CN101439076B - 一种含降香油的中药颗粒的制备方法 - Google Patents
一种含降香油的中药颗粒的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含降香油的中药颗粒的制备方法。本发明由中药提取物和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含降香油的中药颗粒及其制备方法。
背景技术
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50-60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是：到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。30年中循环系统死因构成将增高59.6％，冠心病和脑卒中分别增高74.6％和75％。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中，以有效部位为主要活性成分如三七总皂苷、丹参总酚酸、葛根黄酮、绞股蓝总苷等的中成药愈来愈受到人们的重视。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，因此，临床上存在联合用药的巨大需求。
中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷：1.传统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、 外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80％降低至50％以上，制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决中药提取物的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用此种方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔状，不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中药或植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700～1500μm的微丸工艺的研究，但是该工艺均是将药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂，一边喷入液体粘合剂一边加入药物干粉，制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、成本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域也有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大，载药量一般25％以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧喷工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释特点，不具备速释特性。
中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或植物药颗粒具有快速溶散的特性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含降香油的中药颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种含降香油的中药颗粒的制备方法。
本发明含降香油的中药颗粒是通过以下技术方案实现的：
由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其中中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；所述的中药提取物由下列重量配比的原料组成：丹参提取物5.0％～70.0％，三七提取物10.0％～85.0％，黄芪提取物5.0％～70.0％和降香油1.0％～15.0％备用；上述丹参提取物中丹酚酸B含量在45％-70％，丹酚酸E含量在2-10％，迷迭香酸含量在4％-20％，紫草酸含量在1％-10％，其总酚酸含量在70％以上；三七提取物中三七皂苷R1含量为2％-10％，人参皂苷Re含量为2％-6％，人参皂苷Rg1含量为15％-40％，人参皂苷Rb1含量为 15％-40％，人参皂苷Rd含量为5％-12％，其三七总皂苷的含量在70％以上；黄芪提取物中黄芪甲苷含量为5％-15％，其黄芪总皂苷的含量在70％以上。
本发明含降香油的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的：
由中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料组成：丹参提取物15.0％～50.0％，三七提取物25.0％～65.0％，黄芪提取物15.0％～50.0％和降香油2.0％～12.0％备用；上述丹参提取物中丹酚酸B含量在45％-70％，丹酚酸E含量在2-10％，迷迭香酸含量在4％-20％，紫草酸含量在1％-10％，其总酚酸含量在70％以上；三七提取物中三七皂苷R1含量为2％-10％，人参皂苷Re含量为2％-6％，人参皂苷Rg1含量为15％-40％，人参皂苷Rb1含量为15％-40％，人参皂苷Rd含量为5％-12％，其三七总皂苷的含量在70％以上；黄芪提取物中黄芪甲苷含量为5％-15％，其黄芪总皂苷的含量在70％以上。
本发明含降香油的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的：
由中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中中药提取物由下列重量配比的原料组成：丹参提取物23％，三七提取物45％，黄芪提取物23％和降香油9％备用；上述丹参提取物中丹酚酸B含量在45％-70％，丹酚酸E含量在2-10％，迷迭香酸含量在4％-20％，紫草酸含量在1％-10％，其总酚酸含量在70％以上；三七提取物中三七皂苷R1含量为2％-10％，人参皂苷Re含量为2％-6％，人参皂苷Rg1含量为15％-40％，人参皂苷Rb1含量为15％-40％，人参皂苷Rd含量为5％-12％，其三七总皂苷的含量在70％以上；黄芪提取物中黄芪甲苷含量为5％-15％，其黄芪总皂苷的含量在70％以上。
本发明中所述的中药提取物，可以按照本发明提供的方法获得，也可以按照本技术领域常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。
上述中药组合物中的丹参提取物，可利用现有技术的制备方法获得，例如可利用中国专利申请CN1352985A、CN1247855A、CN1242364A、CN1384090A、02117923.9，郭莹等(云南中医学院学报，2001，24(4)：6)的制备方法获得。也可以自行摸索制备工艺获得。本发明丹参提取物中丹酚酸B含量在45％-70％，丹酚酸E含量在2-10％，迷迭香酸含量在4％-20％，紫草酸含量在1％-10％，其总酚酸含量在70％以上，最好在80％以上。无论是通过现有技术还是自行摸索制备工艺制备本发明的丹参提取物，如果未达到上述含量标准，则应进行精制，使之符合上述含量标准。其含量测定和指纹图谱如下：
(1)上述丹参提取物中丹酚酸B、丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸的含量测定(高效液相色谱法)
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸(23.5∶76.5∶0.02)为流动相；检测波长为288nm。理论板数按丹酚酸B峰计算，应不低于5000。
对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品，加流动相制成每1ml含0.2mg的溶液；丹酚酸E制成每1ml含0.02mg的溶液；迷迭香酸制成每1ml含0.05mg的溶液；紫草酸制成每1ml含0.01mg的溶液。
供试品溶液的制备精密称取本品约35mg，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
(2)上述丹参提取物总酚酸的测定(分光光度法)
对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品，用乙腈-水-磷酸(23.5∶76.5∶0.02)混合溶液制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密称取本品约25mg，置50ml量瓶中，用乙腈-水-磷酸(23.5∶76.5∶0.02)混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别取对照品溶液与供试品溶液，以乙腈-水-磷酸(23.5∶76.5∶0.02)为空白，照分光光度法(中国药典1995版一部附录VA)，在288nm波长处测定吸收度，按下式计算，即得。
总酚酸含量(％)＝f(A-B)+B
式中：f为校正因子0.626；
A为分光光度法测定以丹酚酸B为对照计算的总酚酸的含量；
B为高效液相色谱法测定的丹酚酸B的含量。
(3)上述丹参提取物HPLC指纹图谱
测定方法参见(1)上述丹参提取物中丹酚酸B、丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸的含量测定(高效液相色谱法)。纪录色谱时间为60分钟。
采用共有指纹峰中峰面积较大且相对稳定的共有峰丹酚酸B作为参照峰，以参照峰为基础计算相对保留时间和相对峰面积。上述丹参提取物的指纹图谱应有5-7个共有峰，一般为6个共有峰。6个共有峰的相对保留时间依次为0.55-0.65(丹酚酸E峰)，0.66-0.70(迷迭香酸峰)，0.71-0.79(紫草酸峰)，1(丹酚酸B)，1.03-1.12，1.21-1.30。共有峰中单峰面积占总峰 面积大于20％的只有丹酚酸B(即参照峰)，丹酚酸B峰面积(即参照峰)占总峰面积的57％-87％，其相对峰面积为1；相对保留时间为0.66-0.70的共有峰(即迷迭香酸峰)峰面积占总峰面积的3％-18％，其相对峰面积为0.03-0.25。非共有峰总面积不大于总峰面积的10％。
上述中药组合物中的三七提取物，可利用现有技术的制备方法获得，例如可利用中国专利ZL1095363C、中国专利申请CN1352985A、钱天香等(国外医学·植物药分册，1997，12(4))、唐第光(中成药1990，12(8)：5)、国家部颁标准WS3-B-3590-2001(Z)的制备方法获取三七提取物。也可以自行摸索制备工艺提取三七提取物。还可以直接从市场上购得三七提取物，例如含量为95％(UV测定)的三七总皂苷(其中Rb1≥30％、Rg1≥20％、R1≥5％，HPLC测定)。本发明三七提取物中三七皂苷R1含量应为2％-10％，人参皂苷Re含量应为2％-6％，人参皂苷Rg1含量应为15％-40％，人参皂苷Rb1含量应为15％-40％，人参皂苷Rd含量应为5％-12％，其三七总皂苷的含量应在70％以上，最好在80％以上。无论是通过现有技术制备还是市场购买，如纯度未达到上述含量标准，则应进行精制，使之符合上述含量标准。其含量测定和指纹图谱如下：
(1)上述三七提取物中人参皂苷Re、人参皂苷Rd、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的含量测定(高效液相色谱法)
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温：40℃，流速：0.7ml/min，检测波长为203nm；梯度洗脱之流动相如下：
| 时间 | 水 | 乙睛 |
| 0 | 70 | 30 |
| 10 | 70 | 30 |
| 30 | 10 | 90 |
对照品溶液的制备 精密称取对照品，加甲醇分别制成每1ml含0.2mg人参皂苷Re的溶液，每1ml含0.4mg人参皂苷Rd的溶液，每1ml含0.2mg人参皂苷R1的溶液，每1ml含0.4mg三七皂苷Rg1的溶液，每1ml含0.4mg人参皂苷Rb1的溶液。
供试品溶液的制备 精密称取本品约20mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本发明三七提取物HPLC指纹图谱。
(2)上述三七提取物总皂苷的测定(分光光度法)
(3)上述三七提取物HPLC指纹图谱
测定方法参见(1)上述三七提取物中人参皂苷Re、人参皂苷Rd、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的含量测定(高效液相色谱法)。纪录色谱时间为30分钟。
采用共有指纹峰中峰面积较大且相对稳定的共有峰人参皂苷Rg1作为参照峰，以参照峰为基础计算相对保留时间和相对峰面积。上述三七提取物的指纹图谱应有9-12个共有峰，一般为11个共有峰。11个共有峰的相对保留时间依次为0.77-0.85(三七皂苷R1峰)，0.87-0.97(人参皂苷Re峰)，1(人参皂苷Rg1峰即参照峰)，2.58-2.67，0.68-2.76，2.77-2.81，2.82-2.91(人参皂苷Rb1峰)，2.95-3.03，3.05-3.13，3.15-3.22(人参皂苷Rd峰)，3.24-3.91。共有峰中单峰面积占总峰面积大于20％的有人参皂苷Rg1峰和人参皂苷Rb1峰。人参皂苷Rg1峰面积(即参照峰)占总峰面积的20％-35％，其相对峰面积为1；人参皂苷Rb1峰面积占总峰面积的30％-50％，其相对峰面积为0.85-2.50；三七皂苷R1峰面积占总峰面积的2％-8％，其相对峰面积为0.06-0.40；人参皂苷Rd峰面积占总峰面积的5％-14％，其相对峰面积为0.14-0.70。非共有峰总面积不大于总峰面积的10％。
上述中药组合物中的冰片为人工冰片或天然冰片。
上述中药组合物中的降香油为降香经蒸馏所得。
本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可接受的载体，例如：稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、水溶性糊精；包合剂包括但不限于α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的，也应该包括在本发明的保护范围。
本发明含降香油的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
本发明含降香油的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为：晶纤维素、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
本发明含降香油的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/m，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
本发明含降香油的中药颗粒，其粒径为700～1500μm。
本发明含降香油的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。
本发明含降香油的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而成，或者由药学上可接受的载体和相应的中药提取物干粉制备而成。
本发明含降香油的中药颗粒的制备方法，步骤如下：
(1)本发明活性成分的制备：丹参提取物5.0％～70.0％，三七提取物10.0％～85.0％，黄芪提取物5.0％～70.0％和降香油1.0％～15.0％，混合均匀，制备成本发明活性成分；
(2)母粒的制备：i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物，粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3)产品的制备：取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
本发明含降香油的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下：
(1)本发明活性成分的制备：取丹参提取物23％，三七提取物45％，黄芪提取物23％和降香油9％，混合均匀，制备成本发明活性成分；
(2)母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核 投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；
(3)产品的制备：取母粒450g，500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
本发明含降香油的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料温度控制在37～45℃；再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25～180秒。
本发明含降香油的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊10000粒。
根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。
本发明含降香油的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2-5％。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣，包衣剂用量为20-30％，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5％。根据需要，包衣可以是普通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。
本发明含降香油的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
本发明含降香油的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。
本发明的球化颗粒具有以下优点：
1.辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1～4g即可，可减少患者对大剂量服药所产生的恐惧。
2.外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。
3.物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6～1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01～0.03m2/g)。
4.溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短，一般为0.4～5分钟。
5.粒度试验：按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗粒剂1包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0％。本发明颗粒不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5％。
6.溶化性试验：按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。
上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60％提升至85％)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
本发明活性成分的制备：
丹参提取物：按中国专利申请(申请号02117923.9)的制备方法获得。具体提取方法为：丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在100℃微沸状态下加热提取3次。第一次5.5倍水，加热1小时；第二、三次各加3倍量水分别加热0.5小时。提取液用10％盐酸调PH值为2后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.1％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的5倍。收集洗脱液，用10％盐酸调PH到2后上D101大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用95％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至尽干，用适量水溶解后冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参提取物原料冻干粉221g，成品收率为生药量的4.4％；
从市场购得三七总皂苷，经进一步精制，得三七提取物。三七提取物中人参皂苷Re为 3.9％，人参皂苷Rg1为34.3％，人参皂苷Rb1为31.0％，人参皂苷Rd为8.8％，三七皂苷R1为6.8％，其三七总皂苷含量为94％；
从市场购得黄芪提取物，经进一步精制，得黄芪提取物。黄芪提取物中黄芪甲苷含量为9.5％，黄芪提取物的含量在88.9％；
从市场购得降香油；
取上述丹参提取物75mg、上述三七提取物1500g、上述黄芪提取物750g、降香油300g，混合均匀，制备成本发明活性成分；
母粒的制备：取糊精和淀粉的重量比为1∶1混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15％)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180-250μ)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450μ-600μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000(加热熔融)500g，本发明活性成分1000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固含量为30％粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。堆密度为0.76g/ml。将得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.125g，制成胶囊10000粒。
实施例2
本发明活性成分的制备：取实施例一的丹参提取物1000g、实施例一的三七提取物2000g、实施例一黄芪提取物750g、实施例一的降香油300g，混合均匀，制备成本发明活性成分；
母粒的制备：取微粉硅胶和壳聚糖重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，本发明活性成分2000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装00号胶囊，每 粒装0.70g，制成胶囊10000粒。
实施例3
本发明活性成分的制备：取实施例一的丹参提取物960g、实施例一的三七提取物1360g、实施例一的黄芪提取物700g、实施例一的降香油280g，混合均匀，制备成。
母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μ)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000(加热熔融) 500g，本发明活性成分1000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固含量为30％粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，堆密度为0.76g/ml；将得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.125g，制成胶囊10000粒。
实施例4
本发明活性成分的制备：取实施例一的丹参提取物700g、实施例一的三七提取物1500g、实施例一的黄芪提取物900g、实施例一的降香油200g，混合均匀，。
母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水配制成粘和剂(5％)作为浆料喷入，并筛出粒径为180～250μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒1000g，5％的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量(相当于20公斤药材)；5％的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量、加水搅拌混合成固含量为30％的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。
实施例5
本发明活性成分的制备：取实施例一的丹参提取物750g、实施例一的三七提取物1350g、 实施例一的黄芪提取物820g、实施例一的降香油380g，混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为2∶1的混合物过100目筛，其中75％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为100-200μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒800g，微晶纤维素190g，微粉硅胶35g，本发明活性成分2500g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例6
本发明活性成分的成分：取实施例一的丹参提取物2300g、实施例一的三七提取物750g、实施例一的黄芪提取物170g、实施例一的降香油80g，混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备：取微粉硅胶和滑石粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中50％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，本发明活性成分2000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例7
本发明活性成分的制备：取实施例一的丹参提取物170g、实施例一的三七提取物700g、实施例一的黄芪提取物2300g、实施例一的降香油130g，混合均匀，制备成本发明活性成分。
母粒的制备：取聚乙二醇和壳聚糖重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒700g，微晶纤维素(200目)300g，微粉硅胶20g，本发明活性成分 1500g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例8：
1、本发明活性成分的制备
取实施例一的丹参提取物750g、实施例一的三七提取物1350g、实施例一的黄芪提取物960g、实施例一的降香油250g，混合均匀，制成本发明活性成分。
2、母粒的制备
取糊精和淀粉(1∶1)混合物过200目筛，其中65wt％投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15％，g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35％的糊精和淀粉(1∶1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450～600μm的母粒备用。
3、粘性调整剂的选择
a.取上述本发明活性成分，用60％(ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0～9.8Mpa·S的稀释液。
b.取1滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜，粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。
c.根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验表明可以选择HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二醇6000为粘性调整剂。
d.选择与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物为粘性调整剂，或者选择与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000为粘性调整剂，把物料粘性由9.0MPa·S升高至16MPa·S。
4、本发明球形颗粒的制备
a.取母粒450g，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物，10000g的本发明活性成分；
b.用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；
c.将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒，物料温度控制在37～45℃，再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25秒。
将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊粒。
实施例9
1、本发明活性成分的制备：取丹参提取物670g(中国专利CN1352985A实施例1)、实施例一的三七提取物1800g、实施例一的黄芪提取物670g、实施例一的降香油160g，混合均匀，制备成本发明活性成分。
2、母粒的制备：取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280～450μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒450g，3000g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例10
1、本发明活性成分的制备：取丹参提取物500g(水提75％醇沉法制备：郭莹等，云南中医学院学报，2001，24(4)：6)、三七提取物2100g(钱天香等，国外医学·植物药分册，1997，12(4))、实施例一的黄芪提取物500g、实施例一的降香油200g，将上述物质混合均匀，制成本发明活性成分。
2、母粒的制备：取乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180～250μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒850g，3500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7∶ 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例11
1、本发明活性成分的制备：取丹参提取物600g(中国专利CN1384090A实施例1)、三七提取物800g(唐第光，中成药，1990，12(8)：5)、实施例一的黄芪提取物1650g、实施例一的降香油250g，将上述物质混合均匀，制成本发明活性成分。
2、母粒的制备：取糊精和甘露醇(3∶1)混合物过200目筛，其中64wt％投入流化床侧喷锅内，另取16wt％糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt％的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒500g，2200g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例12
1、本发明活性成分的制备：取丹参提取物850g(中国专利CN1384090A实施例1)、实施例一的三七提取物1350g、黄芪提取物800g(滕兴隆等，黑龙江医药，2002，15(5)：340)、实施例一的降香油250g，将上述物质混合均匀，制成本发明活性成分。
2、母粒的制备：取糊精和甘露醇(2∶1)混合物过200目筛，其中65wt％投入流化床侧喷锅内，另取25wt％糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的10wt％的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒450g，1500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作 为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
Claims (4)
1.一种含降香油的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)本发明活性成分的制备：取丹参提取物23％，三七提取物45％，黄芪提取物23％和降香油9％，混合均匀，制备成本发明活性成分；
(2)母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；
(3)产品的制备：取母粒450g，500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％ml/ml乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
2.如权利要求1所述含降香油的中药颗粒的制备方法，其特征在于所制备的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/m，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
3.如权利要求1所述含降香油的中药颗粒的制备方法，其特征在于所制备的颗粒其粒径为700～1500μm。
4.如权利要求1所述含降香油的中药颗粒的制备方法，其特征在于所制备的颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。
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