤①中的原料加入8质量倍的70％乙醇溶液，加热回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过； 

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤； 

④将步骤③所得滤液通过X-5型大孔吸附树脂，先用树脂体积的7倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积4倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。 

对13组实施例制成的口服液进行药效学比较： 

1.灌胃药液的配置 

1.1不同配比复方灌胃药液的配置： 

将表1中不同剂量提取与纯化工艺制备所得浸膏，按0.5g/ml的浓度用蒸馏水稀释，10℃以下低温贮存，备用。 

1.2阳性对照药的制备： 

取盐酸氟西汀片(25mg/片)4片，以50ml重蒸水配成2mg/ml的药液，即为阳性对照组。 

2.不同配比的复方酸枣仁口服液药效学评价 

2.1将实验动物按表2分组及给药，于每日上午9:00～10:00灌胃一次，连续灌胃14天。分别于第1，5，10天监测体重。 

2.2小鼠悬尾实验：将实验动物按表2分组及给药，连续灌胃14天。于末次给药后1h，将小鼠尾部1-2cm处的部分贴在一水平木棍上，使动物成倒挂状态，其头部离台面约20cm，四周用纸板隔开动物视线。观察6min，并用秒表记录后4min内小鼠的不动时间，即为失望时间。 

2.3小鼠强迫游泳实验：给药方案同上，末次给药后1h进行实验。实验前(即第13天)小鼠训练游泳6min，24h后测试：将小鼠放入水深10cm的5000ml烧杯内(高20cm，直径14cm)，水温25±2℃。观察6min，记录比较各组后4min内小鼠的不动时间。 

2.4动物不动行为的评判标准：悬尾实验中动物不动行为的评判标准是小鼠头部向下，四肢自然下垂，脊背未向两侧弯曲。小鼠前肢有微幅移动仍视为不动。强迫游泳实验中，小鼠微卷躯体，头部露出，但保持总体水平姿势漂浮于水面，即为不动时间。 

2.5空场实验：空场实验由一个圆形的基座组成(直径80cm，高20cm)，基座底部半径14，28，42cm处有3个同心圆，并被分为42个单位，不以墙壁隔开。将小鼠单独放入圆心区域使其自由探索。记录其3min中内穿越，站立和修饰的次数。每只小鼠实验后应用清洁剂将装置清洁干净。每只小鼠只进行一次实验。 

2.6拮抗利血平诱发的小鼠体温降低实验：动物分组及给药方案同上。体温测定采用数字式电子体温计。事先用少许硅油涂擦电子体温计，使之润滑，将体温计探头轻轻插入小鼠肛门1-2cm，当温度显示稳定后记录读数，作为基础体温。之后灌胃给予相应药物，1h后腹腔给药利血平注射液2.5mg/kg，然后分别在1、4、24及48小时后测定体温，以体温降低值(ΔT＝T_基础-T)作为指标，进行统计分析。 

3统计学分析 

数据以均值±标准差的形式表示。采用单因素方差分析法进行统计学分析。数据由SPSS软件处理，p<0.05或p<0.01具有显著性差异。 

表2实验动物分组及给药方案 

4结果 

本实验所得数据以均值±标准差的形式表示。数据由SPSS软件处理，采用单因素方差分 析法进行统计学分析，p<0.05或p<0.01具有显著性差异。统计内容包括悬尾实验中小鼠不动时间、小鼠强迫游泳实验中不动时间、空场实验中小鼠自主行为次数和拮抗利血平诱发小鼠体温降低幅度。 

4.1小鼠体重检测 

各组小鼠在第1，5，10天的体重统计见表3。结果表明，各组间小鼠体重均无显著性差异，且体重变化的幅度和趋势较为随意，说明药物对小鼠体质无明显影响。 

表3小鼠体重监测值(g)(x±s) 

4.213组实施例的中药组合物对强迫游泳小鼠不动时间的影响 

各组小鼠游泳不动时间结果见表4。 

表413组实施例的中药组合物对小鼠强迫游泳实验不动时间的影响(x±s) 

注：a.^*与空白对照组比较p<0.05，^**与空白对照组比较p<0.01 

b.以上数据均为平均值 

小鼠在强迫游泳模型中表现的不动状态反映了动物的绝望行为，可模拟人类的抑郁状态。从表中可以看出，不同中药组合物药液组与空白对照组比较均能不同程度的缩短强迫游泳小鼠的不动时间，药液1、4、5、6、7、9、11、12组与空白对照组比较能显著缩短强迫游泳小鼠的不动时间，有统计学意义(p<0.01，p<0.05)其他组虽能不同程度地缩短强迫游泳小鼠不动时间，但差异较小。特别是药液9组小鼠不动时间减少百分率达到46.20％，与空白对照组相比较有显著性差异(p<0.01)。 

4.313组实施例的中药组合物对小鼠悬尾不动时间的影响 

各组小鼠悬尾不动时间结果见表5。 

表513组实施例的中药组合物对小鼠悬尾实验不动时间的影响(x±s) 

注：a.带“^*”的药液组，在p<0.05显著水平下与空白对照组有显著性差异。 

b.带“^**”的药液组，在p<0.01显著水平下与空白对照组有显著性差异。 

小鼠在悬尾模型中出现的不动状态反映了动物的绝望行为，这是持续慢性应激性刺激的结果。由表5可知，阳性对照组、药液1组、2组、3组、7组、8组、9组、11组、12组和13组与空白对照组相比有显著性差异。特别的，药液2组、3组、9组在p<0.01显著水平下与空白对照组有显著性差异，且比阳性对照组疗效好、置信区间小，即比阳性对照组减少小鼠不动时间的作用更好。 

数据表明，阳性对照组和药液2、3、9组减少小鼠不动时间较为明显，显示出较强的抗抑郁作用。其减少小鼠不动时间的幅度大于阳性对照组减少不动时间的幅度，分别为42.61％、42.18％和43.79％。药液7、8、11、12、13组和阳性对照组亦表现出抗抑郁作用，且具有统计学意义(p<0.05)，但幅度略小于上述各组。与空白对照组比较，药液4、5、6、10组虽也能不同幅度的缩短小鼠不动时间，但是没有统计学意义(p>0.05)。 

4.413组实施例的中药组合物在空场实验中对小鼠自主活动的影响 

实验中小鼠穿越格数、直立次数和修饰次数见表6。 

表613组实施例的中药组合物在空场实验中对小鼠自主活动的影响(x±s) 

注：与空白对照相比，未有任何一组数据有显著性差异 

通过与空白对照组比较，各个给药组和阳性对照组在小鼠自主活动，直立和修饰行为上均没有显著性差异。由此可以判断药物的抗抑郁作用并不是由于小鼠自主活动增强而引起的，即排除了假阳性结果的可能。 

4.513组实施例的中药组合物对利血平诱发小鼠体温变化的影响 

实验结果见表7、8。 

表713组实施例的中药组合物对利血平诱发小鼠体温变化的影响(1)(x±s) 

注：24h后，空白对照组死亡1只，药液一组死亡1只，药液三组死亡2只，药液四组死亡1只，药液八组死亡2只。 

表813组实施例的中药组合物对利血平诱发小鼠体温变化的影响(2)(x±s) 

注：a.此表中数据为给药后四小时体温下降的数据 

b.^*与空白对照组比较p<0.05。 

从表中可以看出，空白对照组腹腔注射利血平4h内体温明显下降，且24h后体温并未回升。阳性对照组、药液7、8、9、12组在4h内具有明显拮抗体温下降的作用，并在48h后体温基本回复。疗效最好的是阳性对照组，其拮抗利血平所至小鼠体温下降的幅度比空白对照组减少了45.37％，并具有统计学意义(p<0.05)。除药液1、2、10组外，其余各组也不同程度降低了利血平所至小鼠体温下降的幅度，药液9组拮抗利血平所至小鼠体温下降的幅度比空白对照组减少了24.77％，但没有统计学意义。药液1、2、10组疗效甚至低于空白对照组，其原因可能与环境和小鼠自身体质差异有关。由表8可知，24h后，各组体温或上升或下降，幅度不大，属正常现象。其中药液1、4、6、7组体温上升，尤其是药液7组回升了0.63℃。其他组体温继续下降。48h后各组小鼠体温基本恢复正常。 

从不同的动物模型的药效学试验可以看出，本中药组合物对抑郁模型的小鼠均有不同程度的抑制作用，与阳性对照药相当甚至优于阳性对照药。

Claims (7)

1.一种治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，它由下列重量份的原料制成：

酸枣仁3-30份，合欢皮3-21份，白芍6-20份，柏子仁1-11份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述酸枣仁为24份，合欢皮为14份，白芍为6份，柏子仁为10份。

3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、滴丸剂和颗粒剂中任意一种剂型。

4.一种治疗抑郁症的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

①按重量份称取：酸枣仁3-30份，合欢皮3-21份，白芍6-20份，柏子仁1-11份为原料，将所述合欢皮，白芍粉碎，酸枣仁捣碎，备用；

②将步骤①中的原料加入6～10质量倍的水或6～10质量倍的体积百分浓度为60％～80％的乙醇水溶液，加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过；

③将步骤②所得滤液浓缩至50℃以下热测相对密度为1.10～1.25的浓缩液，加水至含原药材0.5g/ml的药液，抽滤；

④将步骤③所得滤液通过大孔吸附树脂，先用树脂体积的5～8倍量的水洗脱，水液弃去，再用树脂体积3～5倍量的70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩至50℃以下热测相对密度为1.20～1.25的浸膏，加水至含原药材0.5g/ml的药液。

5.根据权利要求4所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤①中酸枣仁为24份，合欢皮为14份，白芍为6份，柏子仁为10份。

6.根据权利要求4或5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，将所述步骤①中合欢皮碎至长度为0.5-1cm的小段，白芍切至长度为0.5-1cm的薄片。

7.根据权利要求4或5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂是X-5型或AB-8型。