CN1242364A - 治疗消化性溃疡的丹参提取物f及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种治疗消化性溃疡的丹参提取物F及其制备工艺,提取物F含有六种以上酚酸类成分,主要为丹酚酸B,具有新结构的丹酚酸(暂定名丹酚酸N)和丹酚酸B的类似物,以及少量的丹参素和迷迭香酸二聚体。丹参根经水煎煮、醇沉、过滤、浓缩、纯化,得有效部位酚酸类,收率0.8%。丹参提取物F可制成注剂、口服剂。对照组表明丹参煎剂和丹参提取物F能明显促进消化性溃疡愈合疗效及降低胃粘膜损伤指数与H2受体阻断剂甲氰咪胍基本一致;对乙酸性胃溃疡急性期及复发期,丹参组溃疡指标和愈合率明显优于甲氰咪胍和对照组,DSE－F对难治性溃疡有明显疗效。
Description
本发明涉及A61K 35/78类，用于治疗消化性溃疡的新药丹参提取物F及制备工艺。
消化性溃疡是常见病，多发病。一般而言，约占人口的10％，此病的重要特点是反复再发，是一种容易愈合又容易再发的疾病。病人在急性期只要通过合理安排生活，饮食疗法以及选择适当治疗消化性溃疡的药物绝大多数溃疡可以愈合，但多数患者在季节变化(如到次年早春)再次发作，呈现周期性发作的特点。治疗消化性溃疡的目标是在急性期促进溃疡的愈合，以及防止其后溃疡的再发，而后者是治疗消化性溃疡的难题，也是评价抗溃疡药物质量的主要指标，是人们关注的焦点。
市售治疗消化性溃疡的药物种类繁多，如H2受体阻断剂(cimetidine，ranitidine，famotidine)，选择性胆碱能M受体阻断剂(pirinzepin)及胃泌素受体阻断剂(promid)，此外，还有1988年问世的质子泵阻断剂(losec)等，近期疗效均很显著，但是仍不能解决复发问题。
本发明的目的是提供一种不仅能促进溃疡愈合(近期疗效)，而且有减低溃疡复发(远期疗效)的抗溃疡药物-丹参提取物F及其制备工艺。
丹参提取物F的化学成分：
通过层析(包括HPLC)分离和结构鉴定(UV，IR，NMR，MS等)确定，提取物F中含有六种以上酚酸类成分，其中主要为丹酚酸B，具有新结构的丹酚酸(暂定名丹酚酸N)和丹酚酸B的类似物，以及少量的丹参素和迷迭香酸二聚体。结构式：
提取物F中酚酸类成分的含量：
根据紫外分光光度法和双波长薄层扫描法的测定，有效部位F中酚酸类成分的含量占总丹酚酸回收率的80％以上。
丹参提取物F的制备工艺
包括提取方法：取丹参干燥的根，水浸泡、煎煮三次，每次用水和时间分别为：水与生料比为8∶1倍/2小时；6倍/1.5小时，4倍/1.0小时；混合三次煎煮后的水提取液进行富集，将水提取液浓缩至100％浓度，即1g生药/1ml，将浓度为95％的乙醇按2.3∶1加入水提取液中，放置过夜，取上清液回收乙醇至水溶液为1g生药/1ml；将所得浓缩液用聚酰胺层析纯化，聚酰胺用量为3ml/1g，用50％乙醇洗脱，再用95％乙醇洗脱，回收溶剂后，得精制总丹酚酸，为红棕色粉末，回收率为0.28-0.30％。
丹参提取物F的抗溃疡作用：
丹参(Salvia miltilrrhiza Bunge)是唇形科鼠尾草属多年生植物的干燥根部，为常用活血化淤中药。1984年我们从数十种中草药中筛选具有溃疡作用的药物中，发现丹参水提取液具有明显的抗消化性溃疡作用。在随后的5年里，先后以7种溃疡模型研究了丹参的抗溃疡作用。在此基础上，以溃疡面积缩小(客观指标)和疼痛缓解(主观指标)为依据，采用双盲法进行了活动性胃和十二指肠溃疡各30例的临床观察。结果表明：丹参水提取液能明显促进消化性溃疡的愈合，疗效与H2受体阻断剂甲氰咪胍基本一致。在此基础上，应用药理和化学指标对丹参有效部位的化学、药效及其作用机理进行了研究。揭示了丹参抗溃疡作用的有效部位，即丹参水溶性酚酸类成分(代号为DSF-F)，该有效部位中酚酸类成分的含量在80％以上，并通过波谱和化学方法测定了其中主要化学成分的结构。
主要药效学
一.丹参煎剂抗消化性溃疡作用
以H2受体阻断剂为阳性对比药进行动物实验及临床观察，结果表明：(见表1)丹参煎剂能明显促进消化性溃疡愈合，疗效与H2受体阻断剂甲氰咪胍基本一致。
表1 溃疡抑制率(愈合率)比较表 ％
丹参 甲氰咪胍
利血平溃疡 70 93
乙酸性溃疡 62 54
乙醇性胃溃疡 89 96
消炎痛胃溃疡 88 76
组-消十二指肠溃疡 97 97
乙酸性十二指肠溃疡 91 64
消炎痛胃溃疡 88 76
胃溃疡患者 87 89
十二指肠溃疡患者 83 87
溃疡抑制率＝(1-实验组溃疡指数均值/对照组溃疡指数均值)×100％
二.丹参提取物F(DSE-F)抗消化性溃疡作用
丹参抗溃疡作用的有效部位-丹参提取物F对急性及慢性实验性溃疡、乙酸性慢性溃疡及再发和难治性溃疡的作用，概述如下：
(一)急性实验性胃溃疡的防治作用
1.失血再灌注胃粘膜损伤
Wistar系雄性大鼠，体重260-300g，禁食24小时，饮水不限，乌拉坦麻醉下，气管插管，并保持呼吸道通畅，颈动脉插管监测平均动脉血压，开腹洗胃结扎幽门，用微量电子输液泵以0.03ml/min速度输液，25分钟后胃内灌注0.1NHCl(1ml/min/100g体重)，5分钟后，放血，使平均动脉血压20-30mmHg，维持20分钟。DSE-F组静脉注射每100g体重相当于1g生药的DSE-F；甲氰咪胍组静脉滴注6.5mg/100g体重，结果见下表：
表2 DSE-F对失血性再灌注胃粘膜损伤指数的影响(x±s)
n UI
单纯对照组 9 0
生理盐水组 10 23.18±6.82
DSE-F组 12 4.42±1.39**
甲氰咪胍组 10 3.94±1.56**
**P＜0.01与生理盐水组比
结果显示：再灌注后胃粘膜有明显的出血性损伤；静脉注射丹参提取物F可明显降低粘膜损伤指数，结果与甲氰咪胍基本一致。
2.乙醇性胃粘膜损伤
表3 DSE-F对乙醇性胃粘膜损伤的影响
例数 溃疡指数
对照组 10 2.53±0.02
实验组 10 0.68±0.09**
**P＜0.01与对照组比
用60％乙醇制成大鼠乙醇性胃粘膜损伤模型。丹参提取物F组大鼠每100g体重0.5g生药DSE-F灌胃，溃疡指数明显小于对照组。
3.对大鼠乙酸性胃溃疡急性期及复发期的影响
模型复制：Wistar系雄性大鼠，体重200±30g，禁食(不禁水)24hr，按Takagi方法，乙醚麻醉后，开腹暴露胃，在胃体部与幽门部交界血管少的区域，浆膜下注入20％(ml/ml)乙酸50μl，关闭腹腔。
动物分组与给药方法：将术后的135只大鼠随机分为3组，按予试验结果各组投药办法如下：
(1)对照组：自由饮水，pH为6.5，持续126天。
(2)丹参组：溃疡制成后，1-5天自由饮用24％的丹参水溶液，pH6.4，平均进药量为4g/100g体重/天；6-30天自由饮用12％丹参水溶液，平均进药量为2g-10g/100g体重，31-126天停药，自由饮水。
(3)甲氰咪胍组：溃疡制成后，1-5天，自由饮用24％的甲氰咪胍溶液，pH6.5，平均进药量为40mg/100g体重/天；6-30天自由饮用12％丹参水溶液，平均进药量为20mg/100g体重，31-126天停药，自由饮水。
第5天，丹参组溃疡指标和愈合率明显优于甲氰咪胍和对照组，第30天溃疡明显缩小，结果与第5天相同；第126天，溃疡指数较30天时增大，而丹参组明显小于对照组(P＜0.01)及甲氰咪胍组(P＜0.05)。
4.对大鼠乙酸-消炎痛胃溃疡的影响(难治性溃疡)
模型复制：按Takagi法制成大鼠乙酸性溃疡后第5天，将消炎痛(2mg/kg)于背部皮下注入，每日1次，连续两周。
动物分组及给药方法：术后大鼠随机分为3组；每组8只，对照组，每日生理盐水灌胃1次(1ml/100g)；DSE-F组，含相当1g/ml生药的DSE-F，每日灌胃1次(1ml/100g)；1％甲氰咪哌组，每日1％甲氰咪胍悬液灌胃1次(1ml/100g)各组连续给药7天。结果显示DSE-F对难治性溃疡有明显疗效。
表4 丹参对大鼠乙酸-消炎痛胃溃疡的影响
n 溃疡指数 溃疡抑制率(％)
(x±s)
对照组 8 11.21±1.90 -
DSE-F组 8 3.92±1.24** 65
甲氰咪哌组 8 5.61±1.00** 50
**P＜0.01与对照组相比
本发明的丹参提取物作为口服药物，以吸收快、方便服用为标准。剂型可以制成生药煎剂，1g生药/1ml，用吹塑类材料制成软包装管，含药25g/管，或含糖但浓度相同的膨化冲剂，按含药25g/包。服用量：大鼠，取生药煎剂1g/ml，按5-10ml/kg体重/日剂量灌胃；成人每日生药50g，分每日早晚两次空腹口服，连续2-4周；
丹参提取物F，制成片剂、胶囊剂：大鼠：3-10mg/kg，灌胃；成人：每日150mg，分早晚两次空腹服用，连续2-4周。
Claims (3)
1、一种丹参提取物F，用于治疗消化性溃疡，通过层析分离和结构鉴定确定，其特征在于提取物F中含有六种以上酚酸类成分，其中主要为丹酚酸B，具有新结构的丹酚酸N和丹酚酸B的类似物，以及少量的丹参素和迷迭香酸二聚体；其结构式如下：
提取物F中酚酸类成分的含量：
根据紫外分光光度法和双波长薄层扫描法的测定，有效部位F中酚酸类成分的含量占80％以上。
2、一种丹参提取物F的制备工艺，包括水煎、醇沉积，其特征是取丹参干燥的根，水浸泡、煎煮三次，每次用水和时间分别为：水8倍/煮2小时；水6倍/煮1.5小时，水4倍/煮1.0小时，将水提取液浓缩至100％，浓缩液1g生药/1ml，加入浓度为95％的乙醇，乙醇2.3倍：浓缩液1倍，放置过夜；弃去沉淀物，取上清液回收乙醇，加水稀释至1g生药/ml，将水溶液用聚酰胺层析，聚酰胺用量为3ml/1g，用50％乙醇洗脱液回收溶剂，弃去残液，再用95％乙醇洗脱，液回收溶剂后，得精制总丹酚酸，为红棕色粉末，收率为0.28-0.30％。
3、一种治疗消化性溃疡的丹参提取物F，用于治疗消化性溃疡，其特征是剂型和剂量：
1.丹参水煎剂、冲剂；大鼠，取生药煎剂1g/ml，按5-10ml/kg体重/日剂量灌胃；成人，每日50g生药煎剂，也可以是含药量相当的冲剂，分每日早晚两次空腹口服，连续2-4周；
2.丹参提取物F，制成片剂、胶囊剂；大鼠：3-10mg/kg，灌胃；成人：每日150mg，分早晚两次空腹服用，连续2-4周。
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|---|---|---|---|
| CN98114172A CN1242364A (zh) | 1998-07-22 | 1998-07-22 | 治疗消化性溃疡的丹参提取物f及其制备工艺 |
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|---|---|
| CN (1) | CN1242364A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005051404A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-06-09 | Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases |
| CN102716111A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-10-10 | 大连医科大学 | 丹酚酸b在制备抗胃肠道屏蔽损伤药物中的应用 |
-
1998
- 1998-07-22 CN CN98114172A patent/CN1242364A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| WO2005051404A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-06-09 | Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases |
| LT5433B (lt) | 2003-09-23 | 2007-07-25 | Tianjin Tasly Pharmaceuticals Co., Ltd. | Farmacinė kompozicija skirta gydyti širdies kraujagyslių smegenų kraujagyslių ir susirgimus |
| CN102716111A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-10-10 | 大连医科大学 | 丹酚酸b在制备抗胃肠道屏蔽损伤药物中的应用 |
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