CN100374134C - 治疗抑郁症的复方药物及其制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种治疗抑郁症的复方药物及其制备方法，它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：白芍10～17份，柴胡10～17份，香附8～15份，甘草8～15份。它的制备方法包括以下步骤：a：白芍提取物的制备；b：柴胡提取物的制备；c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备；d：甘草提取物的制备；e：成品药的制备。它治疗抑郁症疗效显著、药味少、纯度高、副作用小。制备方法提取率高、纯度高、操作简单，适合工业化生产。

Description

治疗抑郁症的复方药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗抑郁症的复方药物及其制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15％的抑郁症患者死于自杀。美国每年因抑郁症造成的经济损失达到437亿美元。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病。但是由于认识不足，绝大部分的抑郁症患者没有得到正确的诊断治疗。
目前研究已经证实，抑郁和大脑神经递质五羟色胺的缺乏有直接关系，所以抑郁并不可怕，只要你接受及时、正确的药物治疗，提高脑部五羟色胺的浓度，同时配合心理治疗，您就会很快康复，重新以泡满的精神、自信乐观的形象迎接人生的各种挑战。
目前，抑郁症的发病率较高，抑郁症的治疗有多种方式，以药物治疗为主。治疗抑郁症的西药，效果不理想，而且有一定的副作用。五十年代初期随着第一代抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的诞生，之后陆续出现了第二代抗抑郁药三环类抗抑郁剂如丙咪嗪、阿密替林、多虑平等，尤其在八十年代以后开发的选择性5羟色胺回摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林等，以其安全、有效、副反应轻受到医生和病人的青睐。
三环类抗抑郁剂(TCA)如丙咪嗪、阿密替林、多虑平等，对抑郁症有肯定的疗效，总有效率约为70％左右，但起效时间较慢，一般1-2周开始起效，2-3周达最佳疗效，若治疗4-6周无效，则可判定此药对该患者无效，考虑换用其它抗抑郁药治疗。此类药副反应较广泛如口干、便秘、视线模糊、排尿困难、心动过速、无力、头晕、心脏传导阻滞等，而且副反应先于疗效出现。因此在治疗开始前要反复告诫病人，一定要坚持服药，一段时间后才能发挥疗效，否则大多数病人服用2-3天后因感觉不到疗效，同时副反应明显而停药，使疾病得不到有效治疗。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如苯乙肼，总体疗效与TCA相似或略低，对非典型抑郁症(伴有嗜睡、激越、焦虑、阻滞症状不明显等)，疗效较佳，对TCA类无效的病人亦可能有效。该药副反应较广泛，主要表现为头痛、头晕、体位性低血压、多汗、腱反射亢进、震颤、无力、皮疹等。该类药与多种药物、食物有相互作用，不能与拟肾上腺素能类药物如肾上腺素、间羟胺等、TCA类联用，服药期间也不能食用含酪胺的食品如奶油、干酪、啤酒等，否则易导致高血压危象。第三代抗抑郁药选择性5羟色胺回摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明等，疗效与TCA相当，具有肯定的抗抑郁作用，且副反应较轻，仅表现为轻度的胃肠反应，病人大都可耐受。目前被认为是安全、有效、副反应轻的抗抑郁剂，已逐步代替三环类抗抑郁剂成为临床治疗抑郁症的首选药物。
治疗抑郁症的中药较少，多以一些传统经方辨证治疗，如柴胡疏肝散、越鞠丸、逍遥散等，效果也不甚理想。
发明内容
本发明需要解决的技术问题就在于克服现有治疗抑郁症的西药，效果不理想，而且有一定的副作用的缺陷，提供一种治疗抑郁症的复方药物及其制备方法，它治疗抑郁症疗效显著、药味少、纯度高、副作用小。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
本发明一种治疗抑郁症的复方药物，它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：白芍10～17份，柴胡10～17份，香附8～15份，甘草8～15份。
优选地，本发明复方药物所含的活性成分的制备原料重量份配比为：白芍10-15份，柴胡10-15份，香附8-12份，甘草8-12份。进一步优选地，本发明复方药物所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍13份，柴胡13份，香附10份，甘草10份。
或者，本发明的另一优选方案为所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍15-17份，柴胡15-17份，香附12-15份，甘草12-15份。进一步优选地，本发明复方药物所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍16份，柴胡16份，香附13份，甘草13份。
本发明所述复方药物的最佳剂型为胶囊。
本发明同时公开了一种所述的治疗抑郁症的复方药物的制备方法，它包括以下步骤：a：白芍提取物的制备；b：柴胡提取物的制备；c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备；d：甘草提取物的制备；e：胶囊的制备。
本发明方法中，所述白芍提取物的制备方法为：取白芍分别加8倍、6倍、6倍量70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性、体积为生药量的6倍，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，备用，其中芍药苷的含量约为25.6％。
本发明方法中所述柴胡提取物的制备方法为：取柴胡分别加8倍、6倍、6倍量60％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，备用；
本发明方法中所述香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法为：取香附加4倍量水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，所得挥发油用等量乙醇溶解，8倍量β-环状糊精、24倍量水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，备用。
本发明方法中所述甘草提取物的制备方法为：取甘草分别加8倍、6倍、6倍量水，加热提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，备用。
本发明方法中所述胶囊的制备方法为：将白芍提取物、柴胡提取物、香附挥发油及其β-环糊精包合物和甘草提取物合并，加磷酸氢钙混合均匀，分装于胶囊中，胶囊每粒含芍药苷不得少于13.5mg。
本发明中，白芍为常用中药，性微寒，味苦、酸。具有平肝止痛、养血调经、敛阴止汗之功能。柴胡疏散退热，舒肝，升阳。香附行气解郁，调经止痛。用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，胸脘痞闷，寒疝腹痛，乳房胀痛，月经不调，经闭痛经。甘草是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。
本发明化裁古方，组合成一种治疗抑郁症的中药新药，处方较小，生产工艺先进，利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1000g分别加8000毫升、6000毫升、6000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约41g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1700g加60％乙醇13600毫升、10200毫升、10200毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约185g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附800g加3200毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约3.3毫升，用等量乙醇溶解，约26gβ-环状糊精、77毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约28g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1500g加12000毫升、9000毫升、9000毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约75g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙约11g，使总重量为340g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例2：
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1700g分别加13600毫升、10200毫升、10200毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约70g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1000g加60％乙醇8000毫升、6000毫升、6000毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约109g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1500g加6000毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约6.0毫升，用等量乙醇溶解，约48gβ-环状糊精、145毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约51g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草800g加6400毫升、4800毫升、4800毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约40g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙约70g，使总重量为340g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例3：
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1333.3g分别加约10666毫升、8000毫升、8000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约55g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1333.3g加60％乙醇约10666毫升、8000毫升、8000毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约145g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1111.1g加约4444毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约4.5毫升，用等量乙醇溶解，约36gβ-环状糊精、108毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约38g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1111.1g加约8889毫升、6667毫升、6667毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约56g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙约46g，使总重量为340g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例4：
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1500g分别加12000毫升、9000毫升、9000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干；于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约62g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1700g加60％乙醇13600毫升、10200毫升、10200毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约185g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1200g加4800毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约4.8毫升，用等量乙醇溶解，约39gβ-环状糊精、116毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约41.5g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1500g加12000毫升、9000毫升、9000毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约75g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙及可压型淀粉，使总重量为400g，混合均匀，压制成1000片片剂，即得。
实施例5
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1700g分别加13600毫升、10200毫升、10200毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1m1相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约70g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1500g加60％乙醇12000毫升、9000毫升、9000毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约165g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1500g加6000毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约6.0毫升，用等量乙醇溶解，约48gβ-环状糊精、144毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约51g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1200g加9600毫升、7200毫升、7200毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约60g；
e：上述提取物合并，加入一定量的糊精混合均匀，制得1000g颗粒剂，按5g/袋装。
实施例6
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1600g分别加12800毫升、9600毫升、9600毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约66g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1600g加60％乙醇12800毫升、9600毫升、9600毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约174g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1300g加5200毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约5.2毫升，用等量乙醇溶解，约42gβ-环状糊精、126毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约45g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1300g加10400毫升、7800毫升、7800毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约65g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙适量，使总重量为360g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例7
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1000g分别加8000毫升、6000毫升、6000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约41g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1500g加60％乙醇12000毫升、9000毫升、9000毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约164g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附800g加3200毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约3.2毫升，用等量乙醇溶解，约26gβ-环状糊精、77毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约28g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草1200g加9600毫升、7200毫升、7200毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约60g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙约47g，使总重量为340g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
实施例8
a：白芍提取物的制备方法：取白芍1500g分别加12000毫升、9000毫升、9000毫升70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性(体积约为生药量6倍)，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，得白芍提取物约62g；
b：柴胡提取物的制备方法：取柴胡1000g加60％乙醇8000毫升、6000毫升、6000毫升，加热回流提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，得柴胡提取物约109g；
c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法：取香附1200g加4800毫升水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油约4.8毫升，用等量乙醇溶解，约38gβ-环状糊精、115毫升水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得约41g香附提取物；
d：甘草提取物的制备方法：取甘草800g加6400毫升、4800毫升、4800毫升水，加热提取三次，时间2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，得甘草提取物约40g；
e：上述提取物合并，加磷酸氢钙约88g，使总重量为340g，混合均匀，分装于1000粒胶囊中，即得。
本发明以芍药苷为含量指标，每单位剂量中含芍药苷不得少于13.5mg。
实施例6本发明药物的药效学试验结果
1  试验材料
试验动物：Wistar大鼠，雄性；KM小鼠，雌雄兼用；
受试药：本发明实施例3制备的药物胶囊。
阳性对照药：盐酸氟西汀片，常州四药制药有限公司，批号：KE8019；安乐片，湖南德海制药有限公司，批号：040601。
2试验内容
2.1本发明的镇静作用试验
2.1.1本发明对小鼠开野试验的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重随机分为常水组、氟西汀组、安乐片组及本发明大、中、小剂量组，每组10只。各组动物按表1所示剂量灌胃给药，其中氟西汀、安乐片分别相当于人临床用药量的10倍，本发明大、中、小剂量分别相当于人临床用药量的20倍、10倍、5倍，常水组灌胃等量常水。每天灌胃1次，连续7天。各组小鼠饮食饮水不限。各组动物于末次给药后1h，分别置于ZYC-1型自由活动仪中，适应3min后，记录5min内活动次数(结果见表1)。
表1  本发明对小鼠开野试验的影响(
Figure C20061008364400161
，n＝10)
    组别     剂量/g·kg<sup>-1</sup>     动物数/只     自主活动次数/次
  常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010     640.00±144.960482.60±91.929<sup>*</sup>570.80±124.348534.30±114.598520.00±105.068<sup>*</sup>518.20±103.831<sup>*</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明中、小剂量及氟西汀可显著减少正常小鼠的自主活动次数。
2.1.2本发明对小鼠洞板试验的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天，各组小鼠饮食饮水不限。分别于末次给药后1h，将每只小鼠置入小鼠洞板试验箱中观察记录5min内探洞次数，每次一只(结果见表2)。
表2本发明对小鼠洞板试验的影响
Figure C20061008364400162
    组别     剂量/g·kg<sup>-1</sup>   动物数/只     探洞次数/次
    常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010     69.50±14.08152.10±17.610<sup>*</sup>60.80±19.22854.30±18.536<sup>**</sup>50.70±17.430<sup>*</sup>49.90±11.638<sup>**</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明，本发明中、小剂量及氟西汀可明显减少小鼠的探洞次数，抑制其探洞行为。
以上开野试验及洞板试验表明，本发明有较好镇静的作用，提示其可能与中枢神经系统抑制作用有关。
2.2本发明的抗行为绝望作用试验
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天，各组小鼠饮食饮水不限。分别于末次给药后1h，将小鼠距尾尖2cm处粘在高30cm处，适应1min后记录5min内累积不动时间(结果见表3)。
表3  本发明对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure C20061008364400171
    组别     剂量/g·kg<sup>-1</sup>     动物数/只     时间/s
    常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010   88.53±15.79154.46±22.408<sup>**</sup>59.18±32.249<sup>*</sup>54.17±26.209<sup>**</sup>54.26±26.911<sup>**</sup>52.35±27.453<sup>**</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明，本发明可明显缩短小鼠悬尾不动时间，对小鼠悬尾产生的绝望行为有较好的抑制作用。
2.2.1  本发明对小鼠强迫游泳不动时间的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。末次给药前禁食不禁水16h。末次灌胃后1h，将小鼠放入玻璃水缸中游泳(水深10cm，水温23±2℃)，适应2min后记录4min内游泳累积不动的时间(结果见表4)。
表4  本发明对小鼠强迫游泳不动时间的影响
Figure C20061008364400181
    组别     剂量/g·kg<sup>-1</sup>     动物数/只     时间/s
    常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010     181.30±28.589156.80±16.765<sup>*</sup>161.30±37.860142.20±40.135<sup>*</sup>154.90±24.768<sup>*</sup>151.60±26.475
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明可显著缩短小鼠强迫游泳不动时间，对小鼠游泳绝望行为有较好的抑制作用。
以上试验表明，本发明可以显著缩短小鼠悬尾和游泳不动时间，提示本发明对抑郁产生的行为绝望有较好的抑制作用。
2.3本发明对小鼠睡眠的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。各组动物饮食饮水不限。末次给药后1h，即刻腹腔注射35mg·kg-1戊巴比妥钠，将小鼠置于37℃温暖热板上观察，凡在30min内出现正反反射消失达1min以上者即发生睡眠，记录各组小鼠睡眠的个数(结果见表5)。
表5  本发明对小鼠阈下催眠睡眠的的影响
Figure C20061008364400182
    组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>     动物数/只 睡眠数/只
    常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010     14237<sup>*</sup>3
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明中剂量可显著增加小鼠戊巴比妥钠阈下催眠的睡眠个数，与戊巴比妥钠有协同作用。
2.3.1本发明对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。各组动物饮食饮水不限。末次给药后1h，各组小鼠均腹腔注射戊巴比妥钠50mg·kg-1，将小鼠置于37℃温暖热板上，观察记录小鼠正反反射消失的时间(以正反反射消失达1min以上为准)及睡眠时间(结果见表6)。
表6  本发明对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
Figure C20061008364400191
  组别 剂量/g·kg<sup>-1</sup>   动物数/只   睡眠潜伏期/s     睡眠时间/s
常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010   2.798±0.4872.859±0.5282.895±0.4042.782±0.5072.620±0.3652.722±0.517     21.817±3.57428.367±9.06923.493±4.26925.015±6.235<sup>*</sup>25.534±4.22423.674±5.319
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明大剂量能延长小鼠戊巴比妥钠阈上催眠的睡眠时间。
以上试验表明，本发明具有催眠作用，与戊巴比妥有协同作用。
2.4本发明对药物诱发抑郁小鼠模型的影响
2.4.1本发明对利血平致小鼠体温下降的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。各组动物饮食饮水不限。于末次灌胃给药前1h，用电子体温计测定小鼠肛温作为正常体温值。测体温后腹腔注射利血平注射液5mg/Kg，然后灌胃给药，4h后再次测定各组小鼠的肛温(结果见表7)。
表7本发明对利血平致抑郁小鼠体温的影响
Figure C20061008364400201
    组别     剂量/g·kg<sup>-1</sup> 动物数   试验前体温/℃   试验后体温/℃   体温降低/℃
  常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010   38.213±0.569838.730±0.416538.820±0.456638.910±0.087638.660±0.337338.740±0.3438   32.753±0.858534.130±0.6750<sup>**</sup>33.790±0.7415<sup>*</sup>34.590±0.7172<sup>***</sup>34.035±0.6633<sup>**</sup>33.974±0.8171<sup>**</sup>   5.460±0.95594.600±0.97525.030±0.85124.320±0.7068<sup>**</sup>4.625±0.84634.766±0.6381
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
结果表明，本发明可显著抑制注射利血平致小鼠体温降低，利血平引起体温降低主要是干扰了去甲肾上素的功能，提示本发明的抗抑郁作用可能与影响体内去甲肾上腺素表达有关。
2.4.2本发明对阿朴吗啡致小鼠体温下降的影响
取KM小鼠60只，雌雄各半，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。各组动物饮食饮水不限。于末次灌胃给药后1h，用电子体温计测定小鼠肛温作为正常体温值。皮下注射阿朴吗啡16mg/Kg，分别于皮下注射阿朴吗啡前、皮下注射阿朴吗啡后30min用电子体温计测定各组小鼠的肛温(结果见表8)。
表8本发明对阿朴吗啡致小鼠体温下降的影响
    组别 剂量/g·kg<sup>-1</sup> 动物数/只 实验前体温/℃ 实验后体温/℃ 体温降低/℃
常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010  38.571±0.35638.450±0.46338.440±0.42738.430±0.41138.340±0.40338.380±0.352  37.082±0.70137.263±0.34037.150±0.59537.384±0.69337.010±0.53636.949±0.683  1.489±0.4501.187±0.4151.290±0.6141.046±0.433<sup>*</sup>1.330±0.5561.431±0.526
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明大剂量可明显抑制阿朴吗啡所致抑郁小鼠的体温降低，阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，能直接刺激突触后的多巴胺受体，提示本发明的抗抑郁作用可能与影响体内多巴胺受体的功能有关。
2.4.3本发明对5-HTP致小鼠甩头行为的影响
取雄性KM小鼠60只，体重(20±2)g，按体重将其随机分为6组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续7天。各组动物饮食饮水不限。于末次灌胃给药后30min，各组小鼠尾静脉注射5-HTP200mg/Kg，15min后观察小鼠甩头行为5min，记录5min内小鼠甩头次数(结果见表9)。
表9本发明对5-HTP致小鼠甩头行为的影响
Figure C20061008364400211
    组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>     动物数/只   甩头次数/次
    常水组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水0.00331.7414.677.333.67     101010101010   10.9±3.24715.4±5.082<sup>*</sup>12.3±4.90018.4±6.720<sup>**</sup>16.0±5.869<sup>*</sup>15.6±4.789<sup>*</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明，本发明可显著增加5-HTP致小鼠甩头次数，5-HTP是5-HT的前体物质，小鼠注射后出现甩头症状，提示本发明可能与脑内5-HT的重摄取有关。
2.5本发明对慢性应激性大鼠抑郁模型的影响
取wistar雄性大鼠70只，体重(200±20)g，称重标记，按体重随机分为常水对照组、模型组、氟西汀组、安乐片组及受试药大、中、小剂量组，10只/组。除常水组外，其余各组均进行慢性应激性刺激造模，实验设9种刺激对大鼠进行不可预见性刺激，每种刺激共进行2次，实验进行21d，各组大鼠造模同期灌胃给药，模型组及常水组灌胃给予等剂量常水。九种刺激如下：摇晃15min，1次/s；4℃冰水游泳，5min；禁水24h；昼夜颠倒；夹尾1min，1次；禁食24h；电刺激36v，10s/次，1次/min，共30次；行为限制2h；热刺激，45℃，5min
每周测定1次大鼠体重，进行1次1％糖水消耗实验，并观察1次各组大鼠的自主活动，记录3min内水平运动(crossing)和垂直运动(rearing)的次数。第22d，麻醉处死大鼠，立即取下丘脑，称重，迅速置入液氮罐内保存，以备检测NA、DA、5-HT、E含量。
试验前，在隔音、安静的房间内，训练大鼠适应饮糖水，每笼同时放置2个水瓶，第一个24h，两瓶均装有1％蔗糖水，随后的24h，一个瓶装1％蔗糖水，一个瓶装纯水。23h的禁食禁水后，进行大鼠的基础糖水/纯水消耗试验，同时给予每只大鼠事先定量好的两瓶水：一瓶1％蔗糖水，一瓶纯水。60min后，取走两瓶称重。计算大鼠的糖水偏爱(糖水偏爱＝糖水消耗/总液体消耗×100％)。
Open-Field法测定行为。本实验所用敞箱为圆柱形，高40cm，直径80cm，周壁为黑色，底面按扇形分成面积相等的25块。以动物穿越底面块数为水平活动(crossing)得分，动物一般靠边行走，穿越1格为1次，如动物按直径方向行走，一般以每10cm为1次；以直立次数为垂直活动(rearing)得分，动物双足离开底面为垂直活动，无论动物站立多长时间直立动物双足放下为1次活动，每只动物每次仅进行一次测定，每次测定时间为3min。
结果见表10-1，10-2。
表10-1本发明对慢性应激性大鼠抑郁模型体重的影响(n＝10，
Figure C20061008364400221
)
组别 剂量/g·kg<sup>-1</sup> 药前体重/g 第一周体重/g 第二周体重/g 第三周体重/g
常水组模型组氟西汀组安乐片组大剂量组中剂量组小剂量组     等体积常水等体积常水0.001650.877.333.671.83  208.60±17230208.97±17.605209.29±13.195206.01±12.624209.65±13.325209.63±12.567206.85±17.963  231.81±18.702229.18±16.469231.68±14.752222.98±12.468229.38±13.355231.37±11.717226.37±15.664  262.12±22.276248.63±19.906255.13±16.056251.66±8.652251.66±15.063254.72±14.645254.41±14.824  268.90±21.411251.21±18.885252.14±18.458248.19±9.623<sup>*</sup>257.48±14.095257.31±15.626258.12±13.821
表10-2本发明对慢性应激性大鼠抑郁模型体重的影响(n＝10，
Figure C20061008364400231
)
   组别    剂量/g·kg<sup>-1</sup>     第一周增重/g     第二周增重/g     第三周增重/g
常水组     等体积常水     23.21±4.991     30.31±8.128     6.78±5.725
模型组     等体积常水     20.21±7.361     19.45±7.595<sup>**</sup>     2.58±4.572
氟西汀组     0.00165     22.39±6.058     23.45±4.605<sup>*</sup>     -2.99±4.556<sup>***△</sup>
安乐片组     0.87     16.97±3.268<sup>**</sup>     28.68±7.819△     -3.47±4.939<sup>***△</sup>
大剂量组     7.33     19.73±6.346     22.23±6.137<sup>*</sup>      5.87±3.576
中剂量组     3.67     21.74±3.617     23.35±7.634      2.59±4.300
小剂量组     1.83     19.52±5.807     28.04±7.344<sup>△</sup>      3.71±5.824
 注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较，△P＜0.05。
结果表明，慢性应激性刺激过程对大鼠的体重增长缓慢，而本发明对抑郁大鼠体重增长缓慢有明显的改善。
表11  本发明对慢性应激性刺激抑郁大鼠模型自主活动的影响
组别     第1周     第2周     第3周
  crossing  rearing   crossing   rearing   crossing   rearing
常水组模型组氟西汀安乐片大剂量中剂量小剂量   45.9±15.96843.0±12.58756.3±13.937<sup>△</sup>43.3±16.00050.1±17.84842.7±15.84746.0±14.659  10.3±4.32211.4±3.62714.8±3.584<sup>*△</sup>7.8±4.66210.1±4.4339.9±4.3329.6±4.274   18.5±6.32911.3±5.012<sup>*</sup>19.3±8.166<sup>△</sup>17.2±9.70517.1±5.840<sup>△</sup>16.0±5.49715.6±5.929   7.9±3.0715.3±2.9086.8±2.4406.3±3.3685.9±3.0355.1±3.3155.3±3.889   14.3±4.7157.6±4.195<sup>**</sup>15.0±7.303<sup>△</sup>14.8±6.356<sup>△△</sup>12.8±5.329<sup>△</sup>10.8±6.39110.0±6.018   3.8±2.8211.6±1.430<sup>*</sup>3.7±2.058<sup>△</sup>3.3±1.252<sup>△</sup>3.2±1.549<sup>△</sup>2.4±1.3502.6±1.713
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
结果表明，慢性应激性刺激使大鼠水平运动与垂直运动减少，反映了模型大鼠活动度与对周围环境的好奇程度降低，而本发明大剂量对抑郁大鼠行为活动减少的抑郁状态有较好的改善，具有较好的抗抑郁作用。
表12本发明对慢性应激性刺激抑郁模型大鼠糖水消耗量的影响
    组别   第1周糖水消耗   第2周糖水消耗   第3周糖水消耗
  常水组模型组氟西汀安乐片大剂量中剂量小剂量   0.879±0.04320.847±0.06180.854±0.05280.855±0.04430.866±0.04540.850±0.04570.857±0.0528     0.895±0.04650.836±0.0746<sup>*</sup>0.904±0.0408<sup>△</sup>0.872±0.05400.913±0.0333<sup>△△</sup>0.908±0.0560<sup>△</sup>0.917±0.0654<sup>△</sup>   0.752±0.07090.735±0.07660.869±0.0743<sup>**△△</sup>0.844±0.0684<sup>**△△</sup>0.782±0.07510.740±0.07690.865±0.120<sup>*△</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001。
结果表明，慢性应激性刺激过程大鼠对糖水的消耗量下降，而本发明可纠正慢性应激性刺激抑郁模型大鼠糖水消耗量的下降，并使之恢复至近似正常水平，改善抑郁模型大鼠快感缺乏的抑郁状态，具有明显的抗抑郁作用。
表13本发明对慢性应激性刺激抑郁模型大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响(n＝10，)
  组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>   NA/ng·g<sup>-1</sup>   E/ng·g<sup>-1</sup>   DA/ng·g<sup>-1</sup>  5-HT/ng·g<sup>-1</sup>
常水组模型组氟西汀安乐片大剂量中剂量小剂重     等体积常水等体积常水0.001650.877.333.671.83  5.213±0.7975.504±1.4845.421±0.8405.328±0.8045.892±0.535<sup>**</sup>6.190±0.533<sup>**</sup>5.970±1.553   1.552±0.5712.194±0.498<sup>*</sup>2.289±0.803<sup>*</sup>1.596±0.656<sup>△</sup>1.433±0.622<sup>△△</sup>1.808±0.6893.129±0.589<sup>***△△</sup>   3.972±0.7652.656±0.701<sup>**</sup>3.746±0.986<sup>△</sup>3.768±0.747<sup>△△</sup>3.876±0.591<sup>△△</sup>3.856±0.798<sup>△△</sup>2.360±0.364<sup>***</sup>  2.131±0.5761.266±0.358<sup>**</sup>1.851±0.539<sup>△</sup>1.876±0.374<sup>△△</sup>1.813±0.298<sup>△△</sup>1.686±0.429<sup>△</sup>1.020±0.261<sup>***</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001。
结结果表明，慢性应激性刺激抑郁大鼠下丘脑DA、5-HT的表达明显降低，而本发明能增强慢性应激性刺激抑郁大鼠模型大鼠下丘脑DA、5-HT的表达，说明本发明具有较好的抗抑郁作用。
2.6本发明对获得性无助大鼠抑郁模型的影响
取wistar雄性大鼠48只，体重(200±20)g，称重标记，按体重随机分为：常水对照组、氟西汀组、安乐片组及受试药大、中、小剂量组，8只/组。第1天，进行不可逃避的电休克，将穿梭箱的中间通路关闭，将大鼠放入箱内，通过底部的金属栅条接受0.8mA×15s的足部电流刺激，每分钟1次，共进行60次，总刺激时间为15min。第2天各组大鼠开始灌胃给药，剂量同2.5，连续7天，进食进水不限。末次给药后24h，进行条件回避试验，将动物放入穿梭箱内适应5s，然后进行试验，条件刺激为铃声，非条件刺激为足部电流刺激(0.8mA)，在铃声3s后开始刺激，当动物逃到安全室停止铃声和刺激，如未能逃避则刺激达30s时停止，每分钟1次，共进行30次，刺激间隔为27s。如果在铃声开始的3s内逃到安全室即回避成功，记录30次刺激内成功回避的次数(结果见表14)。
表14本发明对获得性无助大鼠抑郁模型的影响
    组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>   动物数     成功回避次数
    常水组氟西汀安乐片大剂量中剂量小剂量     等体积常水0.001650.877.333.671.83     888888     19.38±3.20421.50±2.61924.88±4.190<sup>*</sup>23.25±2.435<sup>*</sup>23.00±2.928<sup>*</sup>23.38±2.326<sup>*</sup>
注：与常水组比较，*P＜0.05
结果表明，本发明可增强抑郁大鼠的逃避反应，改善抑郁大鼠学习无助状态，具有明显的抗抑郁作用。
2.7本发明镇痛作用试验
2.7.1本发明对热板致痛小鼠痛阈的影响
取雌性KM小鼠，体重(20±2)g，放入(55.0±0.5)℃热板上，选取5s-30s内舔后足的小鼠示为合格小鼠，取预选合格小鼠50只，随机分组(分组同2.1.1)，每组10只。给药前，测定各组小鼠热板水浴的舔足时间(即痛阈值)，各组测两次，取均值作为药前痛阈值。各组动物灌胃给药，剂量同2.1.1，每天1次，连续灌胃7天，进食进水不限。分别于末次给药后30min、60min、90min测定各组小鼠的痛阈值1次，痛阈超过60s以60计(结果见表15)。
表15本发明对热板法致痛小鼠痛阈值的影响(
Figure C20061008364400261
，n＝10)
组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>   药前痛阈值/s  药后30min/s  药后60min/s  药后90min/s
  常水氟西汀安乐片大剂量中剂量小剂量     等体积0.00331.7414.677.333.67  16.950±6.82116.774±5.17116.990±4.37916.467±5.43916.174±5.57116.896±6.144  13.889±6.46510.372±2.55513.814±7.02713.922±7.91515.261±8.91215.415±8.333  8.462±2.4689.301±4.38613.234±7.46411.470±5.96315.571±6.380<sup>**</sup>12.408±4.810<sup>*</sup>  9.527±2.71713.246±5.04010.332±5.38214.980±7.200<sup>*</sup>14.594±4.467<sup>**</sup>9.251±2.808
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果显示，与常水组相比，本发明大剂量组小鼠给药后90min痛阈值显著升高(P＜0.05)，本发明中剂量组小鼠给药后60min、90min痛阈值升高较为显著(P＜0.01)。
结果表明，本发明可提高正常小鼠的痛阈值，说明本发明具有明显的镇痛作用。
2.7.2本发明对醋酸致痛小鼠扭体反应的影响
取KM小鼠50只，雌雄各半，体重(20±2)g，随机分为5组(分组、给药剂量同2.1.1)，每天灌胃给药1次，连续7天，各组动物进食进水不限。于末次给药30min后，每鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2mL，记录各鼠出现第1次扭体反应的时间(即扭体潜伏期)及15min内小鼠的扭体次数(结果见表16)。
表16本发明对醋酸致痛小鼠扭体反应的影响
Figure C20061008364400262
  组别   剂量/g·kg<sup>-1</sup>   动物数/只   扭体潜伏期/s   扭体/次 镇痛率/％
常水氟西汀安乐片 等体积0.00331.74 101010 332.10±106.776314.00±93.661336.30±124.032 20.80±7.45119.50±5.70117.50±8.797 -6.2515.87
  大剂量中剂量小剂量     14.677.333.67     101010  350.80±149.826480.50±133.279<sup>*</sup>436.00±132.933   16.90±5.84014.60±4.971<sup>*</sup>17.50±6.819   18.7529.8115.87
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果表明，本发明可延长正常小鼠的扭体潜伏期，减少扭体次数，提高镇痛率，说明本发明具有明显的镇痛作用。
本发明是治疗抑郁症的新药，为了验证其疗效，探讨其作用机理我们进行了大量的试验研究，研究结果表明该药具有较好的抗抑郁作用。
3.1抗行为绝望试验
本发明可以明显抗小鼠悬尾绝望模型和小鼠游泳绝望模型的动物绝望状态，明显缩短小鼠悬尾不动时间和小鼠强迫游泳不动时间，表明本发明对抑郁症的抑郁行为有较好的抑制作用。
3.2抗药物诱发抑郁小鼠模型试验
本发明可以较好的抑制利血平、阿朴吗啡致抑郁小鼠体温下降，增强5-HTP致抑郁小鼠甩头行为。利血平引起体温降低主要是干扰了去甲肾上素的功能；阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，能直接刺激突触后的多巴胺受体；5-HTP是5-HT的前体物质，给予抗抑郁药可以增强其典型行为甩头症状，提示本发明抗抑郁作用可能与其影响脑内的单胺类神经递质(NA、DA、5-HT)有关。
3.3对慢性应激性大鼠抑郁模型的影响
采用慢性应激性刺激对大鼠进行造模，同期给予本发明，试验进行3周，观察大鼠的体重变化、自主活动次数以及糖水摄入量，试验结束时检测大鼠脑内的单胺类神经递质的含量。试验表明本发明可以改善慢性应激性抑郁模型大鼠体重的增长状况，增强模型大鼠自主活动，增加模型大鼠的糖水摄入量，增强模型大鼠下丘脑NA、DA、5-HT的表达，进一步表明，本发明抗抑郁作用与其影响脑内单胺类神经递质有关。
3.4对获得性无助大鼠抑郁模型的影响
当动物置于一种不可逃避的厌恶刺激环境时，会产生一种绝望行为，表现为对刺激不再逃避，并干扰以后的适应性反应，此时，动物脑内的儿茶酚胺水平降低，给予本发明可以对抗大鼠的这种学习无助的抑郁状态。
以上试验表明，本发明具有较好的抗抑郁作用，改善抑郁状态，另外，本发明还具有镇静、催眠、镇痛的作用，是治疗抑郁症的良药。
本发明毒理学研究：
1.急性毒性试验：测得小鼠一日内灌胃最大给药量为657.0g/kg(生药/体重)，相当于人临床用药量的900倍，未见明显毒性反应。
2.长期毒性试验：对本发明药物进行大鼠长期毒性试验。实验结果表明，大鼠连续24周灌服抑郁颗粒的安全剂量在7.3g/kg以上。
本发明治疗抑郁症的复方药物，具有疗效显著、药味少、纯度高、副作用小的优点。本发明药物的制备方法具有提取率高、纯度高、操作简单，适合工业化生产。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗抑郁症的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：白芍10～17份，柴胡10～17份，香附8～15份，甘草8～15份。
2.如权利要求1所述的治疗抑郁症的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：白芍10-15份，柴胡10-15份，香附8-12份，甘草8-12份。
3.如权利要求2所述的治疗抑郁症的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍13份，柴胡13份，香附10份，甘草10份。
4.如权利要求1所述的治疗抑郁症的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍15-17份，柴胡15-17份，香附12-15份，甘草12-15份。
5.如权利要求4所述的治疗抑郁症的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量比为：白芍16份，柴胡16份，香附13份，甘草13份。
6.如权利要求1-5之任一所述的治疗抑郁症的复方药物，其特征在于所述复方药物的剂型为胶囊。
7.一种如权利要求6所述的治疗抑郁症的复方药物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：a：白芍提取物的制备；b：柴胡提取物的制备；c：香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备；d：甘草提取物的制备；e：胶囊的制备。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述白芍提取物的制备方法为：取白芍分别加8倍、6倍、6倍量70％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.14的浓缩液，加水至每1ml相当原药材1g的药液，充分搅拌，静置24小时，滤过，上清液通过已经处理好的HPD100大孔树脂柱，加水洗脱至Molish反应为阴性，用60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液至浓硫酸-醋酐反应为阴性、体积为生药量的6倍，回收乙醇，浓缩至干，于60℃下真空干燥，取出，粉碎，过40目筛，备用；
所述柴胡提取物的制备方法为：取柴胡分别加8倍、6倍、6倍量60％乙醇，加热回流提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，过40目筛，备用；
所述香附挥发油及其β-环糊精包合物的制备方法为：取香附加4倍量水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏提取挥发油6小时，所得挥发油用等量乙醇溶解，8倍量β-环状糊精、24倍量水进行包结，包结物45℃减压干燥，粉碎，过40目筛，备用；
所述甘草提取物的制备方法为：取甘草分别加8倍、6倍、6倍量水，加热提取三次，时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，滤过，放凉至室温，加2mol/L硫酸，调PH值至1～2，静置24小时，倾出上清液，沉淀用少量水洗至中性，干燥，取出，粉碎，过40目筛，备用。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述胶囊的制备方法为：将白芍提取物、柴胡提取物、香附挥发油及其β-环糊精包合物和甘草提取物合并，加磷酸氢钙混合均匀，分装于胶囊中，胶囊每粒含芍药苷不得少于13.5mg。
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