CN1089243C - 有效成分龙胆总甙在制备促进肠胃消化功能的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
有效成分用龙胆总甙制备促进肠胃消化功能的药物应用，龙胆总甙是从中药秦艽中提取出来的一种有效成分，该有效成分与有机或无机的固体或液体赋形剂混合，制备成口服药剂。该有效成分所制成的胶囊剂经药理药效和临床观察试验表明，它具有明显的促胃固体及液体排空作用，对胃酸分泌功能有一定的抑制作用，并具有显著镇痛、抗炎及利胆作用。临床试验表明有效率为86%，可在临床上进一步扩大试验。
Description
本发明属于含有原材料或不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到一种以中药为原料制成的促进肠胃消化功能的药物。
目前临床上用于促进肠胃消化的药物很多，西药有吗叮啉、胃舒平等，中药有保和丸、山楂丸等。吗丁啉的毒副作用较大，患者服后，对肠胃刺激大，经常出现呕吐，食欲减少。胃舒平只能中和胃酸，疗效不甚显著。保和丸和山楂丸久服最伐胃气，不宜长期服用。
本发明的目的在于克服上述药物的缺点，提供一种促进肠胃消化功能的药物。
为达到上述目的，本发明采用的解决方案是以中药秦艽为原料按照下述方法制成口服药物：
取秦艽，加工粉碎成20目细度，用8～10倍秦艽量的75～95％的乙醇先浸渍20～50小时后进行渗漉，收集秦艽4～6倍量的渗漉液，其余渗漉液套用，回收渗漉液中的乙醇，放冷，加1～2倍量的水稀释，滤过，滤液上大孔树脂吸附柱，先静置10～12小时，让其充分吸附，然后用秦艽8～10倍量的去离子水冲洗大孔树脂吸附柱，洗去单糖类杂质，用20～30％的乙醇冲洗大孔树脂吸附柱，得到提取液，用75～95％的乙醇洗去大孔树脂吸附柱上的杂质，使大孔树脂吸附柱再生，将提取液回收乙醇，减压浓缩，干燥，粉碎，得被命名为龙胆部甙的提取物，在龙胆部甙中龙胆苦甙的含量应在50％以上。将上述所制备的龙胆总甙(以龙胆苦甙计)按1∶0.25～11.5重量比与常规药物固体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成固体口服药剂。将上述所制备的龙胆总甙(以龙胆苦甙计)按1∶50～100重量比与常规药物液体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成液体口服药剂。
本发明的固体口服药剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明的液体口服药剂为糖浆剂。
本发明药物经药理、药效以及50例临床观察试验，药理试验表明，本发明药物对麻醉猫心血管系统及呼吸系统功能无明显影响。药效试验表明，本发明药物具有明显的促胃固体及液体排空作用，能对抗阿托品引起的胃排空延迟，能显著促进胃肠推进功能，对抗阿托品引起的胃肠推进迟缓；能增强大鼠在体胃收缩活动；对胃酸分泌功能有一定的抑制作用，并具有显著镇痛、抗炎及利胆作用。50例临床观察试验表明，本发明药物对饮食积滞、肝胃不和引起的痞滞症具有一定的临床疗效，痊愈率为18％、显效率为28％、有效率为40％、总有效率为86％，可在临床上进一步扩大试验。
为表明本发明药物对肠胃消化功能有促进作用，发明人曾委托试验单位对本发明药物胶囊剂(试验时名称为金替那胶囊)、每粒重100mg、其中含龙胆苦甙80mg，当相原生药2g，进行了药理试验、药效试验、以及50例临床观察试验，各项试验情况如下：
一、药理试验
1.本发明药物对正常小鼠神经系统的影响试验
实验过程：取小鼠，将本发明药物灌胃给药25mg/kg，50mg/kg，每日一次，连续4日，末次给药后一小时测定小鼠在5分钟内的自主活动情况。
实验结果：连续给药，对小鼠的一般活动无明显影响，小鼠的自主活动次数无明显变化。
2.本发明药物对麻醉猫呼吸、血压、心率及心电图的影响试验
实验过程：取猫5只，体重2.4～3.1kg，麻醉后，经胃插管灌入本发明药物混悬液50mg/kg，记录给药前30分钟和给药后120分钟麻醉猫的呼吸、血压、心率及心电图的变化。
实验结果：本发明药物对麻醉猫心血管系统和呼吸系统功能无明显影响。
二、药效试验
1.本发明药物对大鼠胃固体排空影响试验
实验过程：按常规实验将大鼠分为100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、12.5mg/kg本发明药物实验组，常水对照组和5mg/kg西沙比利阳性对照组，大鼠禁食，实验组灌胃本发明药物混悬液，常水对照组与实验组使用剂量相同，阳性对照组灌胃西沙比利5mg/kg，1小时后灌胃过60目筛固体饲料混悬液2ml/只(10g/15ml)，给料后30分钟取胃内残余物于烘箱中烘烤12小时，称重，计算胃固体排空率。
实验结果：与常水对照组相比，50mg/kg、25mg/kg实验组有显著促胃固体排空作用(P＜0.01)，并呈量效关系，100mg/kg，12.5mg/kg实验组均未显示明显作用，西沙比利阳性对照组有显著促胃固体排空作用。
2.本发明药物对大鼠胃液体排空的影响试验
实验过程：按常规实验将大鼠分为50mg/kg、25mg/kg本发明药物实验组，西沙比利阳性对照组，大鼠禁食，实验组灌胃本发明药物，1小时后灌胃0.05％酚红1.5ml/只，10分钟后取胃测酚红残余量，计算胃酚红排空率。
实验结果：25mg/kg实验组，本发明药物对大鼠胃液体的排空有显著促进作用(P＜0.05)；50mg/kg实验组，本发明药物对大鼠胃液体的排空作用不显著；阳性对照组，西沙比利对大鼠胃液体的排空作用非常明显(P＜0.01)。
3.本发明药物对阿托品引起小鼠胃排空延迟作用的影响试验
实验过程：将实验小鼠分为100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg实验组和西沙比利阳性对照组，采用小鼠胃酚红排空法，用阿托品造成胃酚红排空延迟，实验组灌胃本发明药物100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg。
实验结果：100mg/kg和50mg/kg剂量组有明显拮抗作用(P＜0.01，P＜0.05)，25mg/kg剂量组拮抗作用不显著，西沙比利阳性对照组拮抗作用显著(P＜0.01)。
4.本发明药物对小鼠胃肠炭末推进功能的影响试验
实验过程：将实验小鼠分为50mg/kg、25mg/kg实验组和西沙比利阳性对照组，实验组灌胃给药本发明药物，阳性对照组灌胃给药西沙比利0.2mg/kg，1小时后，实验组和阳性对照组灌胃炭末混悬液，10分钟后处死小鼠，测量炭末头端移动距离，计算炭末推进率。
实验结果：实验组，本发明药物对小鼠胃肠炭末推进均有促进作用(P＜0.05)，但无明显量效关系，阳性对照组，西沙比利对小鼠胃肠炭末推进有明显促进作用(P＜0.01)。
5.本发明药物对小鼠胃肠推进延迟的对抗作用试验
实验过程：将实验小鼠分为50mg/kg、25mg/kg实验组，实验组灌胃给药本发明药物，30分钟后腹腔注射阿托品2mg/kg，再经30分钟灌胃炭末混悬液，10分钟后测定胃肠炭末推进率。
实验结果：本发明药物两个剂量均能明显对抗阿托品延缓炭末推进作用(P＜0.05，P＜0.01)，并呈一定的量效关系。
6.本发明药物对大鼠在体胃运动的影响试验
实验过程：将实验大鼠分为50mg/kg、25mg/kg本发明药物实验组和生理盐水对照组，实验组和对照组大鼠禁食，用戊巴比妥钠麻醉大鼠后在其胃内埋植水囊，术后16小时记录胃的收缩活动，实验组十二指肠给药本发明药物，对照组十二指肠给药生理盐水，给药后连续记录120分钟，观察给药前后大鼠胃收缩频率和振幅的变化，并进行实验组与对照组比较。
实验结果：两个剂量的本发明药物对大鼠的胃收缩频率和振幅在60～120分钟内有增强作用。
7.本发明药物对正常大鼠胃分泌的影响试验
实验过程：将实验大鼠分为50mg/kg、25mg/kg本发明药物实验组和生理盐水对照组，实验组和对照组大鼠采用胃幽门结扎法进行实验，4小时后收集胃液，测定胃液量、总酸度、总酸排出量和胃蛋白酶活性。
实验结果：大鼠十二指肠两个剂量本发明药物给药，对大鼠胃液的总酸排出量有明显抑制作用，与对照组相比有显著差异，25mg/kg本发明药物给药对大鼠的胃蛋白酶活性亦有抑制作用。
8.本发明药物的镇痛、抗炎及利胆作用试验
实验过程：采用小鼠醋酸扭体法、小鼠二甲苯耳肿胀法以及麻醉大鼠胆管插管胆汁引流法，观察使用本发明药物50mg/kg及25mg/kg剂量对实验动物的镇痛、抗炎及利胆作用。
实验结果：使用本发明药物两个剂量的实验组，对实验动物均能产生明显的镇痛、抗炎作用。使用本发明药物50mg/kg给实验组十二指肠给药，对实验动物有显著的利胆作用。
三、50例临床观察试验
1.病例选择：慢性胃炎患者29例、溃疡病5例、单纯消化不良症16例，其中男20例、女30例，年龄20～65岁，原发病程最短1周、最长20年。
2.试验药物：本发明药物胶囊剂(试验时名称为金替那胶囊)，每粒重100mg，其中含龙胆苦甙80mg，相当于原生药2g。
3.治疗方法：每日三次，每次二粒(共重200mg)，饭后口服，七天为一个疗程，个别病程长的患者连服2～3个疗程，在试验期内停止使用其它中、西药物。
4.治疗效果
(1)临床观察：用药治疗期主要观察饱胀、胃脘痛、食纳减小、嗳气、吐酸、嘈杂、便溏不爽等症状及舌象、脉象等体征变化，按照统一制定的临床症状程度划分标准在记录表上定期记录，安全性主要包括全部病例用药后可能出现的不良反应症状及部分病例的肝、贤功能变化情况。
(2)疗效评定标准
痊愈：痞满症状消失，其它有关检查正常；显效：痞满症状减轻二个级别，其它有关检查明显好转；有效：痞满症状减轻一个级别，其它有关检查明显好转；无效：痞满症状减轻不足一个级别，其它有关检查无好转。
(3)治疗结果
50例患者采用本发明药物治疗后，临床痊愈9例、显效14例、有效20例、无效7例，痊愈率为18％、显效率为28％、有效率为40％，总有效率为86％。
本发明药物对主要症状的影响：表1中所列的各种症状经本发明药物治疗后，各种症状均有不同程度改善，其中对胃脘痛、食纳减小、嗳气症状改善较为显著。
表1 本发明药物对主要症状的影响
| 症 状 | 例 数 | 治疗前积分 | 治疗后积分 | 积分改善率 |
| 饱 胀 | 47 | 136 | 61 | 55.1％ |
| 胃 脘 痛 | 27 | 41 | 15 | 63.4％ |
| 食纳减小 | 41 | 89 | 32 | 64.0％ |
| 嗳 气 | 31 | 73 | 26 | 64.4％ |
| 吐酸嘈杂 | 18 | 33 | 15 | 54.5％ |
| 大便不爽 | 15 | 25 | 12 | 52.0％ |
注：积分改善率＝(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100％
本发明药物对舌象和脉象的影响：治疗前舌苔白厚、腻或黄厚者17例，治疗后有14例舌苔恢复为薄白苔，舌质与脉象治疗前、后变化不显著。
起效时间：起效时间最短者为数小时至1天，最长者7天，平均3天可达最佳疗效。
毒副反应：50例患者使用本发明药物观察期间，2例用药后上腹不适，1例出现反酸，停药后自行消失，未发现其它不良反应。对其中10例患者进行了治疗前后肝、肾功能检测，服用本发明药物后，肝、肾功能未出现异常，未发现毒性反应。
剂量与疗效的关系：50例患者中15例患者服用小剂量(100mg/次，3次/日)，35例患者服用大剂量(200mg/次，3次/日)，结果发现，小剂量组虽可起效，但作用弱，不易达到显效水平，增至大剂量后疗效有所增强，确定本发明药物的常用量每次200mg，每日口服三次。
实施例1(以生产本发明药物胶囊剂1000粒为例)所用的原料、辅料及其制备工艺为：
取秦艽，捡去杂质，去芦头，测定其含量应符合中国药典规定的标准，粉碎成20目细度，称取秦艽粗粉40公斤，用80％的乙醇20公斤浸渍24小时后，用80％的乙醇380公斤进行渗漉，收集秦艽6倍量的渗漉液，其余渗漉液套用，回收渗滴液中的乙醇，加1倍量的水稀释，过漉，滴液上D101大孔树脂吸附柱，先静置12小时，让其充分吸附，然后用秦艽10倍量的去离子水冲洗D101大孔树脂吸附柱，洗去单糖类杂质，再用秦艽2.5倍量的30％的乙醇冲洗D101大孔树脂吸附柱，得到提取液，用95％的乙醇洗去D101大孔树脂吸附柱上的杂质使该大孔树脂吸附柱再生，将提取液回收乙醇，减压浓缩，干燥，粉碎，得提取物龙胆总甙，测定龙胆总甙中龙胆苦甙的含量，龙胆苦甙的含量应在50％以上。
称取龙胆总甙粉(以龙胆苦甙计)80g，相当于原生药2kg，加淀粉80g，用50％的乙醇制粒，经质量检验合格后，装入胶囊，制成1000粒本发明药物胶囊剂，包装。
实施例2(以生产本发明药物片剂1000片为例)所用的原料、辅料及其制备工艺如下：
称取秦艽的量以及用秦艽提取龙胆总甙的工艺过程与实施例1完全相同。
称取龙胆总甙粉(以龙胆苦甙计)80g，相当于原生药2kg，加淀粉80g，用50％的乙醇制粒，压制成1000片，经质量检验合格后包糖衣，包糖衣所用的原料及其配比，按制剂学常规包糖衣所用的原料及其配比选取，包装。
实施例3(以生产本发明药物颗粒剂300g为例)所用的原料、辅料及其制备工艺如下：
称取秦艽的量以及用秦艽提取龙胆总甙的工艺过程与实施例1完全相同。
称取龙胆总甙(以龙胆苦甙计)80g，加淀粉80g，蔗糖840g，充分搅拌使其均匀混合，用50％乙醇制粒，烘干整形，包装成1000袋，每袋重1g。
实施例4(以生产本发明药物糖浆剂1000ml为例)所用的原料、辅料及其制备工艺如下：
称取秦艽的量以及用秦艽提取龙胆总甙的工艺过程与实施例1完全相同。
取单糖浆1000ml，加入龙胆总甙(以龙胆苦甙计)16g，充分搅拌使其均匀混合，经质量检验后灌装成100毫升/瓶。
实施例5(以生产本发明药物糖浆剂1600ml为例)所用的原料、辅料及其制备工艺如下：
称取秦艽的量以及用秦艽提取龙胆总甙的工艺过程与实施例1完全相同。
取单糖浆1600ml，加入龙胆总甙(以龙胆苦甙计)16g，充分搅拌使其均匀混合，经质量检验后灌装成100毫升/瓶。
实施例6(以生产本发明药物糖浆剂1200ml为例)所用的原料、辅料及其制备工艺如下：
称取秦艽的量以及用秦艽提取龙胆总甙的工艺过程与实施例1完全相同。
取单糖浆1200ml，加入龙胆总甙(以龙胆苦甙计)16g，充分搅拌使其均匀混合，经质量检验后灌装成100毫升/瓶。
本发明的固体和液体口服药物制剂中所用的龙胆总甙，也可从龙胆属的其它植物中提取。
本发明的功能与主治：行气消胀，清热和胃。用于治疗肝胃郁热所致的胃部饱胀，胀痛不适，吐酸嘈杂，嗳气呃逆，食少纳差，腹胀便秘，口干口苦等症，常见于功能消化不良。
本发明的用法用量：每日三次，饭后每次口服本发明药物胶囊剂2粒、或本发明药物片剂2片、或本发明药物颗粒剂1袋、或本发明糖浆剂10ml，七天为一个疗程，服1～3个疗程。
Claims (1)
1、龙胆总甙在制备促进肠胃消化功能药物中的应用，该药物是由下述方法制成：
取秦艽，加工粉碎成20目细度，用8～10倍秦艽量的75～95％的乙醇先浸渍20～50小时后进行渗漉，收集秦艽4～6倍量的渗漉液，其余渗漉液套用，回收渗漉液中的乙醇，放冷，加1～2量的水稀释，滤过，滤液上大孔树脂吸附柱，先静置10～12小时，让其充分吸附，然后用秦艽8～10倍量的去离子水冲洗大孔树脂吸附柱，洗去单糖类杂质，用20～30的乙醇冲洗大孔树脂吸附柱，得到提取液，用75～95％的乙醇洗去大孔树脂吸附柱上的杂质，使大孔树脂吸附柱再生，将提取液回收乙醇，减压浓缩，干燥，粉碎，得被命名为龙胆总甙的提取物，在龙胆总甙中龙胆苦甙的含量应在50％以上；
将上述所制备的龙胆总甙均以龙胆苦甙计，按1∶0.25～11.5重量比与常规药物固体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成固体口服药剂；将上述所制备的龙胆总甙均以龙胆苦甙计，按1∶50～100重量比与常规药物液体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成液体口服药剂。
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