CN102114075B

CN102114075B - 一种治疗小儿感冒的系列中药制剂及其制备工艺和检测方法

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Publication number: CN102114075B
Application number: CN2010100116103A
Authority: CN
Inventors: 凌沛学; 张玲; 吴维群; 贾美春; 张海立; 刘妍妍
Original assignee: SHANDONG MINGREN FURUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shandong Mingren Furuida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2010-01-06
Filing date: 2010-01-06
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2030-01-06
Also published as: CN102114075A

Abstract

本发明公开了一种治疗小儿感冒的系列中药制剂及其制备工艺和质控方法，其特征在于它们是由中药大青叶、柴胡、黄芩、荆芥、桔梗、甘草和药用辅料制备而成，具有清热解表，消炎止咳之功效，用于感冒发烧，头痛鼻塞，咳嗽喷嚏，咽喉肿痛。柴胡挥发油为该制剂组方“退热”的物质基础，具有退热迅速的特点，是治疗小儿外感发热的有效成份，传统的制备工艺是采用挥发油喷入的做法，由于其含量低，在生产和贮存过程中几乎损失殆尽，严重地影响临床疗效。本发明采用β-环糊精包合技术对柴胡挥发油进行包合，使液态药物固体化，减少了在生产和贮藏过程中挥发油损失，同时提高了药物的稳定性，保证了药物的临床疗效。此外，本发明还具有更加完善的质量控制方法来保证质量，同时也丰富了临床用药剂型，可以更好的满足临床用药需求。

Description

一种治疗小儿感冒的系列中药制剂及其制备工艺和检测方法

一、技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗小儿感冒的系列中药制剂的制备工艺和质量控制方法。

二、背景技术

小儿感冒是最常见的儿童疾病之一，据世界卫生组织统计的结果表明，感冒在儿科疾病中居首位。小儿感冒常见症状为发烧、鼻塞、流涕、咳嗽等，以发热为主，常为高热，甚至出现抽搐；中医认为，小儿时期，正处在生长发育过程中，生机蓬勃，发育迅速，但脏腑娇嫩，形气未足，体内精血、津液等物质基础和各种生理功能都未成熟完善；所以对疾病的抵抗力差，加之小儿寒冷不能自调，饮食不知自节，容易感受六淫之邪，内伤饮食而发病；并将小儿感冒分为风寒、风热、时行感冒等类型。在治疗方法上，西医常采用抗病毒药物进行治疗，如阿司匹林、感冒通、速效感冒胶囊、百服宁、幼儿泰诺林液、白加黑等，虽能部分缓解发热、头痛、流涕等症状，但不能从根本上达到治愈目的；且易对儿童，尤其是1～3岁幼儿的消化系统、小儿肝肾功能以及造血系统等造成不同程度的损害，且易产生耐药性。

小儿解感片收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第二十册，其处方为：大青叶830g、柴胡415g、黄芩415g、荆芥415g、桔梗250g、甘草165g；制法为：以上六味，取桔梗125g粉碎成细粉；柴胡加水6倍量蒸馏提取挥发油，蒸馏后的挥发油与水溶液另器收集；药渣与大青叶、黄芩、荆芥、甘草及剩余桔梗混合，加水6倍量煎煮二次(依次为3、2小时)，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2O～1.25(60～80℃)，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)，加桔梗细粉混匀，制粒，干燥，喷入挥发油及辅料，混匀，压制成1000片，包衣，即得。本方剂针对小儿感冒的发病机理和主要症状，选用大青叶清热解毒，柴胡解表和里、退热升阳、消炎，黄芩泻火解毒，与柴胡配伍加强退热功效，荆芥疏风散邪，桔梗宣肺利咽、祛痰，甘草调和诸药，六药配伍，共奏清热解表、消炎止咳之功。用于感冒发烧，头痛鼻塞，咳嗽喷嚏，咽喉肿痛，适用于1～14岁儿童，是组方合理、适用范围广、安全有效的小儿感冒药。鉴于其临床疗效显著，因此目前有多种在片剂的基础上，进行剂型改革的品种，如颗粒剂、泡腾片等。

现代化学成分和药理研究表明，柴胡挥发油为该制剂组方“退热”的物质基础，是治疗小儿发热的有效成分，并且具有退热迅速的特点，因此，在小儿解感系列产品的制备工艺中，挥发油的提取非常关键，其有效的提取，合理的加入，合理的制剂工艺，每一步都对保证疗效都有显著影响。按照原标准中规定的小儿解感片的制剂工艺，采用传统湿法制粒，并将挥发油在最后的制剂工艺中喷洒至颗粒，在研究过程中发现：①在生产过程中，挥发油喷洒至颗粒以及低温烘干、分装等工艺操作的过程中，飘逸挥发，挥发油成分损失高达20％以上；②成品在存放过程中，经试验测定，放置半年的片剂，其挥发油成分己损失50％以上，颗粒剂挥发油成分则损失多达70～80％；③挥发油的不断逸出，不仅影响了疗效，还对产品的稳定性产生了破坏。④方中黄芩、柴胡、桔梗等药物中的黄芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等成分具有解热、抗炎、止咳的药理作用，是方中清热解毒、消炎止咳的有效成分。在试验过程中发现，传统的湿法制粒需要经过4～5天的加热干燥过程，在长时间高温高湿条件下，黄芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等低沸点有效成份含量可降低20％以上。上述情况均严重影响了本品的临床疗效。

此外，中国专利200510088659.8公开了一种小儿解感泡腾片及其制备方法的专利，其仅在剂型上进行了改革，但挥发油亦采用喷洒技术，制粒亦采用传统制粒技术，因此仍存在由于挥发油和有效成分的损失而影响疗效的不足。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种治疗小儿感冒的系列中药制剂。具体是指小儿解感颗粒、小儿解感片、小儿解感胶囊。它们克服了原小儿解感片的制备工艺在保证主要有效成分柴胡挥发油含量方面的不足之处，采用β-环糊精包合技术，对组方中的柴胡挥发油进行包合，保证了挥发油的含量，避免了生产、运输及贮存过程中挥发油的损失；将液态药物固体化，提高了药物稳定性；保证了含有挥发油成分即医嘱“后入”的药味的有效成分含量，有效保证了产品的临床疗效。

本发明的另一个目的是在制剂技术方面，克服了传统制粒技术加热时间过长，导致低沸点有效成分损失的不足，采用一步制粒技术，使混合、制粒、干燥一步完成，实现流态化干燥，质热传递快，可保证方中黄芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等低沸点有效成份和挥发油包合物的含量；减少了工序和周转，有效防止污染；缩短生产周期从4～5天减为1天；并可节能降耗40％～50％。

本发明的又一个目的是在对制备工艺完善的基础上，进行合理的剂型改革，除采用一步制粒技术外，又研制了颗粒剂和胶囊剂，为本方剂又增添了新剂型，适应广大小患者对不同剂型的要求。

本发明的再一目的是在提取工艺上进行优化和筛选，优选出挥发油提取时间，使工艺条件更加明确。

本发明的再一目的是在颗粒剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于颗粒剂成型的辅料，保证了成品的稳定性。其中所述的辅料选自糊精、乳糖、蔗糖的一种或二种或三种，其用量为30％～70％。

本发明的再一目的是在胶囊剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于胶囊剂成型的辅料，保证了成品的稳定性。其中所述的辅料包括填充剂和润滑剂，其中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种，其用量为15％～50％；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，其用量为0.2％～1.2％。

本发明的再一目的是利用本品的提取制备得到的提取浸膏，还可以按照药剂学上允许的制备工艺，加入药剂学允许的辅料，制成口服液和糖浆剂。

本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进。原《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第二十册收载的小儿解感片项下，仅有片剂的检查项，未对组方中的药味进行质量控制，本品在研制过程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，建立了大青叶、柴胡、黄芩、桔梗、甘草的薄层色谱鉴别方法和黄芩苷的含量测定方法。可有效地控制本品的质量，保证临床疗效。

本发明的技术方案是：(1)取桔梗125重量份粉碎成细粉；(2)柴胡415重量份加水蒸馏提取挥发油，蒸馏后的挥发油或挥发油蒸馏液用β-环糊精包合成包合物；(3)药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，第一次为3小时，第二次为2小时，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；(4)将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得本发明提取浸膏。

在本发明的提取浸膏中，加入30％～70％的糊精、乳糖、蔗糖的一种或二种或三种，混匀，一步制粒，制成颗粒，装袋，即为本发明的颗粒剂。

在本发明的提取浸膏中，加入10％～30％淀粉、10％～20％预胶化淀粉、2％～5％微晶纤维素，0.3％～1.0％硬脂酸镁，0.5％～4％微粉硅胶，混匀，压片，即为本发明的片剂。

在本发明的提取浸膏中，加入15％～50％淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种，0.2％～1.2％硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，装入胶囊，即为本发明的胶囊剂。

本发明的使用方法：开水冲服。一至三岁小儿，一次1g，四至六岁，一次2g，七至十四岁，一次3g，一日3次，或遵医嘱。

本发明的有益效果是：

(1)对处方中柴胡的挥发油进行β-环糊精包合，柴胡挥发油为该系列产品在临床应用上“退热”迅速起效的物质基础，传统工艺采用挥发油喷入的做法，在生产和存放过程中挥发油损失严重。采用挥发油β-环糊精包合，保证了挥发油的含量，避免了生产、运输及贮存过程中挥发油的损失；将液态药物固体化，提高了药物稳定性；保证了含有挥发油成分即医嘱“后入”的药味的有效成分含量，有效保证了产品的临床疗效。

(2)在制剂过程中采用先进的一步制粒技术，能够保证方中黄芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等清热解毒、消炎止咳有效成分含量，克服了传统常压干燥过程中对低沸点有效成分的损失；减少了工序和周转，有效防止污染；使缩短生产周期从4～5天减为1天；可节能降耗40％～50％。

(3)进行了质量标准的完善和提高。原《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第二十册收载的小儿解感片项下，仅有片剂检查项，未对组方中的药味进行质量控制，本品在研制过程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，建立了大青叶、柴胡、黄芩、桔梗、甘草的薄层色谱鉴别方法和黄芩苷的含量测定方法，可更加有效地控制本品的质量，保证临床疗效。

(4)本发明颗粒剂和胶囊剂是在原小儿解感片片剂的基础上进行剂型改革的品种，与片剂相比，颗粒剂和胶囊剂崩解更快、生物利用度更高，同时为本方剂又增添了二个新剂型，可充分适应广大感冒小患者对不同剂型的要求。

下面通过具体试验数据对上述发明颗粒剂、片剂和胶囊剂制剂过程中的挥发油包合工艺及颗粒剂的辅料进行筛选和优化。

试验1：包结设备的选择

虽然目前国内有许多挥发油包合技术的文献发表，但其内容基本局限于实验室小试研究，真正将挥发油包合技术及设备成功应用于中药大生产的并不多见，并且目前国内药机设备市场上没有挥发油包结的专用设备。我们同设备厂家共同设计，根据生产工艺特点定制了专门的β-环糊精包合设备。该生产工艺在一个反应罐内，可以连续完成包合(具有独立的蒸汽加热管道，可以满足温度为30℃-60℃的包结反应条件；具有双层搅拌桨，可以保证挥发油及β-CD溶液充分混匀，反应完全)、冷沉(同时具有冰盐水冷却管道，可以满足0-10℃冷沉24h的条件)及滤过分离(下端配有过滤器，上清液一次放出，包结物混悬液一次出液)过程，减少了工序和周转次数，设备一次生产量可以达到100kg，操作简便，生产效率高。

试验2：挥发油蒸馏液包结工艺条件优选

用正交表L9(3⁴)筛选柴胡挥发油蒸馏液β-CD反包结的最佳工艺条件，因素水平表见表1。

表1 因素水平表

包结方法：取已知挥发油含量的蒸馏液100ml，共取9份，于相应温度(60℃、50℃、40℃)，恒温，在转速300转/分搅拌下加入β-CD(4g、3g、2g)，并继续搅拌包结至规定时间(4h、3h、2h)，冰箱中冷藏24h，滤过，冷水洗涤包结物，抽干后于50℃干燥，称重，计算包结物收得率。

包结结果见表2及表3：

表2 L9(3⁴)正交表

表3 方差分析表

F_1-0.1(2，2)＝9 F_1-0.05(2，2)＝19 F_1-0.01(2，2)＝99

试验结果表明，每100ml蒸馏液加β-CD加入量4.0g，搅拌温度为40℃，搅拌时间为3h为较为适宜。

试验3：挥发油包结工艺条件优选

用正交表L₉(3⁴)筛选了挥发油包合的最佳工艺条件，因素水平表见表4。

表4 因素水平表

2.2.2 包合方法：取β-CD溶液(6g→150ml)，共取9份，于相应温度(40℃、50℃、60℃)恒温下，在转速300转/分搅拌下加入挥发油(1.5ml、1.0ml、0.75ml)，并继续搅拌包合至规定时间(2、3、4h)，冰箱中冷藏24h，过滤，冷水洗涤包合物，抽干后于60℃干燥，称重，计算包合物收得率。

称重法测得挥发油密度：0.857g/ml

试验方案和结果见表5，方差分析见表6。

表5 L₉(3⁴)正交表

表6 方差分析表

F_1-0.1(2，2)＝9 F_1-0.05(2，2)＝19 F_1-0.01(2，2)＝99

试验结果表明，以油∶β-CD为1ml∶6g，搅拌时间3h，温度为40℃为较为适宜的包合工艺。

试验3：比较挥发油不同加入方式对挥发油含量的影响

(1)分别将不同工艺制备的小儿解感颗粒(工艺一：挥发油β-环糊精包合物加入，工艺二：挥发油喷洒加入)，按照中国药典2005年版附录X D挥发油测定法(甲法)测定。

(2)试验方法：分别取工艺一、工艺二样品各200g(含油量约为0.33ml)，分别取两份，分别称定重量(准确至0.01g)，置1000ml烧瓶中，加水500ml与沸石，振摇混合后，连接挥发油测定器与回流冷凝管，置电热套中，提取挥发油至尽，约5小时，放冷，读取挥发油体积，结果见表7。

表7 不同工艺制备的小儿解感颗粒挥发油含量比较

试验结果表明：按照工艺一(挥发油β-环糊精包合物加入)制备的样品，在制备过程中，挥发油含量损失仅为12.1％，按照工艺二(挥发油喷洒加入)制备的样品，在制备过程中，挥发油含量损失达20％以上。

(2)取工艺一的样品及工艺二的样品，室温放置6个月后，进行挥发油含量比较，按上述挥发油测定试验条件操作，结果见表8：

表8 不同工艺制备的小儿解感颗粒挥发油含量比较

(室温放置6个月后)

试验结果表明：按照工艺一(挥发油β-环糊精包合物加入)制备的小儿解感颗粒挥发油含量仍为0.29ml，存放过程中未见损失，而按照工艺二(挥发油喷洒加入)制备的小儿解感颗粒挥发油含量为0.16ml，已损失近40％。

上述结果表明，采用挥发油β-环糊精包合工艺制备的小儿解感颗粒，挥发油在制备及放置过程中，损失少，能更有效保证临床疗效。

以下通过试验对上述颗粒剂制剂过程中的辅料进一步进行筛选和优化。

试验5：小儿解感颗粒制粒所用糊精及蔗糖、乳糖加入量的考察

在颗粒剂制剂工艺中，对糊精、蔗糖及乳糖不同加入量及颗粒外观、均匀度、吸湿性、溶化性进行考察。经过试验筛选出适宜的制剂工艺，现将筛选研究总结如下：

(1)取清膏360g，加桔梗粉120g，加糊精200g、蔗糖450g混匀，制粒所得颗粒，颜色差异较大，溶化性好，易吸湿，颗粒室温放置20分钟即吸湿结块，包装成品30天吸湿板结。

(2)取清膏360g，加桔梗粉120g，加糊精350g、蔗糖300g混匀，制粒所得颗粒，外观均匀，溶化性好，颗粒室温放置24小时无变化，包装成品6个月无明显变化。

(3)取清膏360g，加桔梗粉120g，加糊精300g、蔗糖350g混匀，制粒所得颗粒，外观均匀，溶化性好，颗粒室温放置24小时无变化，包装成品6个月无明显变化。

(4)取清膏360g，加桔梗粉120g，加糊精300g、乳糖150g、蔗糖200g混匀，制粒所得颗粒，外观均匀，溶化性好，颗粒室温放置24小时无变化，包装成品6个月无明显变化。

(5)取清膏360g，加桔梗粉120g，加糊精300g、乳糖200g、蔗糖150g混匀，制粒所得颗粒，外观均匀，溶化性好，颗粒室温放置24小时无变化，包装成品6个月无明显变化。

表9制剂工艺一览表

根据试验结果，经多批放大试验，以工艺(2)～(5)较为适宜。

试验5：一步制粒条件筛选及与湿法制粒比较

一步制粒法：将处方中的糊精、蔗糖粉等粉性辅料投入一步制粒机的料车内，设定物料温度为60～80℃，风机频率为25～45Hz。升合制粒室，启动风机，使空气由引风口经过初、中效过滤器，再由容器底部进入制粒室，使物料上下浮动混合并预热。打开雾化压力开关，调整雾化压力为0.1～0.3MPa。启动蠕动泵，调整流速为6～20Hz，喷入处方中的流浸膏制粒。在此过程中，随时调整相关的工艺参数，并从观察口检查颗粒性状，直至合格为止。降温停机后，出料即可。

湿法制粒：将处方中的糊精、蔗糖粉等粉性辅料投入湿法制粒机内，启动低速搅拌浆将物料混合15min，加入处方量的中药流浸膏，用高速搅拌切割制粒。经70℃干燥6小时，整粒即得。

采用两种方法制备的小儿解感颗粒均符合药典要求，但质量稍有差异，结果见表10、11。

表10 2种方法制备的小儿解感颗粒质量评价

表11 制备工艺评价

实验结果表明，本品采用传统湿法制粒生产时，需依次经过混合、制粒、整粒、干燥等各道生产工序，总制备时间较长，且多道工序需要物料转移，不仅物料损耗较高，工作强度也较大，需配备较多人员。该法制备的颗粒粒度分布均匀性一般，收率较低，批间颗粒性质差异较大。

一步制粒法制备的颗粒，其混合、制粒、干燥等工序可在一台设备内同时完成，制备时间短，物料损耗少，工作强度较低，只需配备少量人员。一步制粒的工艺操作及参数较稳定，重复性好，所制颗粒表面及内部疏松多孔，堆密度小，溶出速度快，流动性较好，粒度均匀，收率高，故采用一步制粒法制备本品颗粒。

试验6：小儿解感片压片所用辅料的考察

(1)硬脂酸镁的用量考察

取制好的颗粒，分别按0.3％、0.5％、0.7％、1.0％的比例加入硬脂酸镁，4％的微晶纤维素，混匀，分别压片，结果见表12。

表12 硬脂酸镁加入量对片剂的影响

硬脂酸镁加入量为0.1％时，片重差异较大，有1片超出限度；用量为0.5％及1.2％时，片芯表面光滑，平整，无裂片现象。

(2)微晶纤维素的用量考察

取制好的颗粒，分别按1％、3％、4％、5％的比例加入微晶纤维素，加入1％的硬脂酸镁，混匀，分别压片，结果见表13。

表13 微晶纤维素加入量对片芯的影响

根据试验结果，选用0.3-1.2％的硬脂酸镁和2-5％的微晶纤维素作为辅料制得的片芯质量好，利于包衣。

试验7：小儿解感胶囊装胶囊所用辅料的考察

(1)硬脂酸镁加入量的考察

取制好的颗粒，分别按0.1％、0.2％、0.7％、1.0％的比例加入硬脂酸镁，混匀，结果见表14。

表14 硬脂酸镁加入量的考察

硬脂酸镁加入量为0.1％时，流动性稍差，硬脂酸镁用量为0.2-1.0％时，流动性好，易于装胶囊。

(2)粒度的筛选：

经多次工艺探索，对加辅料量、胶囊内容物、水分等进行了考察，制定了胶囊制剂工艺。并对颗粒粒度进行了筛选，以颗粒流动性，装量差异，吸湿性(内容物形状、水分)为观察指标，结果见表15。

表15 不同颗粒粒度成品装量差异及吸湿性考察

*(温度20～25℃，相对湿度40～60％)

结果表明，常温放置一个月(正常包装)的本品，以通过2号筛者，颗粒流动性好，装量差异小，吸湿性小，成品稳定性好。

四、具体实施方式

下面通过具体实施例对小儿解感颗粒、小儿解感片、小儿解感胶囊的制备工艺及质量控制方法作进一步详述。

实施例1：

取桔梗125重量份粉碎成细粉；柴胡415重量份，加水6倍量，浸泡6小时，蒸馏提取挥发油3小时，蒸馏后的挥发油蒸馏液与水溶液另器收集；取挥发油蒸馏液，加入β-环糊精(100ml∶1g)，在30℃搅拌4h，包合成包合物；药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，加水6倍量煎煮二次(依次为3、2小时)，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得提取浸膏。

实施例2：

取桔梗125重量份粉碎成细粉；柴胡415重量份，加水6倍量，浸泡6小时，蒸馏提取挥发油5小时，蒸馏后的挥发油蒸馏液与水溶液另器收集；取挥发油蒸馏液，加入β-环糊精(100ml∶6g)，在60℃搅拌2h，包合成包合物；药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，加水6倍量煎煮二次(依次为3、2小时)，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得提取浸膏。

实施例3：

取桔梗125重量份粉碎成细粉；柴胡415重量份，加水6倍量，浸泡6小时，蒸馏提取挥发油5小时，蒸馏后的挥发油与水溶液另器收集；取挥发油，加入β-环糊精水溶液(4％)中(2g∶100ml)，在30℃搅拌4h，包合成包合物；药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，加水8倍量煎煮二次(依次为3、2小时)，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得提取浸膏。

实施例4：

取桔梗125重量份粉碎成细粉；柴胡415重量份，加水6倍量，浸泡6小时，蒸馏提取挥发油3小时，蒸馏后的挥发油与水溶液另器收集；取挥发油，加入β-环糊精水溶液(4％)中(2g∶400ml)，在60℃搅拌2h，包合成包合物；药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，加水8倍量煎煮二次(依次为3、2小时)，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得提取浸膏。

实施例5：

将上述各实施例中任何一提取浸膏中加入300g糊精、350g蔗糖，一步制粒，混匀，过筛，制得颗粒用铝塑复合膜分装，即为本发明的颗粒剂。

实施例6：

将上述各实施例中任何一提取浸膏中加入60g淀粉，15g微晶纤维素，一步制粒，混匀，过筛，制得颗粒加入1.5g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。

实施例7：

将上述各实施例中任何一提取浸膏中加入90g乳糖，一步制粒，混匀，过筛，制得颗粒加入3g硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即为本发明的胶囊剂。

实施例8：

将上述各实施例中任何一提取浸膏中加入80g糊精，一步制粒，混匀，过筛，制得颗粒加入3g十二烷基硫酸钠，混匀，装入胶囊，即为本发明的胶囊剂。

实施例9：

本发明质量控制中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，并建立了大青叶、柴胡、黄芩、桔梗、甘草的薄层鉴别。

大青叶的薄层鉴别如下：取本品8g，研细，加热水20ml使溶解，放冷，用正丁醇-乙醇(25∶5)的混合溶液提取2次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的1％氢氧化钠溶液洗涤4次，每次25ml，弃去碱液，正丁醇液加无水硫酸钠10g，振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大青叶对照药材0.5g，加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取靛玉红对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液5μl及对照品溶液2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的浅紫红色的斑点。

柴胡的薄层鉴别如下：取柴胡对照药材5g，加50％乙醇100ml，加热回流l小时，滤过，滤液置水浴上浓缩至约20ml，放冷，余下按大青叶鉴别项下供试品溶液制备方法制备，残渣加乙醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液2μl及大青叶鉴别项下供试品溶液8μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(8∶2∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

黄芩的薄层鉴别如下：取本品1g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄芩对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(9∶3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

桔梗的薄层鉴别如下：取本品5g，加2％硫酸溶液30ml，加热回流1小时，滤过，滤液加10％氢氧化钠溶液调pH值至5，用乙醚提取2次，每次30ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取桔梗对照药材1.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液2μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(4∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

甘草的薄层鉴别如下：取本品2g，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水20ml使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(40∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

本发明质量控制中，建立了黄芩苷的含量测定：

照高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。

取黄芩苷对照品2mg，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取0.5ml，置5ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷40μg)。

取装量差异项下的本品，研细，取约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率100W，频率40kHz)20 分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定。

Claims

1.一种治疗小儿感冒的中药制剂，其特征在于其制备工艺为：

取桔梗125重量份粉碎成细粉；柴胡415重量份加水蒸馏提取挥发油，蒸馏后的挥发油用β-环糊精包合成包合物，其中油∶β-环糊精为1ml∶6g、搅拌时间3h、温度为40℃；药渣与大青叶830重量份、黄芩415重量份、荆芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，依次为3小时、2小时，合并煎液及柴胡蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至在60～80℃测得相对密度为1.20～1.25的浓缩液，加乙醇使含醇量为70％，充分搅拌，静止24小时，取上清液回收乙醇，并浓缩至在80℃测得相对密度为1.30～1.35的清膏；将上述清膏加入桔梗细粉及挥发油包合物，混匀，即得提取浸膏；加入糊精、乳糖和蔗糖作为制粒辅料，进行一步制粒，混匀，即得小儿解感颗粒。

2.如权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药制剂的检测方法，其特征在于按下述步骤进行：

大青叶的薄层鉴别如下：取本品8g，研细，加热水20ml使溶解，放冷，用比例为25∶5的正丁醇-乙醇混合溶液提取2次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的1％氢氧化钠溶液洗涤4次，每次25ml，弃去碱液，正丁醇液加无水硫酸钠10g，振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取大青叶对照药材0.5g，加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取靛玉红对照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液5μl及对照品溶液2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为5∶4∶1的苯-三氯甲烷-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同的浅紫红色的斑点；

柴胡的薄层鉴别如下：取柴胡对照药材5g，加50％乙醇100ml，加热回流1小时，滤过，滤液置水浴上浓缩至约20ml，放冷，余下按大青叶鉴别项下供试品溶液制备方法制备，残渣加乙醇2ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液2μl及大青叶鉴别项下供试品溶液8μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为8∶2∶0.2的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

黄芩的薄层鉴别如下：取本品1g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄芩对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为9∶3∶1∶1的乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

桔梗的薄层鉴别如下：取本品5g，加2％硫酸溶液30ml，加热回流1小时，滤过，滤液加10％氢氧化钠溶液调pH值至5，用乙醚提取2次，每次30ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取桔梗对照药材1.5g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为4∶2∶1的正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

甘草的薄层鉴别如下：取本品2g，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水20ml使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤3次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以比例为40∶10∶1的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

黄芩苷的含量测定如下：

照高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以比例为50∶50∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相；检测波长为280nm；理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500；

取黄芩苷对照品2mg，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置5ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得每1ml含黄芩苷40μg的对照品溶液；

取装量差异项下的本品，研细，取约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇25ml，称定重量，在功率100W，频率40kHz的条件下超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得；

分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。