CN101439143B - 一种含知母提取物的中药颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种含知母提取物的中药颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含知母提取物的中药颗粒制剂及其制备方法。本发明由中药提取物和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含知母提取物的中药颗粒及其制备方法。
背景技术
糖尿病属祖国医学消渴症范畴，是一种病程长，病理变化复杂，并发症较多的慢性进行性加重的终生性疾病。其病变不仅在肺、胃、肾发展后累及到心、脑、肝、牌及至全身的筋脉、骨骼、皮肤、肌肉等。目前对此病的治疗，以及其并发症的防治，是现代医学颇感棘手的问题。现在糖尿病的治疗大多以西医为主，西医治疗糖尿病大多用磺脲类、双胍类与胰岛素等药，其降血糖作用虽然明显，能达到调节代谢紊乱的程度，但复发率较高.出现合并症较多，且长期服用，有一定的副作用。黄脲类降糖药物可引起低血糖、消化道反应、过敏反应、造血系统和神经系统的损害等，双胍类药物可引起消化道反应、乳酸性酸中毒、过敏反应等，葡萄糖苷酶抑制剂可引起胃肠道反应、低血糖、过敏反应等，胰岛素增敏剂的肝损害，如曲格列酮因可导致严重的肝损害已被美国和欧洲禁用等等。中医对该病多是在传统三消(上、中、下消)辨证的基础上进行论治，多数情况下，糖尿病患者往往同时出现三消症状，单一的治疗上消、中消、下消的汤剂已经难以适应大多数糖尿病患者。糖尿病分型也越来越复杂，已达百余型之多，且难掌握。
中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷：1.传统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80％降低至50％以上，制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决中药提取 物的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用此种方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔状，不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中药或植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700～1500μm的微丸工艺的研究，但是该工艺均是将药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂，一边喷入液体粘合剂一边加入药物干粉，制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、成本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域也有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大，载药量一般25％以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧喷工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释特点，不具备速释特性。
中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或植物药颗粒具有快速溶散的特性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含知母提取物的中药颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种含知母提取物的中药颗粒的制备方法。
本发明含知母提取物的中药颗粒主要用于治疗糖尿病，其解决方案是基于祖国医学对糖尿病及其并发症机理的认识及治疗原则，糖尿病的病因病机多系恣啖肥甘，五志过极，劳欲过度，以致脾运失畅，湿热内盛，损伤阴津，继而至肾阴亏耗，虚火内灼，气滞血瘀，而现本虚标实之证。脾、肾在糖尿病的发病机理中，互为因果，相互影响，因此，糖尿病的治疗原则，当以滋肾阴而清燥热，健脾气而化郁浊，并参考现代药理学研究成就，筛选出滋阴清热、补脾益肾、益气生津、通脉活络的中药，按中医理论组方，提取精华，主治脾虚热盛、血瘀气滞型消渴证，尤其是II型糖尿病。通过大量实验证明，采用健脾敛津，滋阴降火、活血化瘀法治疗糖尿病，虚实兼顾，标本同治，是一种行之有效的治疗方法，不仅对糖尿病有效，而且对糖尿病的慢性并发症也有良好的治疗作用。
本发明药物选择苍术辛苦温，入脾胃二经，气味芳香，善行而不守，既可燥湿健脾，又能行气开郁，故朱丹溪谓其：“苍术为足阳明经药，气味辛烈，强胃健脾发谷之气”，“能解诸郁”。知母甘寒，入肺、胃、肾经，具有滋阴降火，清热润燥之功，《本草纲目》认为，“知母 下则润胃燥而滋阴，上则清肺金而泻火。”，《本经》谓“主消渴热中，除邪气。”，二药皆为君，二药相互配伍，共行滋肾阴，健脾运，化郁之功；黄连气味苦寒，具有清热燥湿，泻火解毒，以之为臣，辅知母以护肾阴，助苍术以化湿浊；生蒲黄性凉味甘辛，入心、肝二经，凉血化瘀，血行津布而燥热可解，瘀去气行，而阴津自生，且能改善糖尿病合并心脑血管病变，以之为佐；地锦草乃民间天然降糖妙品，味微苦辛而性平，清热解毒，活血通脉不仅善降血糖，且对糖尿病并发痈疽疮疖也有良效，以之为使，诸药合用，则共奏滋阴清火，健脾活血之功，诸症可缓解而愈之。以上诸药，按照中医方剂学的基础理论，巧妙配伍，严密组合，共奏滋阴降火、清热化湿、活血化瘀之功，从而达到向愈的目的。
本发明含知母提取物的中药颗粒是通过以下技术方案实现的：
由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其中中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母416-1250g、苍术250-750g、黄连41-125g、蒲黄250-750g和地锦草250-750g备用；其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，将苍术挥发油用β-环糊精包合，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加水煎煮两次，每次加水以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
本发明含知母提取物的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的：
由中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母700-1000g、苍术400-600g、黄连60-100g、蒲黄400-600g和地锦草400-600g备用；其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油2-7，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶1-10投料，在30-70℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加6-10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1-3小时，第二次煎煮0.5-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
本发明含知母提取物的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的：
由中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母833g、苍术500g、蒲黄500g、地锦草500g和黄连83g备用；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，滤液浓缩成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
本发明中所述的中药提取物，还可以按照本技术领域常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。
本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可接受的载体，例如：稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、水溶性糊精；包合剂包括但不限于α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚维酮上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的，也应该包括在本发明的保护范围。
本发明含知母提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚维酮中的一种或多种联合使用。
本发明含知母提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为：晶纤维素、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚维酮。
本发明含知母提取物的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/ml，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
本发明含知母提取物的中药颗粒，其粒径为700～1500μm。
本发明含知母提取物的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。
本发明含知母提取物的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而成，或者由药学上可接受的载体和相应的中药提取物干粉制备而成。
本发明含知母提取物的中药颗粒的制备方法，步骤如下：
(1)本发明活性成分的制备：按重量百分比称量出下列原料：知母416-1250g、苍术250-750g、黄连41-125g、蒲黄250-750g和地锦草250-750g备用：其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，将苍术挥发油用β-环糊精包合，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加水煎煮两次，每次加水以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备本发明中药提取物；
(2)母粒的制备：i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物，粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3)产品的制备：取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
本发明含知母提取物的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下：
(1)本发明活性成分的制备：按重量百分比称量出下列原料：知母833g、苍术500g、蒲黄500g、地锦草500g和黄连83g备用：苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，滤液浓缩成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备本发明中药提取物备用；
(2)母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；
(3)产品的制备：取母粒450g，400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
本发明含知母提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料温度控制在37～45℃；再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25～180秒。
本发明含知母提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。
根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。
本发明含知母提取物的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2-5％。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣，包衣剂用量为20-30％，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5％。根据需要，包衣可以是普通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。
本发明含知母提取物的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
本发明含知母提取物的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。
本发明的球化颗粒具有以下优点：
1.辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1～4g即可，可减少患者对大剂量服药所产生的恐惧。
2.外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。
3.物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6～1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01～0.03m2/g)。
4.溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短，一般为0.4～5分钟。
5.粒度试验：按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗粒剂1包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0％。本发明颗粒不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5％。
6.溶化性试验：按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。
上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60％提升至85％)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
1、本发明浸膏的提取：苍术6kg，用水蒸气蒸馏法提取苍术挥发油，药渣继续提取，滤过，下层药液备用，分取上层苍术挥发油采用β-CD包合，包合物备用。药渣及知母10kg、蒲黄6kg、地锦草6kg、黄连1kg等其它四味药材加水煎煮2次，第一次煎煮2小时，第2次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述下层药液合并，浓缩至相对密度1.02～1.05(80℃)，加入95％(ml/ml)乙醇，使乙醇浓度为50％(ml/ml)，静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.15～1.20(60℃)，备用。
2、母粒的制备
取上述包合物过100目筛，取50wt％投入流化床侧喷锅内，含有10wt％包合物的PVP K30加水配制成粘合剂溶液(5％，g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为120～180μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷浆料，同时从撒粉枪内将剩余的包合物喷入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200～300μm的母粒备用。
3、粘性调整剂的选择
a.用60％(ml/ml)的乙醇溶液将上述的本发明浸膏稀释至粘性为6.0～9.8Mpa·S的稀释液。
b.取1滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面有完整的膜，膜的粘性较大，与其它颗粒状物料接触易粘连。
c.根据b中瘢痕的粘性、成膜、强度等特点，选择粘性调整剂，实验表明可以选择微粉硅胶为粘性调整剂。
d.选择本发明浸膏重量的7wt％的微粉硅胶为粘性调整剂，把物料粘性由9.0MPa·S降低至8.0MPa·S。
4、本发明球形颗粒的制备
a.取母粒约562g，2000个剂量的本发明浸膏，微粉硅胶为浸膏干重的7wt％；
b.将上述微粉硅胶加入上述本发明浸膏内，搅拌混合成固体含量为30wt％的均匀的混悬液作为浆料备用；
c.将上述母粒投入流化床侧喷锅内，将步骤b的浆料慢慢喷入，床层温度控制在37～55℃，至浆料全部喷入制成球形颗粒；
d.将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，在底喷床内，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度0.93g/ml，溶散时限为5分钟。
将d中得到的球形颗粒灌装00号胶囊，每粒装0.75g，制成胶囊10000粒。
实施例2
本发明活性成分的制备：取知母833g、苍术500g、蒲黄500g、地锦草500g和黄连83g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所 述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，常温浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备：取微粉硅胶和壳聚糖重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，本发明活性成分2000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装00号胶囊，每粒装0.70g，制成胶囊10000粒。
实施例3
本发明活性成分的制备：取知母416g、苍术350g、蒲黄250g、地锦草250g和黄连50g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；知母、黄连、蒲黄和地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，常温浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μ)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000(加热熔融) 500g，本发明活性成分1000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固含量为30％粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，堆密度为0.76g/ml；将得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.120g，制成胶囊。
实施例4
本发明活性成分的制备：取知母1200g、苍术750g、蒲黄600g、地锦草600g和黄连125g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油4.5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶3投料，在55℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，常温浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水配制成粘和剂(5％)作为浆料喷入，并筛出粒径为180～250μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒1000g，5％的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量(相当于20公斤药材)；5％的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量、加水搅拌混合成固含量为30％的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。
实施例5
本发明活性成分的制备：取知母800g、苍术450g、蒲黄300g、地锦草400g和黄连100g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油2小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶1投料，在70℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，常温浓 缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为2∶1的混合物过100目筛，其中75％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为100-200μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒800g，微晶纤维素190g，微粉硅胶35g，本发明活性成分2500g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例6
本发明活性成分的制备：取知母700g、苍术700g、蒲黄350g、地锦草350g和黄连90g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶4投料，在60℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加6倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，常温浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备：取微粉硅胶和滑石粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中50％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，本发明活性成分2000g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例7
本发明活性成分的制备：取知母1200g、苍术750g、蒲黄600g、地锦草600g和黄连125g； 苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油4.5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶3投料，在55℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏，加入乙醇至含醇量60％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.05～1.25的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成本发明中药提取物；
母粒的制备：取聚乙二醇和壳聚糖重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。
产品的制备：取母粒700g，微晶纤维素(200目)300g，微粉硅胶20g，本发明活性成分1500g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例8：
1、本发明活性成分的制备：取知母500g、苍术400g、蒲黄260g、地锦草240g、黄连50g备用；
(a)按原料配比称取各原料药知母、苍术、黄连、蒲黄、地锦草备用；
(b)苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油4.5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶3投料，在55℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏，加入乙醇至含醇量60％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入适量甜菊素及β-环糊精，制备成本发明中药提取物；
2、母粒的制备
取糊精和淀粉(1∶1)混合物过200目筛，其中65wt％投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15％，g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35％的糊精和淀粉(1∶ 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450～600μm的母粒备用。
3、粘性调整剂的选择
a.取上述本发明活性成分，用60％(ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0～9.8Mpa·S的稀释液。
b.取1滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜，粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。
c.根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验表明可以选择HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二醇6000为粘性调整剂。
d.选择与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物为粘性调整剂，或者选择与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000为粘性调整剂，把物料粘性由9.0MPa·S升高至16MPa·S。
4、本发明球形颗粒的制备
a.取母粒450g，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC∶PVP-K30(2∶5)混合物，10000g的本发明活性成分；
b.用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；
c.将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在37～45℃，再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25秒。
将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。
实施例9
1、本发明活性成分的制备：取知母1000g、苍术700g、蒲黄550g、地锦草500g、黄连100g备用；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油4.5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶3投料，在55℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并 滤液1与2，浓缩滤液成清膏，加入乙醇至含醇量50％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入适量甜菊素及β-环糊精；制成本发明活性成分；
2、母粒的制备：取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的木糖醇和羧甲基淀粉钠(1∶1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280～450μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒450g，2400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例10
1、本发明活性成分的制备：取知母416g、苍术350g、蒲黄250g、地锦草250g、黄连50g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；加入乙醇至含醇量60％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏；)喷雾制粒，加入适量甜菊素及β-环糊精，制成本发明活性成分；
2、母粒的制备：取乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的乳糖和羟丙基淀粉(1∶1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180～250μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒850g，1500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例11
1、本发明活性成分的制备：取知母800g、苍术450g、蒲黄300g、地锦草400g、黄连100g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油2小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶1投料，在70℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏，加入乙醇至含醇量30％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.02～1.35的清膏；向清膏中加入适量甜菊素及β-环糊精，制备成本发明活性成分；
2、母粒的制备：取糊精和甘露醇(3∶1)混合物过200目筛，其中64wt％投入流化床侧喷锅内，另取16wt％糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt％的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒500g，1500的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例12
1、本发明活性成分的制备：取知母1200g、苍术750g、蒲黄600g、地锦草600g、黄连125g；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油4.5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶3投料，在55℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成比重为1.10～1.15的清膏，加入乙醇至含醇量60％，静置，滤过，浓缩滤液成比重为1.05～1.25的清膏；向清膏中加入适量甜菊素及β-环糊精，制备成本发明活性成分；
2、母粒的制备：取糊精和甘露醇(2∶1)混合物过200目筛，其中65wt％投入流化床侧喷锅内，另取25wt％糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的10wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的10wt％的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用。
3、产品的制备：取母粒450g，400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt％的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
Claims (9)
1.一种含知母提取物的中药颗粒，由中药提取物和药学上可接受的载体制成，中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母416-1250g、苍术250-750g、黄连41-125g、蒲黄250-750g和地锦草250-750g备用；其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，将苍术挥发油用β-环糊精包合，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加水煎煮两次，每次加水以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成中药提取物；
其特征在于所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/ml，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和壳层之中。
2.如权利要求1所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母700-1000g、苍术400-600g、黄连60-100g、蒲黄400-600g和地锦草400-600g备用；其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油2-7小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶1-10投料，在30-70℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加6-10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1-3小时，第二次煎煮0.5-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成中药提取物。
3.如权利要求2所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中中药提取物由下列重量配比的原料制成：知母833g、苍术500g、蒲黄500g、地锦草500g和黄连83g备用；苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，滤液浓缩成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备成中药提取物。
4.如权利要求1所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚维酮中的一种或多种联合使用。
5.如权利要求4所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体优选为：微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉，壳聚糖，聚维酮。
6.如权利要求1所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于其粒径为700～1500μm。
7.如权利要求1所述含知母提取物的中药颗粒，其特征在于所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。
8.一种含知母提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)活性成分的制备：按重量百分比称量出下列原料：知母416-1250g、苍术250-750g、黄连41-125g、蒲黄250-750g和地锦草250-750g备用：其中苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油，将苍术挥发油用β-环糊精包合，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加水煎煮两次，每次加水以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，浓缩滤液成清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备中药提取物；
(2)母粒的制备：i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物，粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3)产品的制备：取母粒适量，可接受的载体适量，活性成分适量；将上述可接受的载体加入上述活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
9.如权利要求8所述所述含知母提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)活性成分的制备：按重量百分比称量出下列原料：知母833g、苍术500g、蒲黄500g、地锦草500g和黄连83g备用：苍术用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，将苍术挥发油用β-环糊精包合，苍术油与β-环糊精按1∶6投料，在50℃干燥，制得β-环糊精包合物备用，提取液滤过，得滤液1；将所述原料配比的知母、黄连、蒲黄、地锦草以及苍术水提后的残渣加8倍量水煎煮两次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，合并两次煎液，过滤得滤液2，合并滤液1与2，滤液浓缩成比重为1.10～1.15的清膏；向清膏中加入β-环糊精包合物，制备中药提取物备用；
(2)母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1∶1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；
(3)产品的制备：取母粒450g，400g的活性成分，与活性成分重量比为18∶25的聚乙二醇6000，或者与活性成分重量比为7∶25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC∶PVP-K30重量比为2∶5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入活性成分内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
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