EA009730B1 - Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA009730B1
EA009730B1 EA200600636A EA200600636A EA009730B1 EA 009730 B1 EA009730 B1 EA 009730B1 EA 200600636 A EA200600636 A EA 200600636A EA 200600636 A EA200600636 A EA 200600636A EA 009730 B1 EA009730 B1 EA 009730B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
extract
kab1x
saponins
borneol
ginsenoside
Prior art date
Application number
EA200600636A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600636A1 (ru
Inventor
Фэнг Вэй
Дэкун Ли
Чонгниан Луо
Хонгшуи Юэ
Квингчуанг Чэн
Чжицзуан Хуанг
Original Assignee
Тианцзинь Тейсли Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тианцзинь Тейсли Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тианцзинь Тейсли Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200600636A1 publication Critical patent/EA200600636A1/ru
Publication of EA009730B1 publication Critical patent/EA009730B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/258—Panax (ginseng)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/254—Acanthopanax or Eleutherococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A61K36/481—Astragalus (milkvetch)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/537—Salvia (sage)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение описывает фармацевтическую композицию для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которая содержит экстракт Radix Salviae Miltiorrhizae 5,0-70,0%, экстракт Radix Notoginseng 10,0-85,0%, экстракт Radix Astragali 5,0-70,0% и борнеол или масло Lignum Dalbergiae Odoriferae 1,0-15,0%. Эта композиция является активной против ишемии головного мозга и ишемии миокарда. Эти эффекты превосходят эффекты общих кислот фенольного ряда Radix Salviae Miltiorrhizae или общего сапонина Radix Notoginseng, соответственно, или их комбинации. Композиция данного изобретения может обеспечивать препараты разных типов добавлением различных вспомогательных веществ. Таким образом, данное изобретение обеспечивает более эффективную и удобную композицию эффективных ингредиентов Традиционной Китайской Медицины (ТСМ) и ее получение.

Description

Данное изобретение относится к лекарственной композиции. В частности, оно относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Уровень техники
Статистика показала, что распространенность сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в Китае увеличивалась в течение последних пяти десятилетий. Во время 1950-1960 гг. сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания занимали пятое и шестое место среди всех заболеваний, вызывающих смерть. Однако с 1975 года они поднялись на второе и третье места соответственно, и смерть, вызываемая сердечнососудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, заняла первое место среди всех смертей, обусловленных заболеваниями. Действительно, смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний среди китайцев составляла 42,6% всех смертей в 2001 году при 12,07% в 1975 году. В наши дни эти заболевания являются причиной приблизительно 2 млн смертей каждый год. Некоторые пациенты выживают, но большинство из выживших являются нетрудоспособными и не способны к уходу за собой в их повседневной жизни, что становится тяжким бременем для их семей и для общества.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются также основными причинами смертей в западных странах. На основании существующих эпидемиологических данных оценивается, что до 2020 года болезнь коронарных артерий и внутримозговое кровоизлияние будут все еще первой и второй причинами смерти людей, даже хотя последовательность причин смерти вследствие заболеваний человека будет значительно изменяться. Приближенно оценивается, что до тех пор глобальное количество смертей от заболевания коронарных артерий увеличится с 6,3 млн в 1990 году до 11 млн; и количество смертей от внутримозгового кровоизлияния увеличится с 4,4 до 7,7 млн. Во время этих 30 лет количество смертей, вызываемых заболеваниями системы кровообращения, увеличится на 59,6%. Количество смертей от заболевания коронарных артерий и внутримозгового кровоизлияния увеличится на 74,6 и 75%, соответственно. Все эти данные показывают, что сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются не только основными заболеваниями, приносящими вред здоровью человека; они являются также распространенными и будут оставаться убийцей № 1, приводя к смерти или недееспособности.
Среди терапевтических лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний традиционные китайские патентованные лекарственные средства и Западные лекарственные средства вводят с эффектами, фокусирующимися на разных аспектах; традиционные китайские запатентованные лекарственные средства имеют меньше побочных действий и, следовательно, заняли большую долю рынка. Среди доступных традиционных китайских запатентованных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний все большее и большее внимание привлекают лекарственные средства, содержащие в качестве активных компонентов активные ингредиенты биологических эффективных частей трав, такие как нотогинсенозид, салвианоловая кислота, изофлавонолы корня кудзу (Риегапа) и гипенозиды. Поскольку эти биологически эффективные компоненты в травах традиционных китайских запатентованных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний достигли соответствующих функций и эффектов, фокусирующихся на различных аспектах, ожидалось, что они найдут потенциально широкое применение при комбинированном введении. С другой стороны, эти традиционные китайские запатентованные лекарственные средства, основанные на единственной биологически эффективной части трав, в частности, в форме инъекционных растворов, такие как ΧϋΕδΛΙΤΟΝΟ, ΧυΕδΗυΑΝΤΟΝΟ (товарные названия), являются недостаточными для потребностей в отношении комбинированного введения. Кроме того, простое смешивание некоторых инъекционных растворов китайских запатентованных лекарственных препаратов без предварительного одобрения Государственного Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов представляет большой риск неожиданных вредных реакций, таких как быстрое увеличение кровяного давления, лихорадка и аллергия. Таким образом, очень важным будет обеспечение более эффективных и удобных композиций биологически активных частей трав для клинических применений.
Сущность изобретения
Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение более эффективной и удобной композиции биоактивных частей трав и приготовление ее для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которое позволяет преодолеть недостатки традиционных китайских запатентованных лекарственных средств, основанных на отдельных биологически активных частях трав, которые не могут удовлетворять клинической потребности в отношении комбинированного введения, и избежать потенциальных побочных реакций, связанных с простым смешиванием лекарственных средств вместе.
Данное изобретение может быть осуществлено, как описано в следующих вариантах осуществления. Фармацевтические композиции данного изобретения, содержащие экстракт ВаФх 8аМае МИИоггЫ/ае (экстракт корня шалфея многокорневого);
экстракт К.аФх ШЮдиъепд (экстракт корня гинуры перистонадрезной); экстракт КаФх Айгадай (экстракт корня астрагала) и
- 1 009730 борнеол или масло Ыдиит ОаШсгщас ОбопГегае (масло древесины дальбергии пахучей).
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция, содержащая
5-70% экстракта Наб1х 8аМае МПНоггЫхае;
10-85% экстракта Каб1х Мо1од1п8епд;
5-70% экстракта Каб1х Айгадак и
1- 15% борнеола или масла Ыдпит Оа1Ьегщае ОбопГегае.
В следующем предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция, содержащая
15-50% экстракта Наб1х 8аМае МПНоггЫхае;
25-65% экстракта Каб1х ЫоЮдиъепд;
15-50% экстракта Каб1х Айтадай и
2- 12% борнеола или масла Ыдпит Па1Ьетд1ае ОбопГегае.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция, содержащая
20-30% экстракта Наб1х 8аМае МП1югг1и/ае;
30-55% экстракта Каб1х ЫоЮдиъепд;
20-30% экстракта Каб1х Айтадай и
4-10% борнеола или масла Ыдпит Па1Ьетд1ае ОбопГегае.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения композиция, содержащая
23% экстракта Каб1х 8аМае М|кюгг1ихае;
45,0% экстракта Каб1х ЫоЮдкъепд;
23% экстракта Каб1х Айтадай и
9% борнеола или масла Ыдпит Па1Ьетд1ае ОботИегае.
В следующем предпочтительном варианте композиции данного изобретения указанный экстракт Ваб1х 8аМае М|кюгг1пхае содержит
45-70% салвианоловой кислоты В;
2-10% салвианоловой кислоты Е;
4- 20% розмариновой кислоты;
1- 10% литосперминовой кислоты и более чем 70% салвиноловых кислот.
Еще в одном предпочтительном варианте композиции данного изобретения указанный экстракт Каб1х ЫоЮдкъепд содержит
2- 10% нотогинсенозида Н1;
2-6% гинсенозида Не;
15-40% гинсенозида Нд1;
15-40% гинсенозида НЬ1;
5- 12% гинсенозида Нб и более чем 70%, предпочтительно более чем 80% сапонинов Наб1х ЫоЮдкъепд.
Еще в одном предпочтительном варианте композиции данного изобретения указанный экстракт Наб1х АйтадаП содержит 5-15% астрагалозида I и более чем 70% сапонинов Наб1х АйтадаП.
Еще в одном предпочтительном варианте композиции данного изобретения указанный экстракт Наб1х 8аМае М|кюгг1ихае содержит более чем 80% салвиноловых кислот; указанный экстракт Наб1х ЫоЮдкъепд содержит более чем 80% сапонинов Наб1х ЫоЮдкъепд и указанный экстракт Наб1х АйтадаП содержит более чем 80% сапонинов Наб1х АйтадаП.
Еще в одном предпочтительном варианте композиции данного изобретения она представляет собой инъекционный раствор, таблетки, таблетки пролонгированного высвобождения, капли, капельные пилюли, гранулы, порошок для инъекционных растворов, капсулы и микрогранулы.
Еще в одном предпочтительном варианте композиции данного изобретения она представляет собой инъекционный раствор или порошок для инъекционного раствора.
Композицию данного изобретения используют для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Экстракт Каб1х 8аМае МПНоггЫхае вышеуказанных фармацевтических композиций может быть получен с использованием способов предыдущего уровня техники, например, с использованием способа, описанного в заявках на патент СЫ 135985А, СЫ 1247855А, СЫ 1242364А, СЫ 1384090А, СЫ 1459448А и био Ушд е! а1. Тйе 1оита1 оГ Υиηиаи Ишуегайу оГ Ттабй1опа1 СЫпеке Меб1сте, 2001, 24(4): 6. Он может быть получен способами, сходными с вышеуказанными способами с подходящими модификациями.
Данный экстракт Наб1х 8аМае МП1югг1и/ае содержит
45-70% салвианоловой кислоты В;
2-10% салвианоловой кислоты Е;
4-20% розмариновой кислоты;
1-10% литосперминовой кислоты и
- 2 009730 более чем 70%, предпочтительно более чем 80% салвиноловых кислот.
Независимо от способа получения экстракта РаФх 8аМа ΜίΙΙίοΓΓΗίζαο. выражение «экстракт КаФх 8а1\зае ΜίΙΙίοΓΓΗίζηο» обозначает в данном контексте. что содержание этих экстрактов находится в рамках перечисленного; и для этой цели неочищенные экстракты могут быть дополнительно очищены. например. концентрированием. для удовлетворения требованиям в отношении содержания этих компонентов. Эти компоненты и их содержание могут быть охарактеризованы и определены следующим образом. соответственно:
1. Определение содержания салвианоловой кислоты В. салвианоловой кислоты Е. розмариновой кислоты и литосперминовой кислоты в экстракте К.аб1х 8аМае Мййотг^ае (ВЭЖХ).
a. Условия хроматографии.
Наполнитель: Октадецилсилил-силикагель.
Подвижная фаза: ацетонитрил-вода-фосфорная кислота (23.5:76.5:0.02).
Длина волны детектирования: 288 нм.
Число теоретических тарелок не менее чем 5000 в расчете на пик салвианоловой кислоты В.
b. Приготовление контрольных растворов.
Контрольный раствор 0.2 мг/мл салвианоловой кислоты В готовят смешиванием контрольной пробы с подвижной фазой. Таким же образом готовят контрольный раствор 0.02 мг/мл салвианоловой кислоты Е. контрольный раствор 0.05 мг/мл розмариновой кислоты и контрольный раствор 0.01 мг/мл литосперминовой кислоты.
c. Приготовление растворов проб.
мг экстракта К.аб1х 8аМае М^1ί^о^^Ыζае взвешивают точно в мерную колбу на 25 мл. В эту колбу добавляют подвижную фазу для растворения пробы. Полученный раствор дополнительно разбавляют с одновременным встряхиванием до 25 мл подвижной фазой. 5 мл раствора пробы помещают в мерную колбу на 25 мл и в эту колбу добавляют подвижную фазу до 25 мл. полученный раствор встряхивают для его тщательного перемешивания.
б. Процедура анализа.
мкл каждого контрольного раствора и растворов проб анализируют с использованием жидкостного хроматографа. соответственно.
2. Определение салвиноловых кислот в вышеуказанном экстракте К.аб1х 8аМае М^1ΐ^о^^Ыζае (спектрофотометрия).
a. Приготовление контрольных растворов.
Готовят раствор 20 мкг/мл салвианоловой кислоты В смешиванием пробы со смесью ацетонитрилвода-фосфорная кислота (23.5:76.5:0.02).
b. Приготовление растворов проб.
мг экстракта К.аб1х 8аМае М^1ί^о^^Ыζае взвешивают точно в мерную колбу на 50 мл. В эту колбу добавляют смесь ацетонитрил-вода-фосфорная кислота (23.5:76.5:0.02). Полученный раствор разбавляют с одновременным встряхиванием до 25 мл указанной смесью. 2 мл раствора проб берут точно в мерную колбу на 50 мл. Добавляют указанную смесь и доводят до 25 мл. полученный раствор встряхивают для его тщательного перемешивания.
c. Процедура анализа.
В качестве слепого опыта берут смесь ацетонитрил-вода-фосфорная кислота (23.5:76.5:0.02). величину поглощения контрольных растворов и растворов проб определяют индивидуально при длине волны 288 нм с использованием спектрофотометрии (СЫпа Рйаттаеорое1а. ебйюп 1995. νοί. 1. аррепФх УЛ). Расчеты основаны по следующей формуле:
Салвиноловые кислоты (%)=£(А-В)+В.
где £=0.626 - фактор коррекции;
А обозначает содержание салвиноловых кислот. определенное спектрофотометрией против салвианоловой кислоты В;
В обозначает содержание салвианоловой кислоты В. определенное при помощи ВЭЖХ.
3. Фингерпринт-спектр ВЭЖХ указанного экстракта ВаФх 8аМае МПйоп^ае.
Для этого способа определения делается ссылка на описание в связи с определением салвианоловой кислоты В и Е. розмариновой кислоты. литосперминовой кислоты в вышеуказанном пункте (1). Время продолжительности записи (регистрирования) равно 60 мин.
Из всех обычных пиков фингерпринта пик салвианоловой кислоты В обычный пик. представляющий относительно большую и стабильную площадь пика. выбирают в качестве ссылочного пика. Относительное время удерживания и относительную площадь пика рассчитывают против времени удерживания и площади пика этого ссылочного пика. Имеются 5-7 обычных пиков в фингерпринте вышеуказанного экстракта К.аб1х 8аМае М^1ί^ο^^Ыζае и имеются обычно 6 обычных пиков. Относительные периоды времени удерживания этих 6 обычных пиков находятся в последовательности 0.55-0.65 (пик салвианоловой кислоты Е). 0.66-0.70 (пик розмариновой кислоты). 0.71-0.79 (пик литосперминовой кислоты). 1 (пик салвианоловой кислоты В). 1.03-1.12. 1.21-1.30. Из всех этих обычных пиков только пик салвианоловой кислоты В. ссылочный пик. имеет отношение площади отдельного пика к общей площади пиков. боль
- 3 009730 шее чем 20%. Площадь пика салвианоловой кислоты В составляет 57-87% общей площади пиков; его относительная площадь пика равна 1. С относительным временем удерживания 0,66-0,70, площадь пика обычного пика розмариновой кислоты составляет 3-18% общей площади пиков; и относительная площадь этого пика равна 0,03-0,25. Общая площадь необычного пика составляет менее чем 10% общей площади пиков.
Экстракт КасНх ΝοίοβΐηδθΠβ вышеуказанной фармацевтической композиции может быть получен с использованием способов предыдущего уровня техники, например, с использованием способа, описанного в китайском патенте ΖΕ 1095363С, заявке на китайский патент ΟΝ 1352985А, (Дан Тщпхщпц е! а1. ТогеДп Мей1са1 8с1епсе8, Р1ап! МеФсше 8есйоп, 1997, 12 (4), Тапд Эфиапд, Т1те |оитпа1 о!’ СЫпезе ТгайДюпа1 Ра!еп! МеФсше, 1990, 12 (8): 5. Т1те 81апйагй о!’ РиЪйс 11еаН1т Мш181гу о!’ СЫпа ^83-В-3590-2001 (ζ). Он может быть также получен способами, сходными с описанными выше, с подходящими модификациями. Он также доступен на рынке, например, в форме экстракта, содержащего 95% (определено с использованием УФ) сапонины КаФх Х'окщпщепу (КЪ1>30%, Кд1>20%, К1>15%, определенные при помощи ВЭЖХ).
Данный экстракт КаФх Х'окщюзецд содержит
2-10% нотогинсенозида К1,
2-6% гинсенозида Ке,
15-40% гинсенозида Кд1,
15-40% гинсенозида КЪ1,
5-12% гинсенозида К1 и более чем 70%, предпочтительно более чем 80%, сапонинов КаФх Х'окщюзепц.
Независимо от способа получения экстракта КаФх Х'окщатзепц выражение экстракт КаФх Х'окщнтзепд обозначает в данном контексте, что содержания этих экстрактов находятся в рамках перечисленного; и для этой цели неочищенные экстракты могут быть дополнительно очищены, например, концентрированием, для удовлетворения требованиям в отношении содержания этих компонентов. Эти компоненты и их содержание могут быть охарактеризованы и определены следующим образом соответственно.
1. Определение содержания гинсенозида Ке, гинсенозида К1, нотогинсенозида Кд1 и гинсенозида КЪ1 в экстракте КаФх Х'окщпщепу (ВЭЖХ).
a. Условия хроматографии и тест пригодности системы.
Наполнитель: Октадецилсилил-силикагель;
Температура колонки: 40°С;
Скорость тока: 0,7 мл/мин;
Длина волны детектирования: 203 нм;
Градиент подвижной фазы является следующим:
Время Вода Ацетонитрил
7030
7030
1090
b. Приготовление контрольных растворов.
Контрольный раствор 0,2 мг/мл гинсенозида Ке готовят смешиванием контрольной пробы с метанолом. Подобным образом готовят контрольный раствор 0,4 мг/мл гинсенозида КД контрольный раствор 0,2 мг/мл гинсенозида К1, контрольный раствор 0,4 мг/мл нотогинсенозида Кд1 и контрольный раствор 0,4 мг/мл гинсенозида КЪ1 соответственно.
c. Приготовление растворов проб.
мг экстракта КаФх Х'окщптзепц взвешивают точно в мерную колбу на 50 мл. В эту колбу добавляют подвижную фазу для растворения пробы. Полученный раствор дополнительно разбавляют с одновременным встряхиванием до 50 мл подвижной фазой.
Ι. Процедура анализа.
мкл каждого из стандартных растворов и растворов проб инъецируют в систему ВЭЖХ и анализируют. Затем получают ВЭЖХ-спектр экстракта КаФх Х'окщатзепц данного изобретения.
(1) Определение сапонинов КаФх Х'окщпщепу в вышеуказанном экстракте КаФх Х'окщпщепу (спектрофотометрия).
(2) Фингерпринт-спектр ВЭЖХ экстракта КаФх Х'окщюзепц.
Этот способ определения ссылается на описание определения гинсенозида Ке, гинсенозида К1, гинсенозида К1, нотогинсенозида Кд1 и гинсенозида КЪ1 выше (1) при помощи ВЭЖХ. Время продолжительности записи (регистрирования) равно 30 мин.
Из всех обычных пиков фингерпринта пик гинсенозида Кд1, представляющий относительно большую и постоянную площадь пика, выбран в качестве ссылочного пика. Относительное время удерживания и относительную площадь пика рассчитывают против времени удерживания и площади пика ссылочного пика. Имеются 9-12 обычных пиков в спектре фингерпринта вышеуказанного экстракта КаФх
- 4 009730
ΝοΙο§ίπ5οη§ и обычно имеются 11 обычных пиков. Относительные периоды времени удерживания этих 11 обычных пиков находятся в последовательности: 0,77-0,85 (пик нотогинсенозида К.1), 0,87-0,97 (пик гинсенозида Ке), 1 (пик гинсенозида Кд1, т.е. ссылочный пик), 2,58-2,67, 0,68-2,76, 2,77-2,81, 2,82-2,91 (пик гинсенозида КЫ), 2,95-3,03, 3,05-3,13, 3,15-3,22 (пик гинсенозида Кб), 3,24-3,91. Из всех обычных пиков только пик гинсенозида Кд1 и пик гинсенозида КЫ имеют отношение площади отдельного пика к общей площади пиков более чем 20%. Площадь пика гинсенозида Кд1, ссылочного пика, составляет 2035% общей площади пиков; его относительная площадь пика равна 1. Площадь пика гинсенозида КЫ составляет 30-50% общей площади пиков; его относительная площадь пика равна 0,85-2,50. Площадь пика нотогинсенозида К1 составляет 2-8% общей площади пиков; его относительная площади пика равна 0,06-0,40. Площадь пика гинсенозида Кб составляет 5-14% общей площади пиков; его относительная площадь пика равна 0,14-0,70. Общая площадь пика необычного пика составляет менее чем 10% общей площади пиков.
Экстракт Каб1х Л51г;ща1 вышеуказанной фармацевтической композиции может быть получен с использованием способов предыдущего уровня техники, например, с использованием описаний в китайском патенте ί,’Ν 1096269С, Уц На1о е1 а1. \Уек1 СЫпа 1оитпа1 оГ Рйаттасеибса1 8с1епсек, 1993, 8 (3): 163, Тапд Хшд 1опд е1 а1. Небопдрапд Мебюа1 1оитпа1, 2002, 15 (5): 340, \Уап§ Н1ке е1 а1. 1оитпа1 оГ 211срап§ Со11еде оГ Тгабйюпа1 СЫпеке Мебюше, 2001, 25 (5): 43. Он может быть получен способами, сходными с описанными выше, с подходящими модификациями. Он является также доступным на рынке, например, в форме экстракта, содержащего 80-98% (как определено при помощи УФ) экстракта Каб1х ЛЧгадаИ
Данный экстракт Каб1х Аз1гада11 содержит 5-15% астрагалозид I и сапонины Каб1х Аз1гада11 в количестве более чем 70% или предпочтительно сапонины экстракта Каб1х Аз1гада11 в количестве более чем 80%. Независимо от способа получения экстракта Каб1х Аз1гада11, выражение экстракт Каб1х А51гада11 обозначает в данном контексте, что содержания этих экстрактов находятся в рамках перечисленного; и для этой цели неочищенные экстракты могут быть дополнительно очищены, например, концентрированием, для удовлетворения требованиям в отношении содержания этих компонентов.
Борнеолом, используемым в вышеуказанной композиции, может быть природно встречающийся борнеол или синтезированный борнеол.
Масло Ыдпит Эа1Ьегщае ОбопГегае. используемое в вышеуказанной композиции, может быть получено дистилляцией Ыдпит Эа1Ьегщае ОбопГегае.
Композиции данного изобретения могут быть приготовлены в виде различных дозированных форм объединением с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами. Указанные адъюванты включают в себя, но не ограничиваются ими, крахмал, декстрин, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (ауюе1), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), полиэтиленгликоль, стеарат магния, микросиликоновый гель, ксилит, лактит, глюкозу, глицин, Ό-маннит и т.п. Данная фармацевтическая композиция может принимать формы инъекционных растворов, таблеток, таблеток пролонгированного высвобождения, капельных пилюль, порошка для инъекционных растворов, капсул, микрогранул и т.п. Предпочтительными являются таблетки, капельные пилюли, порошок для инъекционных растворов и капсулы. Общее содержание салвиноловых кислот, сапонинов Каб1х ШЮщпкепд и сапонинов Каб1х Ак1тада11 составляет более 80%, если композиции данного изобретения приготовлены в виде инъекционных растворов или порошка для инъекционных растворов.
Исходные вещества для композиции данного изобретения могут быть легко получены, что, следовательно, облегчает коммерческое производство композиции данного изобретения. Данная композиция может быть приготовлена в виде различных форм, если желательно, и обеспечивает более удобное, эффективное и контролируемое в отношении высокого качества современное китайское традиционное запатентованное лекарственное средство для клинических применений.
Данное изобретение сравнивает действия на ишемию головного мозга композиций данного изобретения; салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х ШЮщпкепд плюс борнеол или масло Ыдпит Оа1Ьегщае ОбопГегае; салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х ШЮщпкепд; салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х ШЮщпкепд с использованием модели локализованной ишемии головного мозга, вызываемой нанесением гексагидрата хлорида железа (III) локально на среднюю мозговую артерию, и посредством определения неврологических симптомов и площади инфаркта головного мозга. Эти результаты показывают, что данная композиция оказывает существенное действие на ишемию головного мозга. Ее терапевтические действия являются более значительными, чем действия комбинации отдельные салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х ШЮ^ткепд, и более значимыми, чем действия комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х №1ощп8епд плюс борнеол или масло Ыдпит Оа1Ьегщае ОбопГегае. Эти результаты показывают, что фармацевтическая композиция данного изобретения, т.е. комбинация экстракт Каб1х 8аМае МбЦоггЫхае плюс экстракт Каб1х ШЮщпкепд плюс экстракт Каб1х Ак1гада11 и борнеол или комбинация экстракт Каб1х 8аМае МПбоггЫ/ае плюс экстракт Каб1х ШЮщпкепд плюс экстракт Каб1х Ак1гада11 и масло Ыдпит Оа1Ьегщае ОбопГегае, оказывают значительное синергическое действие.
- 5 009730
Краткое описание фигур
Фиг. 1: Фингерпринт-спектр ВЭЖХ экстракта Каб1х 8аМае ΜίΗίοπΊιίζαο (0-60 мин).
Фиг. 2: Фингерпринт-спектр ВЭЖХ экстракта Каб|х ШЮдпъепд (0-30 мин).
В описаниях данного изобретения все проценты даны по массе (мас.%), если нет особого указания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие далее примеры. Следующие примеры приведены для иллюстративной цели и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Пример 1.
Экстракт Каб1х 8а1у1ае МПбогбШае.
Экстракт Каб1х 8а1у1ае М^1ί^о^^Ыζае получали по способу, описанному в заявке на китайский патент ΟΝ 1459445А. Так, 5 кг Каб|х 8аМае МПбогбШае измельчали в грубый порошок и затем экстрагировали 3 раза деионизованной водой при 100°С в условиях мягкого кипения. Для первой экстракции добавляли 27,5 кг воды и нагревали в течение 1 ч; для второй и третьей экстракций добавляли 15 кг воды и нагревали в течение 0,5 ч соответственно. Кислотность этого экстракта доводили до рН 2 10% НС1 и затем фильтровали. Фильтрат наносили на колонку с полиамидной смолой (количество сухой смолы равно двум третям количества этого неочищенного экстракта). Колонку элюировали деионизованной водой 5-кратным объемом колонки, затем 5-кратным объемом колонки 0,1% раствора NаНСΟ3. Элюат собирали. После доведения рН до 2 10% НС1 этот элюат наносили на макропористую абсорбционную смолу ϋ101. Эту смолу элюировали деионизованной водой, пока элюат не становился нейтральным. Затем колонку элюировали 95% этанолом и собирали окрашенную полосу. Собранный раствор концентрировали при пониженном давлении до высыхания. Этот сухой материал растворяли в воде и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. После фильтрования через смешанную целлюлозную микропористую фильтрующую пленку 0,3 мкм получали экстракт салвиноловых кислот. Его доводили до рН 6 2% раствором №1ОН и сразу же лиофилизировали с получением 221 г лиофилизированного порошка вещества экстракта Каб1х 8а1у1ае МПбогбШае. Выход был 4,4% неочищенного вещества Каб1х 8аМае МПбогбЫае.
Полученный таким образом экстракт Каб1х 8а1у1ае М^1ΐ^о^^Ыζае содержал салвианоловую кислоту А, салвианоловую кислоту В, салвианоловую кислоту С, салвианоловую кислоту Ό, салвианоловую кислоту Е, салвианоловую кислоту С, милтионон I, розмариновую кислоту, литосперминовую кислоту, бапкйепки и т.д., где указанная салвианоловая кислота В была 53,73%, салвианоловая кислота Е была 3,7%, розмариновая кислота была 5,2%, литосперминовая кислота была 1,7% и салвиноловые кислоты были 83,94%. Имелись 6 обычных пиков, показанных в фингерпринт-спектре ВЭЖХ экстракта Каб1х 8а1у1ае М^1ΐ^о^^Ыζае (среднее из 10 партий). Средние относительные периоды времени удерживания для этих обычных 6 пиков были в указанной последовательности:
0,60 (пик салвианоловой кислоты Е),
0,68 (пик розмариновой кислоты),
0,73 (пик литосперминовой кислоты), (пик салвианоловой кислоты В),
1,08, 1,26.
Из обычных пиков, только пик салвианоловой кислоты В, который был ссылочным пиком, имеет отношение площади отдельного пика к общей площади пиков более чем 20%. Площадь пика салвианоловой кислоты В составляла 72% (среднее) общей площади пиков; и его относительная площадь пика была равна 1. Площадь пика розмариновой кислоты составляла 10% (среднее) общей площади пиков; и относительная площадь этого пика была равна 0,14. Общая площадь необычных пиков составляла менее чем 10% общей площади пиков. Фингерпринт-спектр ВЭЖХ Каб1х 8аМае МПбогбШае показан на фиг. 1.
Экстракт Каб1х ШЮдпъепд.
Сапонины Каб1х ШЮдпъепд. которые были коммерчески доступными, дополнительно очищали с получением желаемого экстракта Каб1х ШЮдпъепд. Этот экстракт содержал гинсенозид ВЫ, гинсенозид Кб, гинсенозид Ке, гинсенозид Кд1, гинсенозид Кд2, гинсенозид Кд3, гинсенозид КЬ1, гинсенозид Кй2, панакситриол, нотогинсенозид К1, нотогинсенозид К2, нотогинсенозид К3, 20-глюкогинсенозид КТ, где гинсенозид Ке составлял 3,9%, гинсенозид Кд1 составлял 34,3%, гинсенозид КЫ составлял 31,0%, гинсенозид Кб составлял 8,8%, нотогинсенозид К1 составлял 6,8%, сапонины Каб1х ШЮдпъепд составляли 94%. Имелись 11 обычных пиков, показанных в фингерпринт-спектре ВЭЖХ (среднее из 10 партий) экстракта Каб1х ШЮдпъепд. Средние относительные периоды времени удерживания для этих обычных 11 пиков были в указанной последовательности:
0,82 (пик нотогинсенозида К1),
0,94 (пик гинсенозида Ке), (пик гинсенозида Кд1, ссылочный пик),
2,63, 2,74, 2,79, 2,85 (пик гинсенозида КЫ),
2,99, 3,08, 3,18 (пик гинсенозида Кб) и 3,28.
- 6 009730
Из всех обычных пиков пик гинсенозида Яд1 и пик гинсенозида ЯМ имели отношение площади отдельного пика к общей площади пиков более чем 20%. Площадь пика гинсенозида Яд1 (т.е. ссылочного пика) составляла 28% (среднее) общей площади пиков; и его относительная площадь пика была равна 1. Площадь пика гинсенозида ЯМ составляла 39% (среднее) общей площади пиков; и его относительная площадь пика была равна 1,36 (среднее). Площадь пика нотогинсенозида Я1 составляла 6% (среднее) общей площади пиков; и его относительная площадь пика была равна 0,20 (среднее). Площадь пика гинсенозида Яб составляла 10% (среднее) общей площади пиков; и его относительная площадь пика была равна 0,37 (среднее). Общая площадь необычных пиков была менее чем 10% общей площади пиков. Фингерпринт-спектр ВЭЖХ Яаб1х ΝοΙοβίηδοηβ показан на фиг. 2.
Экстракт Яаб1х ЛШадай.
Экстракт Яаб1х А5(гада11. который был коммерчески доступным, дополнительно очищали. Полученный экстракт содержал ацетиластрагалозид, астрагалозид I, астрагалозид II, астрагалозид III, астрагалозид IV, изоастрагалозид I, изоастрагалозид II, астрамембраннин II, циклоастрагенол, сапонин I сои, лупеод, β-ситостерин, даукостерин, где астрагалозид I составлял 9,5%, а содержания экстракта Яаб1х А§!тадай составляло 88,9%.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МПБоггЫхас. 150 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίηδοηβ. 75 мг экстракта Яаб1х Айтадай, все из которых были получены, как описано выше, и 30 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали с получением композиции данного изобретения.
Пример 2.
100 мг экстракта Яаб1х 8аМае МббоггЫ/ае, 200 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίη^ηβ, 75 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 30 мг масла Ыдпиш Оа1Ьегд1ае ОбопГегае смешивали с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли с получением смеси. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 3.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 136 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίη^ηβ, 70 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 28 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 4.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 150 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίη^ηβ, 90 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 20 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 5.
165 мг экстракта Яаб1х 8аМае МШтоттЫ/ае, 80 мг экстракта Яаб1х Νοΐο§ίη^η§, 60 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 25 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 6.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 135 мг экстракта Яаб1х Νοΐο§ίη^η§, 82 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 38 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 7.
230 мг экстракта Яаб1х 8аМае МШтоттЫ/ае, 75 мг экстракта Яаб1х Νοΐο§ίη^η§, 17 мг экстракта Яаб1х А5(гада11, полученные из данного примера 1, и 8 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 8.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 70 мг экстракта Яаб1х Νοΐο§ίη^η§, 230 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 13 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 9.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 160 мг экстракта Яаб1х Νοΐο§ίη^η§, 63 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 48 мг борнеола смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и получали композицию данного изобретения.
Пример 10.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 136 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίη^ηβ, 70 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 28 мг масла Ыдпиш Оа1Ьегд1ае ОбопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 11.
мг экстракта Яаб1х 8а1у1ае МбИоттЫ/ае, 150 мг экстракта Яаб1х ΝοΙοβίη^ηβ, 90 мг экстракта Яаб1х Айтадай, полученные из данного примера 1, и 20 мг масла Ыдпиш Оа1Ьегд1ае ОбопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
- 7 009730
Пример 12.
165 мг экстракта Кай1х 8аМае МПйоггЫ/ае. 80 мг экстракта Кай1х ΝοΙο§ίη5οη§. 60 мг экстракта Кай1х А8!гадай. полученные из данного примера 1. и 25 мг масла Ыдлит ОаШегфае ОйопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 13.
мг экстракта Кай1х 8а1у1ае МПйоггЫ/ае. 135 мг экстракта Кай1х №1одй15епд. 82 мг экстракта Кай1х Айгадай. полученные из данного примера 1. и 38 мг масла Ыдлит ОаШегфае ОйопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 14.
230 мг экстракта Кай1х 8аМае МПйоггЫ/ае. 75 мг экстракта Кай1х №1одй15епд. 17 мг экстракта Кай1х Айгадай. полученные из данного примера 1. и 8 мг масла Ыдлит ОаШегфае ОйопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 15.
мг экстракта Кай1х 8а1у1ае М1111оггй1хае. 70 мг экстракта Кай1х №1одт5епд. 230 мг экстракта Кай1х Айгадай. полученные из данного примера 1. и 13 мг масла Ыдлит Оа1Ьегд1ае ОйопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 16.
мг экстракта Кай1х 8а1у1ае М1111оггй1хае. 160 мг экстракта Кай1х №1одй15епд. 63 мг экстракта Кай1х Айгадай. полученные из данного примера 1. и 48 мг масла Ыдлит Па1йегд1ае ОйопГегае смешивали в течение достаточного времени с 400 мг полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем этой смеси давали остыть и получали композицию данного изобретения.
Пример 17.
г экстракта Кай1х 8аМае М1111оггй1хае. 135 г экстракта Кай1х №1одй15епд. 96 г экстракта Кай1х Айгадай. полученные из данного примера 1. и 25 г борнеола. 90 г маннита. 15 г кальций-динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (Са-№1-ЭДТА) и 15 мл дистиллированной воды смешивали в течение достаточного времени. Затем эту смесь лиофилизировали и делили на 1000 аликвот.
Пример 18.
г экстракта Кай1х 8аМае МПЦоггЫхае ^Ν Ра!. Аррйсайол СN 1352985А. пример 1). 180 г экстракта Кай1х №(одш8епд (пример 1 данного изобретения). 67 г экстракта Кай1х Айгадай (пример 1 данного изобретения) и 16 г борнеола смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито №18 для образования гранул и сушили при 60°С в течение 30-40 мин. Затем полученные таким образом гранулы выравнивали. добавляли 4 г талька и тщательно смешивали. Образованные гранулы помещали в капсулу.
Пример 19.
г экстракта Кай1х 8а1у1ае М1111оггй1хае (полученного в соответствии со способом водной экстракции и осаждения спиртом. Ойо Ушд е! а1. Тйе 1оита1 оГ Уипнан Ишуегайу оГ Тгаййюла1 Сйшеке Мейюше. 2001. 24 (4); 6). 210 г экстракта Кай1х ^(одшкепд (Οίηη Т1ан Х1анд е! а1.. Еоге1дл Мейюа1 8с1епсе5. Р1ан! Мейюше 8есйол. 1997. 12 (4)). 50 г экстракта Кай1х А§!гадай (пример 11Й2) и 20 г борнеола растворяли по отдельности малым количеством физиологического солевого раствора. Затем добавляли подходящее количество Твина 80. Каждую смесь тонко измельчали и обесцвечивали после добавления физиологического солевого раствора. Этот раствор фильтровали при пониженном давлении. пока он не становился осветленным и прозрачным. Фильтрат собирали в контейнер. содержащий физиологический солевой раствор. Контейнер герметизировали и стерилизовали кипящей водой. Затем эти три типа прозрачных растворов смешивали и кислотность доводили до 5. Добавляли подходящий объем физиологического солевого раствора. Процесс фильтрования повторяли для получения осветленного прозрачного раствора. Получали желаемый инъекционный раствор.
Пример 20.
г экстракта Кай1х 8аМае МП(1оггй1хае ^Ν Ра!. Аррйсайоп СN 1384090. пример 1). 80 г экстракта Кай1х №1одш8епд (Талд Όί Оианд. Тйе 1оигпа1 оГ Сйшеке Тгаййюла1 Ра!ел! Мейюше. 1990. 12 (8):5). 165 г экстракта Кай1х АкГгадай (пример 1 данного изобретения) и 25 г борнеола смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито № 18 и сушили при 60°С в течение 30-40 мин с получением гранул. добавляли 4 г талька и тщательно смешивали. Образованные гранулы прессовали в таблетки.
Пример 21.
г экстракта Кай1х 8а1у1ае М1111оггй1хае ^Ν Ра!. Аррйсайоп СN 1384090. пример 1). 150 г экстракта Кай1х №1одт5епд (пример 1 данного изобретения). 82 г экстракта Кай1х Айгадай (пример 1 данного
- 8 009730 изобретения) и 8 г борнеола смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито № 18 для получения гранулята и сушили при 60°С в течение 30-40 мин. Полученные таким образом гранулы выравнивали и затем добавляли 4 г талька и тщательно смешивали.
Пример 22.
г экстракта Каб1х 8аМае МПНоггЫхас (ΟΝ Ра1. Аррйсайои ί,’Ν 1384090, пример 1), 135 г экстракта Каб1х №!одткеид (пример 1 данного изобретения), 80 г экстракта Каб1х Акйадай (Теид Χίη§ Ьоид е! а1. Не1 Ьоид Лаид Мебюа1 1оитиа1, 2002, 15 (5): 340) и 30 г борнеола смешивали с 700 г полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем добавляли по каплям в низкотемпературный жидкий парафин, собирали образующиеся пилюли и удаляли низкотемпературный жидкий парафин.
Пример 23.
г экстракта Каб1х 8аМае МП1югг1и/ае (ΟΝ Ра1. Аррйсайои ί,’Ν 1384090А, пример 1), 280 г экстракта Каб1х №!одткеид (пример 1 данного изобретения), 82 г экстракта Каб1х Ак1тадай (пример 1 данного изобретения, (экстракция: Уи Нао е! а1. \Уек1 СЫиа 1оита1 оГ Рйаттасеийса1 8с1еисек, 1993, 8 (3): 163); очистка: Теид Хшд Ьоид е! а1. Не1 Ьоид Лаид Меб1са1 1оита1, 2002, 15 (5): 340)) и 16 г борнеола смешивали в течение достаточного времени с 700 г полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем добавляли по каплям в низкотемпературный жидкий парафин, собирали образующиеся пилюли и удаляли низкотемпературный жидкий парафин.
Пример 24.
г экстракта Каб1х 8аМае МПЦоггЫ/ае ^Ν Ра!. Аррйсайои СN 1352985А, пример 1), 180 г экстракта Каб1х №!одткеид (пример 1 данного изобретения), 67 г экстракта Каб1х Ак!тадай (пример 1 данного изобретения) и 16 г масла Ыдиит Па1Ьетд1ае ОбопГетае смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито № 18 для образования гранул и сушили при 60°С в течение 30-40 мин. После выравнивания добавляли 4 г талька и тщательно смешивали. Образованные гранулы помещали в капсулы.
Пример 25.
г экстракта Каб1х 8аМае МП1югг1и/ае ^Ν Ра!. Аррйсайои СN 1384090, пример 1), 80 г экстракта Каб1х №!одшкеид (Таид Όί Оиаид, Тйе 1оита1 оГ Сйшеке Ттабйюиа1 Ра!еи! Мебкше, 1990, 12 (8): 5), 165 г экстракта Каб1х АкйадаН (пример 1 данного изобретения) и 25 г масла Ыдиит Па1Ьетд1ае ОбопГетае смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито № 18 для образования гранулята и сушили при 60°С в течение 30-40 мин. После отделки добавляли 4 г талька и тщательно смешивали. Образованные гранулы прессовали в таблетки.
Пример 26.
г экстракта Каб1х 8аМае МП1югг1и/ае ^Ν Ра!. Аррйсайои СN 1384090, пример 1), 150 г экстракта Каб1х №!одшкеид (пример 1 данного изобретения), 82 г экстракта Каб1х Акйадай (пример 1 данного изобретения) и 8 г масла Ыдиит Па1Ьетд1ае ОбойГетае смешивали в течение достаточного времени с 40 г микрокристаллической целлюлозы. Добавляли 3% раствор повидона-этанола для смягчения этой смеси. Затем эту смесь пропускали через сито № 18 для образования гранулята и сушили при 60°С в течение 30-40 мин. После выравнивания добавляли 4 г талька и тщательно смешивали. Полученные таким образом гранулы отделывали и упаковывали.
Пример 27.
г экстракта Каб1х 8аМае МПЦоггЫ/ае ^Ν Ра!. Аррйсайои СN 1384090А, пример 1), 135 г экстракта Каб1х №!одшкеид (пример 1 данного изобретения), 80 г экстракта Каб1х Акйадай (Теид Хшд Ьоид е! а1., Не1 Ьоид Лаид Меб1са1 1оита1, 2002, 15 (5): 340) и 30 г масла Ыдиит Па1Ьегд1ае ОбопГетае смешивали в течение достаточного времени с 700 г полиэтиленгликоля-6000 и расплавляли. Затем добавляли по каплям в низкотемпературный жидкий парафин, собирали образующиеся пилюли и удаляли низкотемпературный жидкий парафин.
Пример 28.
г экстракта Каб1х 8аМае МПЦоггЫ/ае ^Ν Ра!. Аррйсайои СN 1384090А, пример 1), 280 г экстракта Каб1х №!одткеид (пример 1 данного изобретения), 17 г экстракта Каб1х Акйадай (пример 1 данного изобретения, (экстракция: Уи Нао е! а1., \Уек1 Сйша 1оита1 оГ Рйаттасеийса1 8с1еисек, 1993, 8 (3):163); очистка: Теид Хшд Ьоид е! а1., Не1 Ьоид Лаид Меб1са1 1оита1, 2002, 1 (5): 340) и 16 г масла Ыдиит Па1Ьегд1ае ОбопГетае смешивали в течение достаточного времени с 700 г полиэтиленгликоля6000 и расплавляли. Затем добавляли по каплям в низкотемпературный жидкий парафин, собирали образующиеся пилюли и удаляли низкотемпературный жидкий парафин.
Эксперимент 1. Действия данных фармацевтических композиций на локализованную ишемию головного мозга в крысах 1.
- 9 009730
1. Материалы.
a. Животные: самцы крыс 8ргадие-0аМеу (8Ό) массой 180-200 г.
Сертификат контроля качества номер 8СХК (Ве1|1пд) 2002-0003, предоставленный Вецищ ^ейоид Ыйиа Ехрепшеп1а1 Ашша1 Тесйио1оду Со., Ышйеб.
b. Тестируемые лекарственные средства и химические агенты.
Тестируемые лекарственные средства:
композиция, полученная в примере 1 и примере 2 данного изобретения;
экстракт Ваб1х 8аМае МШюггЫхае в данном примере 1;
экстракт ВаФх ЫоГодткеид в данном примере 1; экстракт Ваб1х АкГтадай в данном примере 1; масло Ыдииш Эа1Ьегщае ОбопГегае и борнеол.
ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ (товарное название) покупали на рынке, изготовленный Ошпшпд Рйаттасеибса1 Со., Ытйеб. номер партии 20020922.03
Химический агент: хлорид 2,3,5-трифенилтетразолия (ТТС), светлый желтоватый порошок, продукт Веутд МакЫ Рше Сйеш1са1 Со., Ышйеб, номер партии 011102.
c. Экспериментальное оборудование:
стереоскопический микроскоп ХТТ, продукт Уиииаи Орбса1 1п51гишеп1 РасГогу;
Мобе1 ΑΕΟ-220 Е1есГгошс Аиа1Шса1 8са1е, продукт .Гараи ЕИитабхи Сотротабои;
307-6 ЭеккГор ЭеиГа1 1и8бишеиГ Сай, продукт §баидба1 ЭеиГа1 Меб1са1 1и8бишеиГ РасГогу;
ΗΖΟ-С Αίτ ВаГй УЛтаГот, продукт НатЬт Ооидштд Меб1са1 1и8битеиГ РасГогу.
2. Способы и результаты.
a. Группа и введение исследуемых продуктов.
Животных делили на группы по массе случайным образом. Животным во всех группах вводили тестируемые исследуемые продукты через подъязычную вену спустя 30 мин после операции. Тестируемые исследуемые продукты предоставляли также внутрибрюшинной инъекцией при 2 и 23 ч после операции. Все продукты разбавляли физиологическим солевым раствором до желаемой концентрации. Количество инъекционного раствора было равно 0,4 мл на 100 г массы тела.
b. Модель эмболии средней мозговой артерии.
Крыс анестезировали 10% раствором хлоральгидрата (350 мг/кг) внутрибрюшинно и фиксировали в правом латеральном положении. Делали изогнутое рассечение длиной 1,5 см от средней точки между наружным углом левого глаза и левым наружным слуховым проходом. Разрезали и иссекали височную мышцу, обнажали височную кость и под стереоскопическим микроскопом открывали окошечко в кости диаметром 2,5 мм в положении, которое находится на суставе скуловой кости и чешуйчатой височной кости и на расстоянии только 1 мм от ротового конца этого сустава. Дебрис очищают и обнажают среднюю мозговую аретрию (которая расположена между обонятельным пучком и нижней мозговой веной); небольшой кусочек пластиковой пленки помещают для защиты зоны, окружающей кровеносный сосуд. Небольшой кусочек фильтровальной бумаги для количественного анализа, пропитанной 10 мкл 50% хлорида железа (III), помещают на этот сегмент средней мозговой артерии, спустя 30 мин эту фильтровальную бумагу снимают и промывают окружающие ткани физиологическим солевым раствором, зашивают этот разрез послойно. Крыс возвращают в клетку и восстанавливают до нормального состояния жизни. Температуру помещения контролируют при 24°С.
c. Оценочные критерии неврологических симптомов.
Оценки поведения проводили спустя 24 ч после операции. Оценочные критерии были следующими.
(1) . Наблюдают состояние сгибания передних конечностей после поднимания крыс за их хвосты; оно оценивается как 0 баллов, если обе передние конечности вытянуты вперед симметрично; как 1 балл, если имеются сгибания плеча, сгибание локтя и/или смещение плеча на передней конечности на противоположной стороне от операции.
(2) . Крысу помещают на плоскую поверхность, толкают оба плеча в противоположные стороны и проверяют сопротивление. Регистрируют 0 баллов, если это сопротивление является одинаковым и сильным на обеих сторонах; как 1 балл, если сопротивление на стороне, противоположной операции, уменьшилось.
(3) . Передние конечности крысы помещают на металлическую сетку и наблюдают мышечное напряжение. Его регистрируют как 0 баллов, если мышечное напряжение на обеих сторонах являются одинаковым и сильным; как 1 балл, если мышечное напряжение передней конечности на стороне, противоположной операции, уменьшилось.
(4) . Его регистрируют как 1 балл, если крыса постоянно поворачивается в направлении стороны, противоположной операции, после ее поднимания за ее хвост. На основании вышеуказанных оценочных критериев полная оценка равна 4 баллам. Чем более высокой является оценка, тем более серьезной является поведенческая недееспособность.
б. Определение степени инфаркта головного мозга.
Крыс обезглавливали после завершения оценивания поведения. Головной мозг брали у крыс. Обонятельную луковицу, мозжечок и нижнюю часть ствола головного мозга выбрасывали, остальную часть
- 10 009730 головного мозга нарезали сагиттально на 5 срезов. Эти 5 срезов головного мозга помещали в раствор красителя ТТС (каждые 5 мл раствора красителя содержат 4% ТТС 1,5 мл, 1М К2НРО4 0,1 мл, затем добавляли дистиллированную воду до метки), инкубировали при 37°С в темноте в течение 30 мин, перемещали кусочки головного мозга в 10% раствор формальдегида и хранили 24 ч в темноте. В результате окрашивания, неишемическая область была розово-красной, а ишемическая область была белой. Белые ткани из этих срезов головного мозга осторожно вырезали и взвешивали. Процент массы тканей инфаркта во всем головном мозгу и в поврежденной стороне головного мозга регистрировали как степень инфаркта головного мозга.
е. Результаты.
Таблица 1
Эффекты фармацевтических композиций и экстрактов данного изобретения на неврологические симптомы в крысах (МСАО) —
Группы Доза (мг/кг массы тела) Количество животных Оценка неврологических симптомов после 6 часов Оценка неврологических симптомов после 24 часов
Фармацевтическая композиция в примере 1 (экстракт Касйх ЗаМае МййоггЫгае + экстракт Касйх Νοΐοβϊηχεηβ + экстракт Касйх Аз1га§ай + борнеол) 5+10+5+2 10 1,22+0,41***#&&@ 1 07+0
Фармацевтическая ком позиция в примере 2 (экстракт Касйх ЗаКтае МййоггЫгае + экстракт Касйх Νοίο§ΐη5εη§ + экстракт Касйх А Д гадай + масло Пдпит Эа1ЬегЕуае ОбопГегае) 5+10+5+2 10 1 32+0 1,13±0,56****&&@
Сальвиноловые кислоты + сапонины Касйх Νο1ο§ΐη3εη§ + борнеол 6+12+2 10 1,68±0,43****& 1,61±0,63****&
Сальвиноловые кислоты + сапонины Касйх ΝοΙοдтзепд 6,7+13,3 10 2,14+0,60*** 2,14+0,59***
Сальвиноловые кислоты 20 10 2,95 ±0,67* 2,57+0,42*
Сапонины Касйх ИоФдшзепд 20 10 2,65+0,32* 2,52+0,51*
ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ 20 10 2,65+0,37* 2,56+0,54*
Контрольная группа 10 3,22+0,42 3,04+0,53
Примечания: *Р<0,05, **Р<0,01 в сравнении с контрольной группой; # Р<0,05, ## Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты или группой сапонины Кай1х ΝοΙο§ίπ5οη§; & Р<0,05, && Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Кай1х Νο1ο§ίιΐ5οπ§; @ Р<0,05 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Кай1х Νο1ο§ίιΐ5οπ§ + борнеол; МСАО - окклюзия средней артерии головного мозга.
- 11 009730
Таблица 2
Эффекты фармацевтических композиций и экстрактов данного изобретения на площадь инфаркта головного мозга в крысах (МСАО) (х -5)
Группы Доза (мг/кг массы тела) Количество животных Инфаркт головного мозга/ целый мозг (%) Инфаркт головного мозга/ поврежденная сторона мозга (%)
Фармацевтическая композиция в примере 1 (экстракт КаФх ЗаЫае МПНоггЫгае + экстракт Касйх Νοίο§ΐη8βη§ + экстракт Кашх Азй’адаЬ + борнеол) 5+10+5+2 10 1 28+0 2 57+1 41 ****&&|®
Фармацевтическая композиция в примере 2 (экстракт КасПх ЗаЫае МИйоггЫгае + экстракт Касйх Νο1ο§ίπ8εη§ + экстракт КасНх АзИадаН + масло Ыдпит Ба1Ьег§1ае ОйопГегае) 5+10+5+2 10 1,34±0,69*****&® 2,61+1,50******®
Сальвиноловые кислоты + сапонины К.асйх Νοίο§ϊη8εη§ + борнеол 6+12+2 10 1,66+0,69***** 3,37+1,30*****
Сальвиноловые кислоты + сапонины КаФх Νοίο- 6,7+13,3 10 2,32+0,60*** 4,61 +1,80***
§1П5еп§ 20 10 3,21 ±0,86* 6,41+1,76*
Сальвиноловые кислоты 20 10 3,02+1,21* 5,99+2,33*
Сапонины КаФх Моюдтзепд 20 10 2,99+1,11* 5,98+2,23*
ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ 10 4,33+0,81 8,69+1,59
Контрольная группа
Примечания: *Р<0,05, **Р<0,01 в сравнении с контрольной группой; # Р<0,05, ## Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты или группой сапонины Καάίχ ΝοΙο§ίπ5οη§; & Р<0,05, && Р<0,01, в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Καάίχ Νο£ο§ίπ5οη§; @ Р<0,05 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Καάίχ Νο£ο§ίιΐ5οη§ + борнеол.
Результаты в табл. 1 и 2 показывают, что все испытанные лекарственные средства имеют значимые действия против ишемии головного мозга. Из всех лекарственных средств, композиция в данном примере 1 (экстракт 1<ас11\ ЗаЫае ΜΙιΙΐιοιτΙτιζαο, экстракт Кай1х Νοΐοβίπδθπβ, экстракт Кай1х АзЕадай и борнеол) и композиция в данном примере 2 (экстракт Кай1х ЗаЫае Μ^1ΐю^^Ыζае, экстракт Кай1х ^Шдшзепд, экстракт Кай1х Аз!гада11 и масло Мдпит Иа1Ьегд1ае Θάοπίδ^) дают значимые терапевтические эффекты. Только введение салвиноловых кислот или сапонинов Кай1х Nοΐοд^η8еηд имеет сходные эффекты с введением ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ (товарное название, лекарственное средство положительного контроля). Терапевтические эффекты введения комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Кай1х ^Шдшзепд плюс борнеол являются лучшими, чем терапевтические эффекты введения комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Кай1х Nοΐοд^η8еηд или только салвиноловые кислоты или только сапонины Кай1х ^Шдшзепд или ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ (товарное название), но худшими, чем терапевтические эффекты фармацевтической композиции в данном примере 1 и фармацевтической композиции в данном примере 2.
С использованием модели экспериментального инфаркта миокарда в крысах и способа экстракорпоральной перфузии данное изобретение сравнивает действия на ишемию миокарда фармацевтической композиции данного изобретения, салвиноловые кислоты плюс сапонины Кай1х Nοΐοд^η8еηд плюс борнеол или масло Мдпит Иа1Ьегд1ае ΟάοΓϋΌΓββ, салвиноловые кислоты плюс сапонины Кай1х ^Шдшзепд, салвиноловые кислоты и сапонины Кай1х ^Шдшзепд. Эти результаты показывают, что фармацевтическая композиция данного изобретения оказывает значимые действия на ишемию миокарда. Ее терапевтические эффекты являются лучшими, чем терапевтические эффекты применения только салвиноловых кислот или сапонинов Кай1х Nοΐοд^η8еηд, более сильными, чем терапевтические эффекты введения комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Кай1х ^Шдшзепд, и лучшими, чем терапевтические эффекты введения комбинации салвианоловые кислоты плюс сапонины Кай1х ^Шдшзепд плюс борнеол или масло Е1дпит Иа1Ьегд1ае О^иГеше. Эти результаты показывают, что фармацевтическая композиция данного изобретения, т.е. экстракт Кай1х ЗаЫае \'Ιι11ιοι+ΙιιζίΐΓ\ экстракт Кай1х ^Шдшзепд, экстракт Кай1х Аз!гада11 и борнеол или экстракт Кай1х 8а1у1ае \'1ι11ιοι+ΙιιζίΐΓ\ экстракт Кай1х ^Шдшзепд, экстракт Кай1х Аз!гада11 и масло Е1дпит Иа1Ьегд1ае ОсктГегае, обнаруживает сильное синергическое действие этих четырех компонентов.
- 12 009730
Эксперимент 2. Исследования эффектов композиций данного изобретения на ишемию миокарда.
1. Группа и введение исследуемых продуктов: 70 самцов крыс А181аг, с массой 250,8±24,6 г, делили на семь групп лекарственных средств по их массе: физиологический солевой раствор в качестве контроля, ΧϋΕδΑΙΤΘΝΟ, салвиноловые кислоты, сапонины КаЛх Νοΐοβίπδοπβ, салвиноловые кислоты плюс сапонины КаЛх Νοΐοβίπδοπβ, фармацевтические композиции в данном примере 1 и фармацевтические композиции в данном примере 2. Все испытываемые лекарственные средства разбавляли физиологическим солевым раствором до желаемых концентраций; испытываемые лекарственные средства вводили при 4 мл/кг инъекцией в хвостовую вену.
2. Способ.
a. Модель экспериментального инфаркта миокарда на крысах.
Крыс анестезировали натрий-пентобарбиталом (45 мг/кг) посредством внутрибрюшинной инъекции, фиксировали в положении супинации и вставляли им трахейную трубку, делали продольный разрез вдоль левой стороны грудины. После вскрытия торакальной полости вырезали третье и четвертое ребра по их хрящевой части вблизи грудины, дыхание поддерживали с использованием аппарата для искусственного дыхания (объем вентиляции 2 мл/100 г, 50 раз в 1 мин). Открывали мембрану перикарда и обнажали сердце, помещали нить под левую нисходящую коронарную артению сердца для лигирования, записывали стандартную электрокардиограмму в отведении ΙΙ. Стабилизировали в течение 10 мин, затем лигировали левую нисходящую коронарную артерию сердца и закрывали торакальную полость. Отсасывали секретированные вещества в глотке с использованием шприца и возвращали крыс к нормальному дыханию (без аппарата). Спустя 15 мин после лигирования коронарной артерии испытываемые лекарственные средства вводили через вену. Спустя 4 ч после лигирования коронарной артерии извлекали сердце и вырезали участок сердца ниже нити лигирования и нарезали на 5 кусочков, окрашивали кусочки сердца тетразолиевым нитросиним красителем (ΝΒΤ). Рассчитывали процент площади инфаркта миокарда в сравнении с площадью желудочков, а также целого сердца и анализировали с использованием статистического способа (ΐ-критерия).
b. Эксперимент с изолированным перфузируемым (I .апцепсктП') сердцем: ссылка «Ехрепшеп1а1 Μеΐйοάο1οду οί Ρйа^тасο1οду (ебйеб Ьу 8йиуип Хи е!е., Ρеοр1е Неайй Ргезз, 1Ыгб ебйюп, Цпиагу 2002).
3. Результаты.
а. Эффект на площадь инфаркта миокарда в крысах, см. табл. 3.
Таблица 3
Эффект фармацевтических композиций и экстрактов данного изобретения на площадь инфаркта миокарда в крысах (МСАО) (^-5)
Группы Доза (мг/кг массы тела) Количество животных Площадь инфаркта/ площадь желудочка (%) Площадь инфаркта/ целое сердце (%)
Фармацевтическая композиция в примере 1 (экстракт Касйх БаМае МИПопЫгае + экстракт Касйх ЫоЮдтзепд + экстракт Касйх ЛзСгадаН + борнеол) 5+10+5+2 10 12 53+4 10,96±3,35****&&®
Фармацевтическая ком позиция в примере 2 (экстракт Касйх ЗаМае МПНоггЫгае + экстракт Касйх Νο1ο§ΐη3εη§ + экстракт Касйх АзйадаН + масло 1лдпит Оа1Ьегд1ае Обогйегае) 5+10+5+2 10 12,62±4,49**##&&® 11,03±3,42***&&@
Сальвиноловые кислоты + сапонины Касйх ЫоЮдшзепд + борнеол 6+12+2 10 16,72±6,43**##& 13,15±4,16***#&
Сальвиноловые кислоты + сапонины Касйх Νοίοдшзепд 6,7+13,3 10 20,51±6,58**# 14,03 ±5,18**#
Сальвиноловые кислоты 20 10 24,08 ±8,56* 18,11 ±4,49*
Сапонины Касйх Νοίο дтзепд 20 10 25,97±4,65* 21,03±3,82*
ΧΌΕδΑΙΤΟΝΟ 20 10 25,02±5,72* 19,64±4,71 *
Контрольная группа 10 33,67±7,85 26,48±5,11
Примечания: *Р<0,05, **Р<0,01 в сравнении с контрольной группой; # Р<0,05, ## Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты или группой сапонины Ка41х ^Щдтзепд; & Р<0,05, && Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Ка41х ^Щдтзепд; @ Р<0,05 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Ка41х ^Щдшзепд + борнеол.
- 13 009730
Ь. Эффект на объем кровотока в коронарной артерии и частоту сердечных сокращений на изолированном сердце морской свинки, см. табл. 4.
Таблица 4 Эффекты фармацевтических композиций и экстрактов данного изобретения на объем кровотока в коронарной артерии и частоту сердечных сокращений на изолированном сердце морской свинки
Группы Доза (мг/кг массы тела) Количество животных Площадь инфаркта/ площадь желудочка (%) Площадь инфаркта/ целое сердце (%)
Фармацевтическая композиция в примере 1 (экстракт К.аб1х ЗаМае МПНотгЫгае + экстракт КаФх ЫоГофпзепд + экстракт Ваб1х АМгадаП + борнеол) 5+10+5+2 10 16,67+1,74****&&® 40+14**в#&&@
Фармацевтическая ком позиция в примере 2 (экстракт К.аб1х ЗаМае МйНогтЫгае + экстракт Касйх Νοίο§ίη8εη§ + экстракт БСасйх АзСгадай + масло Глдпшп Оа1ЬегЩае ОбопГегае) 5+10+5+2 10 16,76±1,68***&&@ 41+15**# &&@
Сальвиноловые кислоты + сапонины Ваб1х Νοίο§ϊπ8εη§ + борнеол 6+12+2 10 14,85±1,76**& 321±12**&
Сальвиноловые кислоты + сапонины К.аб1х Νοίο§1П8еп§ 6,7+13,3 10 11,34±2,24* 21 ±9*
Сальвиноловые кислоты 20 10 7,91 ±1,36 9±4
Сапонины Ваб1х ΝοΙο «тзепд 20 10 8,88+1,51 10+5
ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ 20 10 8,82±1,11 10±4
Примечания: *Р<0,05, ** Р<0,01 в сравнении с контрольной группой, группой салвиноловые кислоты или группой сапонины Каб1х Νοΐοβίπδθπβ или ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ; & Р<0,05, && Р<0,01 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Каб1х Νοΐοβίπδθπβ; # Р<0,05 в сравнении с группой салвиноловые кислоты + сапонины Каб1х Νοΐοβίπδθπβ + борнеол.
Результаты из табл. 3 и 4 показывают, что все испытанные лекарственные средства имеют значимые действия против ишемии миокарда. Из всех лекарственных средств, композиция в данном примере 1 (экстракт Каб1х 8а1у1ае \1111ю1т1п/ае, экстракт Каб1х Νοΐο§ίη8Θπ§, экстракт Каб1х Аз1га§а11 и борнеол) и фармацевтическая композиция в данном примере 2 (экстракт Каб1х 8аМае Μ^1ΐ^ο^^Ыζае, экстракт КаФх ΝοΙοωπ^πγ экстракт Каб1х Аз1га§а11 и масло I .шиит 1)а1Ьетщае ОскчЛ'егае) дают значимые терапевтические эффекты. Только введение салвиноловых кислот или сапонинов Каб1х Νοΐο^ίπ^πΰ; имеет сходные эффекты с введением ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ (лекарственное средство положительного контроля). Терапевтические эффекты введения комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х Nοΐοд^π8еπд плюс борнеол являются лучшими, чем терапевтические эффекты введения комбинации салвиноловые кислоты плюс сапонины Каб1х Nοΐοд^π8еπд или только салвиноловые кислоты или только сапонины Каб1х ^^дшзепд или только ΧυΕδΑΙΤΟΝΟ, но худшими, чем терапевтические эффекты фармацевтической композиции в данном примере 1 и фармацевтической композиции в данном примере 2.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, характеризующаяся тем, что содержит 5-70% экстракта Каб1х 8а1у1ае Μ^1ΐ^ο^^Ыζае; 10,0-85,0% экстракта КаФх ΝοΙο^ιι^πγ 5-70% экстракта Касйх АзИ’ааай и 1-15% борнеола или масла Ι.ιωηιιη Оа1Ьегщае ОдспТегае.
  2. 2. Композиция по п.1, содержащая 15-50% экстракта Каб1х 8а1у1ае Μ^1ΐ^ο^^Ыζае; 25-65% экстракта Касйх Ν οΐογ ι п^епд; 15-50% экстракта Касйх АзИ’ааай и 2-12% борнеола или масла Ι.ιωηιιη ОаШегщае ОёспТегае.
  3. 3. Композиция по п.2, содержащая 20-30% экстракта Каб1х 8а1у1ае Μ^1ΐ^ο^^Ыζае; 30-55% экстракта Касйх Ν οΐογ ι п^епд; 20-30% экстракта Касйх АзИ’ааай и 4-10% борнеола или масла Ι.ιωηιιη ОаШегщае ОёспТегае.
    - 14 009730
  4. 4. Композиция по п.3, содержащая 23% экстракта Каб1х 8а.1\аае МШюггЫ/ае; 45,0% экстракта КаФх №1одтзепд; 23% экстракта КаФх Аз1гадай и 9% борнеола или масла Ыдпиш Оа1Ьегд1ае ОбогИегае.
  5. 5. Композиция по пп.1-4, где указанный экстракт Каб1х 8а1у1ае МШюггЫ/ае содержит 45-70% салвианоловой кислоты В, 2-10% салвианоловой кислоты Е, 4-20% розмариновой кислоты, 1-10% литосперминовой кислоты и более чем 70% салвиноловых кислот; где указанный экстракт Каб1х Ш1одтзепд содержит 2-10% нотогинсенозида К1, 2-6% гинсенозида Ке, 15-40% гинсенозида Кд1, 15-40% гинсенозида КЬ1, 5-12% гинсенозида Кб и более чем 70% сапонинов Каб1х ^1одтзепд; где указанный экстракт Каб1х Аз1гадай содержит 5-15% астрагалозида I и более чем 70% сапонинов Каб1х Аз1гадай.
  6. 6. Композиция по п.5, где указанный экстракт Каб1х 8а1у1ае МШюггЫ/ае содержит более чем 80% салвиноловых кислот; указанный экстракт Каб1х №1одтзепд содержит более чем 80% сапонины Каб1х Ш1одтзепд и указанный экстракт Каб1х Аз1гадай содержит более чем 80% сапонины Каб1х Аз1гадай.
  7. 7. Композиция по пп.1-4, являющаяся инъекционным раствором, таблетками, таблетками пролонгированного высвобождения, капельными пилюлями, гранулами, порошком для инъекционных растворов, капсулами и микрогранулами.
  8. 8. Композиция по п.7, являющаяся инъекционным раствором или порошком для инъекционного раствора.
  9. 9. Применение композиции по любому из пп.1-8 для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
EA200600636A 2003-09-23 2004-09-23 Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний EA009730B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031443117A CN100339085C (zh) 2003-09-23 2003-09-23 治疗心脑血管疾病的中药组合物
PCT/CN2004/001085 WO2005051404A1 (en) 2003-09-23 2004-09-23 Pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600636A1 EA200600636A1 (ru) 2006-08-25
EA009730B1 true EA009730B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=34624426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600636A EA009730B1 (ru) 2003-09-23 2004-09-23 Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7438935B2 (ru)
EP (1) EP1679058B1 (ru)
JP (1) JP4943846B2 (ru)
KR (1) KR20070028283A (ru)
CN (1) CN100339085C (ru)
AP (1) AP1908A (ru)
AT (1) ATE551100T1 (ru)
AU (1) AU2004292351B2 (ru)
BR (1) BRPI0414655B8 (ru)
CA (1) CA2538478C (ru)
DK (1) DK1679058T3 (ru)
EA (1) EA009730B1 (ru)
ES (1) ES2383599T3 (ru)
HK (1) HK1089092A1 (ru)
LT (1) LT5433B (ru)
MY (1) MY144043A (ru)
NO (1) NO334431B1 (ru)
NZ (1) NZ546654A (ru)
PL (1) PL1679058T3 (ru)
PT (1) PT1679058E (ru)
SA (1) SA04250309B1 (ru)
SI (1) SI1679058T1 (ru)
UA (1) UA85065C2 (ru)
WO (1) WO2005051404A1 (ru)
ZA (1) ZA200603180B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4773512B2 (ja) * 2005-04-26 2011-09-14 コ，ブン−キョン 人参サポニンＲｇ２の抽出方法及びその抽出物を含む医薬組成物とその用途
CN1305493C (zh) * 2005-06-09 2007-03-21 北京中医药大学 一种治疗脑中风的中药有效部位及其分离制备方法
PL1905444T3 (pl) * 2005-07-14 2015-03-31 Shanghai Hongyitang Biopharmaceutical Tech Co Ltd Sposób wytwarzania kompozycji leczniczej zawierającej drugorzędowe glikozydy żeń-szenia
CN1919236B (zh) * 2005-08-24 2010-09-29 天津天士力制药股份有限公司 治疗心脑血管病的药物
CN1919235B (zh) * 2005-08-24 2010-12-01 天津天士力制药股份有限公司 治疗心脑血管疾病的药物组合物
CN1919253B (zh) * 2005-08-24 2010-12-01 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物
CN1919252B (zh) * 2005-08-24 2011-09-21 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脑血管疾病的药物
CN1919237B (zh) * 2005-08-24 2011-10-05 天津天士力制药股份有限公司 治疗心脑血管疾病的药物
CN1919238B (zh) * 2005-08-24 2011-10-05 天津天士力制药股份有限公司 一种治疗心脑血管病的药物
CN100400047C (zh) * 2006-04-05 2008-07-09 黑龙江省珍宝岛制药有限公司 一种用于治疗心脑血管疾病的粉针剂及其制备方法和应用
CN100563662C (zh) * 2006-11-28 2009-12-02 中国科学院上海药物研究所 治疗心血管疾病的中药有效成分组合物及其制备方法
CN101322801B (zh) 2007-06-15 2011-07-20 河北以岭医药研究院有限公司 一种中药组合物在制备治疗扩张型心肌病药物中的应用
CN101439078B (zh) * 2007-11-22 2012-03-28 天津天士力制药股份有限公司 一种含黄芪提取物的中药颗粒及其制备方法
CN101439076B (zh) * 2007-11-22 2012-04-18 天津天士力制药股份有限公司 一种含降香油的中药颗粒的制备方法
CN101439079B (zh) * 2007-11-22 2012-04-18 天津天士力制药股份有限公司 一种含黄芪总皂甙的中药颗粒的制备方法
CN101524352A (zh) 2008-03-04 2009-09-09 江苏先声药物研究有限公司 一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的组合物
US20120041062A1 (en) * 2009-03-30 2012-02-16 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd. Compound of salvianolic acid l, preparation method and use thereof
CN102028739B (zh) * 2009-09-29 2014-01-29 天津天士力现代中药资源有限公司 一种治疗冠心病的药物及其制备方法
CN102028748A (zh) * 2009-09-29 2011-04-27 天津天士力现代中药资源有限公司 一种治疗冠心病的药物及提取工艺
KR101286870B1 (ko) * 2009-11-30 2013-07-16 (주)아모레퍼시픽 황기 추출물을 포함하는 대사 촉진 조성물
CN102160872A (zh) * 2010-02-23 2011-08-24 天津天士力制药股份有限公司 复方丹参滴丸胶囊
CN102293821A (zh) * 2010-06-28 2011-12-28 天津天士力制药股份有限公司 一种中药组合物在制备减轻急性心肌梗死后心绞痛发作的药物中的应用
ES2624285T3 (es) 2010-08-06 2017-07-13 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Uso de una composición de Salvia miltiorrhiza en la preparación de fármacos para la prevención secundaria de una enfermedad cardíaca coronaria
CN102670759A (zh) * 2012-05-18 2012-09-19 王显 治疗动脉粥样硬化的中药组合物
KR20140080289A (ko) * 2012-12-20 2014-06-30 대전대학교 산학협력단 산화적 뇌손상 및 뇌기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법
CN103070909B (zh) * 2013-01-04 2015-07-29 云南金七制药有限公司 三芪软胶囊及其制备方法
CA2916963C (en) 2013-07-11 2022-11-08 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
HUE054609T2 (hu) 2013-07-11 2021-09-28 Tasly Pharmaceutical Group Co Elkészítési eljárás hagyományos kínai gyógyszer mikrocsepp pilulához, és a hagyományos kínai gyógyszer mikrocsepp pilula, amely ennek az eljárásnak az alkalmazásával van elkészítve
TWI621443B (zh) 2013-07-11 2018-04-21 Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd 中藥組合物及其用途、包含該中藥組合物之藥物製劑及複方丹參微滴丸劑、及該微滴丸劑的製備方法
CN104418744B (zh) 2013-08-29 2017-03-01 天士力制药集团股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途
CN104013831B (zh) * 2014-06-05 2017-06-23 黄艳梅 一种治疗脑供血不足的药物
CN106632572B (zh) * 2016-12-16 2018-08-14 中国科学院成都生物研究所 一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用
KR101892392B1 (ko) 2017-06-12 2018-08-27 오형근 고혈압 및 당뇨 개선을 위한 조성물
CN107582977A (zh) * 2017-10-18 2018-01-16 海南梵思科技有限公司 一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制备方法
FR3076458B1 (fr) * 2018-01-05 2022-06-24 Soc Ind Limousine Dapplication Biologique Utilisation cosmetique d'extraits de racines de salvia miltiorrhiza, extraits particuliers de racines de salvia miltiorrhiza et compositions cosmetiques incluant de tels extraits
TW201944990A (zh) * 2018-04-04 2019-12-01 大陸商天士力醫藥集團股份有限公司 預防和/或治療缺血再灌注損傷的中藥組合物及其製劑和應用
CN109394832A (zh) * 2018-10-29 2019-03-01 华玉海 一种治疗心脑血管病的复方滴丸及其制备方法
WO2021219031A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 天士力医药集团股份有限公司 一种中药组合物及其制剂在制备预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用
CN113925892B (zh) * 2020-06-29 2024-04-09 天士力医药集团股份有限公司 中药芪参益气制剂治疗胃出血的用途
CN111991533A (zh) * 2020-09-11 2020-11-27 吉林省中医药科学院（吉林省中医药科学院第一临床医院） 一种治疗冠心病的中药组合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0577943B1 (de) 1992-06-29 1996-06-26 Elpatronic Ag Verfahren zum Zuführen von Dosenzargen zu einer Dosenschweissstation sowie Vorrichtung zu dessen Durchführung
CN1025774C (zh) * 1992-11-14 1994-08-31 连汝安 一种特效型山海丹及其生产方法
CN1041494C (zh) * 1993-01-01 1999-01-06 河南省中药研究所 用于治疗慢性缺血性心脏病的一种中药散剂胶囊
CN1074613A (zh) * 1993-01-18 1993-07-28 邱天道 心泰膏
CN1085083C (zh) * 1993-02-17 2002-05-22 山海丹企业集团西安中医多学科研究所 治疗心绞痛型冠心病的药物及生产方法
CN1067244C (zh) * 1996-02-17 2001-06-20 昆明制药股份有限公司 三七皂甙粉针剂
CN1242364A (zh) 1998-07-22 2000-01-26 中国医科大学 治疗消化性溃疡的丹参提取物f及其制备工艺
CN1129572C (zh) 1998-09-11 2003-12-03 中国科学院上海药物研究所 丹参多酚酸盐混合物及其制备方法和用途
CN1095363C (zh) * 1999-05-05 2002-12-04 方同华 精制血塞通注射液的生产工艺
CN1274600A (zh) * 1999-05-24 2000-11-29 周金龙 一种治疗瘫痪的药物及其制备方法
CN1095674C (zh) * 1999-06-18 2002-12-11 贺云青 一种治疗脑血管病及风湿类风湿病的中草药组合物
CN1363288A (zh) * 2001-01-10 2002-08-14 杨孟君 纳米消栓再造制剂药物及其制备方法
CN1368061A (zh) * 2001-01-31 2002-09-11 杨孟君 纳米消栓通络制剂药物及其制备方法
CN1232267C (zh) * 2001-05-14 2005-12-21 成都中医药大学附属医院 用于治疗脑血管疾病的组合物及其制备方法和应用
US6589572B2 (en) * 2001-06-14 2003-07-08 Medvill Co., Ltd. Hypertension-treatment and cholesterol-depressant composition comprising extract from mixture of Panax notoginseng and Salvia miltiorrhiza and method of preparing the same
US6616943B2 (en) * 2001-08-31 2003-09-09 Fountain Silver Limited Composition comprising Wenguanguo extracts and methods for preparing same
CN1229324C (zh) * 2001-09-26 2005-11-30 中国医学科学院药物研究所 丹参总酚酸的提取方法及其制剂的制法与用途
TWI275396B (en) * 2001-10-17 2007-03-11 Braingenesis Biotechnology Co Composition of traditional Chinese medicines for preventing and treating cerebrovascular disease
CN1349818A (zh) * 2001-10-24 2002-05-22 沈阳药科大学 复方丹参有效部位群及其缓释制剂与医药用途和制备方法
CN1352985A (zh) 2001-11-27 2002-06-12 沈阳药科大学 中药丹参有效部位及其缓释制剂与医药用途和制备方法
CN1248702C (zh) * 2002-02-07 2006-04-05 天津天士力制药股份有限公司 治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
CN1202103C (zh) 2002-05-23 2005-05-18 天津天士力制药股份有限公司 丹参总酚酸的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Tianjin University of TCM, Vol. 12, No. 2, June 2002, Caoluyu "The Treatment of Coronary Heart Disease and angina by the way of WENYANGXINGYU", page 35 *
TCM Technology of China, Vol. 9, No. 4, 2002, Wangli et al. "Effects Observation of Fufang Danshen Injection plus Radix Astragali Injection for the Treatment of coronary Heart Disease in 58 Cases", page 252 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1679058E (pt) 2012-06-28
SA04250309B1 (ar) 2009-12-22
CN1600319A (zh) 2005-03-30
EA200600636A1 (ru) 2006-08-25
JP2007505936A (ja) 2007-03-15
ATE551100T1 (de) 2012-04-15
NZ546654A (en) 2008-09-26
US20070053999A1 (en) 2007-03-08
WO2005051404A8 (fr) 2006-04-27
DK1679058T3 (da) 2012-06-25
CN100339085C (zh) 2007-09-26
BRPI0414655B1 (pt) 2017-03-07
PL1679058T3 (pl) 2012-09-28
AP1908A (en) 2008-10-24
WO2005051404A1 (en) 2005-06-09
CA2538478A1 (en) 2005-06-09
NO20061764L (no) 2006-05-22
HK1089092A1 (en) 2006-11-24
EP1679058B1 (en) 2012-03-28
US7438935B2 (en) 2008-10-21
AU2004292351A1 (en) 2005-06-09
LT2006027A (lt) 2007-03-26
AP2006003596A0 (en) 2006-04-30
SI1679058T1 (sl) 2012-07-31
NO334431B1 (no) 2014-03-03
EP1679058A4 (en) 2009-12-09
BRPI0414655A (pt) 2006-11-21
AU2004292351B2 (en) 2009-11-19
KR20070028283A (ko) 2007-03-12
ES2383599T3 (es) 2012-06-22
CA2538478C (en) 2013-02-19
ZA200603180B (en) 2007-01-31
MY144043A (en) 2011-07-29
EP1679058A1 (en) 2006-07-12
LT5433B (lt) 2007-07-25
JP4943846B2 (ja) 2012-05-30
BRPI0414655B8 (pt) 2021-05-25
UA85065C2 (ru) 2008-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009730B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний
US20070111955A1 (en) Extraction and purification method of active constituents from stem of Lonicera japonica Thunb., its usage for anti-inflammatory and analgesic drug
JP6133415B2 (ja) 水酸基ベニバナ黄色素ａナトリウムの製造方法及び用途
MX2011003647A (es) Pildora por goteo para tratar cardiopatia coronaria y preparacion de la misma.
CN1931236B (zh) 一种由丹参和红景天制成的药物组合物
JP2002538214A (ja) 心血管疾病治療用薬剤組成物及びその製造方法
ZA200603160B (en) Use of agomelatine in obtaining medicaments intended for the treatment of bipolar disorders
CN100467025C (zh) 积雪草总苷、积雪草苷或羟基积雪草苷在制备防治心、脑血管疾病药物中的用途
CN101292987B (zh) 药物组合物
CN1919252B (zh) 一种治疗心脑血管疾病的药物
CN101176751B (zh) 丹参和桂枝的药物组合物
CN1919249B (zh) 一种治疗心脑血管疾病的中药
CN1582946B (zh) 积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途
CN100496481C (zh) 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法
CN1919242B (zh) 治疗心脑血管疾病的中药组合物
CN100462072C (zh) 一种用于注射制剂的药物组合物及其制备方法
CN101161268B (zh) 丹参和蒲黄的药用组合物
MXPA06003219A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of angiocardiopathy
CN1330333C (zh) 一种中药组合物及其相关制剂
CN114515303A (zh) 用于治疗心衰的药物、及其制备方法和应用
CN101161253B (zh) 一种用于心脑血管疾病的药物组合物
Dwivedi Useful medicinal plants in cardiovascular ailments
KR19980042166A (ko) 사향을 함유하지 않은 변방 우황청심원 조성물
CN107582547A (zh) 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent