CN102379885B - 一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法 - Google Patents

一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，其包含含有主药三七三醇皂苷的药物丸芯和肠溶包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层。本发明还涉及包含该肠溶微丸的胶囊剂和该肠溶微丸的制备方法。本发明所述的肠溶微丸既可以控制三七三醇皂苷有效成分在小肠内良好稳定地释放，又能彻底解决现有三七通舒胶囊存在的肠溶胶囊易脆和质量不稳定的问题，同时对于吞咽胶囊困难的人还可以直接将胶囊打开吞服内容物，保证本品达到良好的治疗效果。

Description

一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，包含该肠溶微丸的胶囊剂，以及该肠溶微丸的制备方法。
背景技术
三七通舒胶囊为已上市的原国家II类中药新药，为三七有效部位肠溶制剂，主要用于血管栓塞性疾病(如中风)的治疗。三七通舒胶囊的原料药(三七三醇皂苷)采用大孔吸附树脂技术进行分离纯化，采用指纹图谱技术进行物质群的控制，其工艺技术和质量控制技术先进，物质基础清楚，药效成分确切，三个主要有效成分(人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1)总含量达到70％以上，作用机理明确，是治疗心脑血管系统疾病的现代中药。三七三醇皂苷采用指纹图谱技术进行物质群的控制，其提高后的质量标准已收载入《中国药典》2010版一部。三七通舒胶囊自上市以来，由于其显著的疗效，获得了临床专家和患者的广泛认可。
三七通舒胶囊的临床前研究表明，三七通舒胶囊原料药三七三醇皂苷的有效成分Rg1在胃液酸性环境下易被破坏，而在近中性环境内基本保持稳定，Rg1在小肠中则相对稳定。因此，为了保证三七通舒胶囊药效成分的生物利用度，需要将原料药三七三醇皂苷制成肠溶制剂。目前三七通舒胶囊的制剂工艺为采用三七三醇皂苷粉与辅料混合，填充于肠溶性空心胶囊内，以避免药效成分的降解。
但是，在三七通舒胶囊的生产和使用过程中，却发现其存在一些技术缺陷：
1)胶囊壳易碎：在使用过程中出现肠溶胶囊壳易碎，影响患者服用，同时也直接影响了肠溶制剂定位释放的效果，降低了药品的疗效；
2)肠溶空心胶囊质量不稳定：目前国内肠溶空心胶囊的生产厂家较少，国内仅有3家小厂生产，国外几乎查找不到肠溶空心胶囊的生产厂家，整体来看，肠溶空心胶囊的质量较一般胃溶胶囊差，常出现胶囊穿孔等现象，给该品种的生产和质量保证造成了不良的影响；
3)目前肠溶空心胶囊的生产工艺固有的技术缺陷：肠溶空心胶囊目前的生产工艺是在普通胃溶胶囊壳外包肠溶衣，由于胶囊壳主要成分明胶的特殊性质，使这种传统的包衣方式很难达到理想的效果，或是影响药物内容物的性质，或是影响整体胶囊的稳定性。
因此，胶囊壳易碎、肠溶空心胶囊质量不稳定等问题，已经成为影响三七通舒胶囊市场销售和临床应用急需解决的重要问题。
发明内容
本发明的目的是解决现有市售三七通舒胶囊的技术缺陷，提供一种三七三醇皂苷肠溶微丸，即将三七三醇皂苷先制成微丸，再包肠溶衣。该肠溶微丸可填充于普通胃溶胶囊，制成肠溶微丸型三七通舒胶囊剂，既可以保证三七三醇皂苷的肠道释药功能，又能够克服肠溶胶囊壳容易干燥脆裂等质量问题。
为了实现本发明的目的，本发明的一方面涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，其具有：
a)药物丸芯，该药物丸芯由三七三醇皂苷和药用辅料组成；和
b)包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层；
其中，
所述三七三醇皂苷、药用辅料和肠溶包衣层的重量配比为100∶(165-208)∶(45-65)；
每100mg所述三七三醇皂苷中包含人参皂苷Rg1〔C42H72O14〕不少于50mg，人参皂苷Re〔C48H82O18〕不少于6mg，三七皂苷R1〔C47H80O18〕不少于11mg；以及
所述药物丸芯的直径为20～24目。
本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的药用辅料包含赋形剂和粘合剂。
其中所述的赋形剂可为任何药剂学上所说的赋形剂，包括但不限于微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、壳聚糖、甘露醇、微粉硅胶。
优选地，所述赋形剂由微晶纤维素和淀粉组成，并且微晶纤维素和淀粉的重量份比为1∶0.5-1∶1.5，更优选为1∶1。
优选地，所述赋形剂由微晶纤维素和微粉硅胶组成，并且微晶纤维素和微粉硅胶的重量份比为1∶1。
其中所述的粘合剂可为任何药剂学上所说的粘合剂，包括但不限于羟甲基纤维素、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糊精、胶浆，其中优选的粘合剂为包含聚维酮K30(PVPK30)。
优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸中所述的药用辅料由微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30的重量配比为(80-100)∶(80-100)∶(5-6)。
优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸中所述的药用辅料由微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30的重量配比为100∶100∶8。
优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为：三七三醇皂苷∶微晶纤维素∶淀粉∶聚维酮K30∶肠溶包衣层＝100∶93∶93∶5.7∶58.3。
优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为：三七三醇皂苷∶微晶纤维素∶微粉硅胶∶聚维酮K30∶肠溶包衣层＝100∶100∶100∶8∶62。
本发明三七三醇皂苷肠溶微丸可采用任何具有肠道定位释药功能的现有包衣材料。
优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备：
1、取三七药材粉碎成最粗粉，用60-80％乙醇均匀湿润，密闭放置6-10小时，再装入渗漉器内；
2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)3-7倍的50-70％乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0.15-0.30倍床体积每小时，收集渗漉液；
3、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，回收乙醇；
4、将上述浸膏加水稀释2-5倍，过滤，控制滤液温度在10-40℃内，上树脂柱，速度为0.25-0.50倍柱体积每小时，上柱后保柱2-8小时；
5、用1.0-4.0倍柱体积水洗脱，先控制流速为0.25-0.75倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0.50-1.00倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1.00-1.50倍柱体积每小时洗至结束；
6、用1.0-4.0倍柱体积30-50％乙醇洗脱，控制流速为0.25-0.75倍柱体积每小时，收集洗脱液；
7、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.08-1.12的浸膏，回收乙醇；
8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。
该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1组成，其中人参皂苷Rg1的含量为30～60wt％，人参皂苷Re的含量为4～15wt％，三七皂苷R1的含量为5～20wt％，以及人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的总量为39～95wt％。
更优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备：
1、取三七药材粉碎成最粗粉，用65-75％乙醇均匀湿润，密闭放置7-9小时，再装入渗漉器内；
2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)4-6倍的55-65％乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0.18-0.27倍床体积每小时，收集渗漉液；
3、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，回收乙醇；
4、将上述浸膏加水稀释2.5-4.5倍，过滤，控制滤液温度在10-35℃内，上树脂柱，速度为0.30-0.45倍柱体积每小时，上柱后保柱2-6小时；
5、用1.5-3.5倍柱体积水洗脱，先控制流速为0.35-0.65倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0.60-0.90倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1.10-1.40倍柱体积每小时洗至结束；
6、用1.5-3.5倍柱体积35-45％乙醇洗脱，控制流速为0.35-0.60倍柱体积每小时，收集洗脱液；
7、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.08-1.12的浸膏，回收乙醇；
8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。
该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1组成，其中人参皂苷Rg1的含量为40～55wt％，人参皂苷Re的含量为5～10wt％，三七皂苷R1的含量为8～15wt％，以及人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的总量为53～80wt％。
最优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备：
1、取三七药材粉碎成最粗粉，用70％乙醇均匀湿润，密闭放置8小时，再装入渗漉器内；
2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)5倍的60％乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0.22倍床体积每小时，收集渗漉液；
3、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏，回收乙醇；
4、将上述浸膏加水稀释4倍，过滤，控制滤液温度在30℃内，上树脂柱，速度为0.375倍柱体积每小时，上柱后保柱3小时；
5、用2.5倍柱体积水洗脱，先控制流速为0.5倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0.75倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1.25倍柱体积每小时洗至结束；
6、用2.5倍柱体积40％乙醇洗脱，控制流速为0.5倍柱体积每小时，收集洗脱液；
7、在真空度为0.04-0.09MPa、温度55-75℃减压浓缩至相对密度为1.08-1.12的浸膏，回收乙醇；
8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。
该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1组成，其中人参皂苷Rg1的含量为50～55wt％，人参皂苷Re的含量为5～7wt％，三七皂苷R1的含量为10～12wt％，以及人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的总量为65～74wt％。
在上述三七三醇皂苷的制备方法中，所述树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，型号选自D101、D140、HPD100等，优选D101；大孔吸附树脂柱的径高比为1∶3-6，优选为1∶4。
另一方面，本发明还涉及一种所述肠溶微丸的制备方法。近年来研究报道的微丸制备工艺多采用离心造粒法、挤出滚圆法和流化床法。其中：流化床法是将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均匀，再喷入粘合剂，使之成为微丸，当微丸大小满足要求时停止喷雾，所得微丸可直接在沸腾床内干燥，微丸的包衣过程也可同时进行，即制粒、干燥、包衣一步完成。在整个过程中，微丸始终处于流化状态，可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。其优点为：操作时间短；产品大小均匀、圆整、粒度分布窄、无粘连；微丸包衣层厚度均匀。挤出滚圆法是将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀制成软材，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。
因此，本发明肠溶微丸优选使用流化床法或挤出滚圆法制备。
其中流化床法的具体制备步骤为：将所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成均匀粉末；将所述粘合剂配制成乙醇溶液；分别将所述混合粉末和所述粘合剂的乙醇溶液喷入流化床中，制备35～50目母核；筛选后置流化床中继续喷入上述混合粉末和粘合剂的乙醇溶液制备微丸，干燥，取出，筛选20～24目微丸；再置流化床中，喷入肠溶包衣层包衣材料，制备成肠溶微丸。
其中挤出滚圆法的具体制备步骤为：将所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成均匀粉末；将所述粘合剂配制成乙醇溶液；将上述粘合剂的乙醇溶液加入到上述混合粉末中，制备软材；然后将软材通过挤出滚圆机，先挤成条柱状，再对条柱状物料进行切割，滚制成20～24目大小均匀、规整的微丸，干燥、取出；将制得的微丸置于流化床中，包肠溶包衣材料，制备成肠溶微丸。
另一方面，本发明还涉及一种包含所述肠溶微丸的胶囊剂。将上述制备的肠溶微丸干燥取出后填充空胶囊，即可制成本发明肠溶微丸型三七通舒胶囊剂。此处所述空胶囊可为任何药剂学上所说的空胶囊，包括胃溶空胶囊和肠溶空胶囊，因本发明三七三醇皂苷肠溶微丸已具有肠道释药的功能，且目前市售空胶囊中胃溶胶囊质量相对稳定，因此本发明胶囊剂优选的空胶囊为胃溶空胶囊。该胶囊剂的质量控制方法如下：
1.性状：本胶囊剂为肠溶胶囊，内容物为粉红色微丸，除去包衣后为浅棕黄色；无臭、味苦。
2.鉴别：“含量测定”项下记录的高效液相色谱图中，供试品应具有与对照品人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1保留时间一致的峰。
3.检查：
释放度：取本胶囊剂，照释放度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XD第二法方法1)，采用溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XC第一法，250ml溶出杯)装置，以0.1mol/L盐酸溶液187.5ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，肠溶微丸与释放介质均不得有明显变色；随即在操作容器中加预热至37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液62.5ml，转速不变，依法操作、取样、制备供试品溶液，照“含量测定”项下方法，测定人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1含量，分别计算3个成分的溶出量，限度为每粒3个成分的释放量分别不得小于其含量限度的70％。
其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版一部附录IL)。
4.含量测定：照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(19.5∶80.5)为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于2000。人参皂苷Rg1与三七皂苷R1之间分离度不低于1.3，人参皂苷Rg1与Re之间分离度不低于1.3。
对照品溶液的制备：取经五氧化二磷干燥剂干燥24小时的人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含人参皂苷Rg1 0.4mg、人参皂苷Re0.06mg和三七皂苷R1 0.06mg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的内容物，研细，混匀，取约100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量超声处理(功率150W，频率40kHz)15分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
测定法：精密吸取对照品溶液及供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。
本胶囊剂每粒含人参皂苷Rg1〔C42H72O14〕应不少于50mg，含人参皂苷Re〔C48H82O18〕应不少于6mg，含三七皂苷R1〔C47H80O18〕应不少于11mg。
微丸作为一种现代剂型，在药物制剂研究方面具有明显的优势，微丸外形美观，流动性好，大小均匀，重量差异小，易于装胶囊；内部坚实，含药量大；非常易于包衣，可以减少和外界空气接触，能有效改善中药的吸湿性，增加药物稳定性；微丸在胃肠道分布面积大，易于吸收。
本发明将三七三醇皂苷制成微丸后包肠溶薄膜衣，而不是采用颗粒包肠溶薄膜衣，可避免由于颗粒大小、形状的差异较大，在包衣时肠溶薄膜衣层包裹不均匀，将造成药物溶出控制的效果不佳，从而影响患者服用效果的问题；而采用微丸包衣，形状较为统一，同时可通过控制微丸的大小和圆整度等方法，使包衣时包衣剂能更均匀地包裹在药物的表面，有利于肠溶效果的发挥，稳定性大大增强。
本发明三七三醇皂苷肠溶微丸已具有肠道释药的功能，可直接填充于普通胃溶胶囊，即可隔绝药物与光线、空气接触，起到防氧化、防潮和避光作用，避免三七三醇皂苷类成分发生降解，以提高药物的稳定性，便于贮存和运输。
将本发明三七三醇皂苷肠溶微丸制成肠溶微丸型三七通舒胶囊剂，既可以控制三七三醇皂苷有效成分在小肠内良好稳定地释放，又能彻底解决肠溶胶囊易脆和质量不稳定的问题，同时对于吞咽胶囊困难的人还可以直接将胶囊打开吞服内容物，保证本发明胶囊剂达到良好的治疗效果。
本发明肠溶微丸型胶囊剂具有活血化瘀，活络通脉，改善脑梗塞、脑缺血功能障碍，恢复缺血性脑代谢异常，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循环，降低全血粘度，增强颈动脉血流量的功效，主要用于心脑血管栓塞性病症，主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩、偏身麻木。
附图说明
图1.三七三醇皂苷与本发明肠溶微丸型胶囊剂指纹图谱。
图2.本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊指纹图谱。
图3.本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月指纹图谱。
图4.本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊吸湿曲线。
图5.本发明肠溶微丸型胶囊剂在比格犬体内吸收的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明中所涉及的百分比未特殊指明时，是指重量百分比(g/g)。
实施例1本发明三七三醇皂苷制备例1
使用万能粉碎机(购自上海天和制药机械厂，型号GF-300)粉碎三七干燥根茎150kg(产地：云南省文山州)，至粒径范围10目～24目的最粗粉，用65wt％乙醇拌湿上述三七粗粉后，密闭放置8小时，入渗漉桶，按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)5倍的65wt％乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0.22倍床体积每小时，收集渗漉液；减压回收渗漉液中的乙醇后得三七总皂苷醇浸膏。将上述三七总皂苷醇浸膏用纯化水配制成4倍药材重量的溶液，过滤，控制滤液温度在30℃内，上样到苯乙烯型大孔树脂D140(购自成都中蓝晨光化工研究院)柱，速度为0.375倍柱体积每小时，上柱后保柱3小时；用2.5倍柱体积水洗脱，先控制流速为0.5倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0.75倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1.25倍柱体积每小时洗至结束；用2.5倍柱体积40％乙醇洗脱，控制流速为0.5倍柱体积每小时，收集洗脱液；在真空度为0.06MPa、温度60℃减压浓缩至相对密度为1.09的浸膏，回收乙醇；将上述浸膏喷雾干燥，即得9kg三七三醇皂苷。
通过高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(体积比为19.5∶80.5)为流动相，检测波长为210nm，分别测定实施例1制得的PTS中Rg1含量为55wt％、Re含量为7wt％、R1含量为12wt％。
实施例2本发明三七三醇皂苷制备例2
使用万能粉碎机(购自上海天和制药机械厂，型号GF-300)粉碎三七干燥根茎100kg(产地：云南省文山州)，至粒径范围10目～24目的最粗粉，用70wt％乙醇拌湿上述三七粗粉后，密闭放置5小时，入渗漉桶，按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)6倍的60wt％乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0.2倍床体积每小时，收集渗漉液；减压回收渗漉液中的乙醇后得三七总皂苷醇浸膏。将上述三七总皂苷醇浸膏用纯化水配制成3倍药材重量的溶液，过滤，控制滤液温度在25℃内，上样到苯乙烯型大孔树脂D101(购自天津农药厂)柱，速度为0.45倍柱体积每小时，上柱后保柱5小时；用3倍柱体积水洗脱，先控制流速为0.6倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0.9倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1.4倍柱体积每小时洗至结束；用3倍柱体积45％乙醇洗脱，控制流速为0.3倍柱体积每小时，收集洗脱液；在真空度为0.08MPa、温度70℃减压浓缩至相对密度为1.10的浸膏，回收乙醇；将上述浸膏喷雾干燥，即得6kg三七三醇皂苷。
通过高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(体积比为19.5∶80.5)为流动相，检测波长为210nm，分别测定实施例1制得的PTS中Rg1含量为50wt％、Re含量为6wt％、R1含量为11wt％。
实施例3本发明肠溶微丸药物丸芯的处方
本发明肠溶微丸药物丸芯处方中各组分、用量以及评价指标测定结果见表1。
本发明处方工艺研究中的评价指标：
1.三七三醇皂苷的含量测定：
参照本发明肠溶微丸的质量控制方法中“含量测定”的内容。
2.三七三醇皂苷主要有效成分的总转移率：
总转移率＝[(工艺后的人参皂苷Rg1量+人参皂苷Re量+三七皂苷R1量)/(工艺前的人参皂苷Rg1量+人参皂苷Re量+三七皂苷R1量)]×100％
3.微丸成型性考察中微丸物理学指标：
物理学指标包括圆整度、脆碎度、堆密度、休止角。
(1)圆整度：将5克微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角，该角越小，微丸的圆整度越好。
(2)脆碎度：称取10g微丸放入片剂脆碎度测试仪的小盒里，再放人5颗硅胶小球(脆碎度仪中配置的起撞击作用的小球)，振荡5min后，取出微丸，用24目筛筛分，称量留在筛网上的微丸重量(w)，计算脆碎度[Fr＝(10-w)/w]。
(3)堆密度：称取5克微丸，置于10mL量筒中，从距离桌面5cm处下落，连续操作3次，测定其体积(V)，堆密度(d)由公式d＝m/V求出。
(4)休止角：休止角大小可反映微丸的流动性，同时又可间接反映其圆整度。本试验采用固定漏斗法测定。
4.微丸收率：
以合格微丸的重量与投料量比值计算微丸收率。
表1  本发明肠溶微丸药物丸芯处方中各组分、用量以及评价指标测定结果
处方编号 1 2 3 4 5
三七三醇皂苷粉(g) 100 100 100 100 100
微晶纤维素(g) 100 80 93 80 100
淀粉(g) 100 85 93 80 -
微粉硅胶(g) - - - - 100
乙醇水溶液浓度(％，ml/ml) 50 50 50 50 50
乙醇水溶液体积(ml) 70 70 70 70 100
PVPK30(g) 5.7 5 5.7 5 8
载药量(％) 33 38 35 38 33
成丸性 好 较好 好 较好 好
圆整度(a) 13.7 13.9 13.8 14.0 14.4
休止角(a) 26.2 25.4 25.3 25.8 25.6
堆密度(g.mL-1) 0.685 0.687 0.660 0.688 0.734
脆碎度(％) 0.12 0.09 0.08 0.10 0.15
R1含量(％) 4.08 4.77 4.37 4.85 3.71
Rg1含量(％) 16.47 18.51 16.96 19.03 17.16
Re含量(％) 2.80 2.91 2.83 3.10 1.98
总转移率(％) 92.94 87.20 91.26 86.32 88.70
微丸收率(％) 95.02 90.05 94.57 88.12 92.00
上述处方的试验工艺指标测定结果表明，上述五种处方都可制成成丸性较好、具有较好微丸物理学指标且微丸收率较高的药物丸芯。对于三七三醇皂苷的载药量，由于主药三七三醇皂苷原料粘性较大，在载药量≤38％时才可获得较好的成丸性，并且此时微丸收率也都比较高；但考虑到如果载药量过小易造成临床病人服用量较大，生产成本较高，因此本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的载药量优选为25％～38％。
实施例4本发明肠溶微丸的药物丸芯与肠溶包衣层的重量比(包衣增重)
本发明肠溶微丸可采用上海卡乐康包衣技术有限公司的肠溶包衣系统作为包衣材料。通过比较不同包衣增重情况下的本发明肠溶微丸的释放度和三七三醇皂苷中三种有效成分人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的含量，确定最佳包衣增重。每次试验采用100g微丸，选择增重18％、20％、22％三个水平，进行包衣增重参数的考察，试验结果见表2。
表2  不同包衣增重筛选结果
Figure GSB00001029506000131
由上表看出，包衣增重18％-22％时，有效成分人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的含量和释放度数值可达到质量要求。
实施例5采用流化床法制备本发明肠溶微丸及其胶囊剂
本实施例以实施例3中的处方3为基础，采用实施例4中的肠溶包衣层材料，处方中三七三醇皂苷按照本发明实施例1或实施例2的方法制备，其他辅料和包装材料均为商购：
微晶纤维素：购于湖州展望药业有限公司(批号：20070454)；
淀粉：购于济宁市六佳药用辅料有限公司(批号：20070601)；
聚维酮：购于湖州展望药业有限公司(批号：20070201)；
肠溶包衣预混剂：购于上海卡乐康包衣技术有限公司(批号：THL005545)；
空心胶囊：购于苏州胶囊有限公司(批号：12830301)。
制备设备：重庆广夏CPM-300试验型流化制丸包衣机(设备工艺参数为：物料温度30℃、雾化压力0.15MPa、气封压力0.08MPa、供液速度2.8HZ、干燥时间30分钟)。
具体制备工艺：
取处方3中的三七三醇皂苷100g，与淀粉93g、微晶纤维素93g混合成均匀粉末，备用。另取PVPK30 5.7g，加入70ml50％(ml/ml)乙醇水溶液中，配成粘合剂。分别将上述混合粉末和上述粘合剂喷入流化床中，制备35～50目母核，筛选后置流化床中继续喷入混合粉末和粘合剂制备微丸，干燥，取出，筛选20～24目微丸，置流化床中，喷入实施例4中肠溶薄膜包衣材料约58.3克，制备肠溶微丸，干燥，取出，填充胶囊，制成1000粒(0.35g/粒，每粒含三七三醇皂苷100mg)。
实施例6采用挤出滚圆法制备本发明肠溶微丸及其胶囊剂
本实施例以实施例3中的处方5为基础，采用实施例4中的肠溶包衣层材料，处方中三七三醇皂苷按照本发明实施例1或实施例2的方法制备，其他辅料和包装材料均为商购：
微晶纤维素：购于湖州展望药业有限公司(批号：20070454)；
微粉硅胶：购于湖州展望药业有限公司(批号：20081201)；
聚维酮：购于湖州展望药业有限公司(批号：20070201)；
肠溶包衣预混剂：购于上海卡乐康包衣技术有限公司(批号：THL005545)；
空心胶囊：购于苏州胶囊有限公司(批号：12830301)。
制备设备：
1.重庆英格E-50试验型挤出滚圆机组(设备工艺参数为：挤出速度30转/分钟、滚圆速度900转/分钟、滚圆时间1分钟、干燥时间30分钟)；
2.重庆广夏CPM-300试验型流化制丸包衣机(设备工艺参数为：物料温度30℃、雾化压力0.15MPa、气封压力0.08MPa、供液速度2.8HZ、干燥时间30分钟)。
具体制备工艺：
取处方5中的三七三醇皂苷、微晶纤维素、微粉硅胶各100克，混合成均匀粉末，备用。另取PVPK30 8g，加入100ml 50％(ml/ml)乙醇水溶液中，配成粘合剂。将上述粘合剂加入到上述混合粉末中，制备软材，然后将软材通过挤出滚圆机，先挤成条柱状，再对条柱状物料进行切割，滚制成20～24目大小均匀、规整的微丸，干燥、取出。将制得的微丸置于流化床中，喷入实施例4中肠溶薄膜包衣材料约62克，制备成肠溶微丸，干燥，取出，填充胶囊，制成1000粒(0.37g/粒，每粒含三七三醇皂苷100mg)。
实施例7本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的处方比较
本发明肠溶微丸型胶囊剂的处方为实施例5中的处方。
市售三七通舒胶囊的处方为：三七三醇皂苷100g、淀粉100g，制成1000粒(0.2g/粒，每粒含三七三醇皂苷100mg)。
二者处方中单位制剂的所含药效成分含量未发生变化，均为每粒胶囊含三七三醇皂苷100mg，不影响药物的用法用量和疗效。
实施例8本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的制备工艺比较
本发明肠溶微丸型胶囊剂的工艺为实施例5中的制备工艺。
市售三七通舒胶囊的工艺为：取三七三醇皂苷100g，溶于20ml50％(ml/ml)的乙醇水溶液中，加淀粉100g，混匀，采用流化床制粒机进行湿法制粒，减压干燥，粉碎，填装胶囊，制成1000粒。
与市售三七通舒胶囊的制法及工艺流程比较，本发明肠溶微丸型胶囊剂的制法主要增加了微丸制备和微丸包衣工艺步骤，但是这些步骤均在流化床包衣制丸机中完成，均为喷雾包裹的物理过程，物料温度控制在40℃以下，条件温和，因此不会对药物产生不良影响。
实施例9本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的指纹图谱比较研究
按照实施例5的处方和工艺制备三批本发明肠溶微丸型胶囊剂，批号分别为A01、A02、A03，另从成都华神集团股份有限公司制药厂获得三批市售三七通舒胶囊，批号分别为080304、080305、080306。
测定本发明三批肠溶微丸型胶囊剂、三批市售三七通舒胶囊样品、原料三七三醇皂苷的指纹图谱，以及本发明三批肠溶微丸型胶囊剂长期放置18个月(温度为25℃±2℃，湿度为60±10％)的指纹图谱，以考察微丸制剂工艺过程对药用物质基础的影响，考察本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊的药用物质基础是否一致，以及考察本发明肠溶微丸型胶囊剂长期放置药用物质基础是否稳定。
1.指纹图谱测定条件
参照三七三醇皂苷指纹图谱测定条件(三七三醇皂苷载入2010年版《中国药典》的药品标准)，进行指纹图谱测定。
2.指纹图谱测定结果及分析
(1)三七三醇皂苷与本发明肠溶微丸型胶囊剂指纹图谱比较：
按中药色谱指纹图谱相似度评价系统对各指纹图谱进行对比，结果见图1。其中：S1为三七三醇皂苷的指纹图谱，S2～S4分别为3批本发明肠溶微丸型胶囊剂A01、A02、A03的指纹图谱。
原料药三七三醇皂苷与3批本发明肠溶微丸型胶囊剂相似度评价结果为：批号A01为0.988、批号A02为0.963、批号A03为0.957。由此可以看出，三批本发明肠溶微丸型胶囊剂指纹图谱分别与其原料三七三醇皂苷指纹图谱比较，相似度均在0.9以上，说明本发明肠溶微丸型胶囊剂在工艺生产过程中药用物质基础未发生改变。
(2)本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊指纹图谱比较
按中药色谱指纹图谱相似度评价系统对各指纹图谱进行对比，结果见图2。其中：R为对照指纹图谱，由S1～S6生成；S1～S3分别为3批本发明肠溶微丸型胶囊剂A01、A02、A03的指纹图谱；S4～S6分别为3批市售三七通舒胶囊080304、080305、080306的指纹图谱。本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊相似度评价结果见表3：
表3  本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊相似度评价结果
Figure GSB00001029506000171
由表3中可以看出，本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊比较，相似度均在0.9以上，说明本发明肠溶微丸型胶囊剂同市售三七通舒胶囊的药用物质基础一致。
(3)本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月指纹图谱比较
按中药色谱指纹图谱相似度评价系统对各指纹图谱进行对比，结果见图3。其中：R为对照指纹图谱，由S1～S6生成；S1～S3分别为3批本发明肠溶微丸型胶囊剂A01、A02、A03批0月的指纹图谱；S4～S6分别为3批本发明肠溶微丸型胶囊剂A01、A02、A03批18月的指纹图谱。本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月相似度评价结果见表4：
表4  本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月相似度评价结果
Figure GSB00001029506000172
由上表可以看出，本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月比较，相似度均在0.9以上。说明本发明肠溶微丸型胶囊剂长期放置后，药用物质基础没有改变。
实施例10本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的吸湿性比较研究
1.吸湿率比较
将按照实施例5的处方和工艺制备的本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的内容物分别进行吸湿性研究，精密称取供试品于称量瓶中，然后在相对湿度为75％±2％，温度为25℃±2℃的条件下放置7天即达到平衡状态，再精密称取供试品重量，即得该相对湿度下的平衡吸湿量，数据见表5。
表5  吸湿率研究数据
本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊内容物比较，吸湿性明显降低。
2.吸湿曲线
将按照实施例5的处方和工艺制备的本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的内容物分别置于不同相对湿度下的密闭干燥器中，相对湿度范围取30％～100％，即得各相对湿度下的平衡吸湿率，结果见表6。
表6  吸湿曲线研究数据
溶液种类 MgCl2 K2CO3 NaBr KI NaCl KCl KNO3
相对湿度(％) 32.78 43.16 59.57 68.86 75.29 80.89 92.50
本发明肠溶微丸吸湿率(％) 1.84 1.92 2.83 4.21 5.59 7.11 10.64
市售胶囊内容物吸湿率(％) 1.12 1.82 2.44 5.33 14.55 23.8 33.28
以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得吸湿曲线，见图4。
以上试验说明胶囊内容物改为肠溶微丸后，降低了药物的吸湿性，能更好地保证药品稳定性。
实施例11本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的体外释放度比较研究
根据《中国药典》2005版二部对肠溶制剂释放量“在酸中释放量不超过标示含量的10％，缓释液中释放量不低于标示含量的70％”的要求，采用《中国药典》2005年版二部释放度测定法第二法方法1的转篮法，进行人参皂苷Rg1、Re和三七皂苷R1的释放度检查。
取实施例5的三批本发明肠溶微丸型胶囊剂(批号分别为A01、A02、A03)和三批市售三七通舒胶囊样品(批号分别为080304、080305、080306)进行体外释放度的对比研究，结果见表7。
表7  本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊释放度测定结果
Figure GSB00001029506000201
结果表明：本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊在酸中释放度均＜10％，在缓释液中释放度均＞70％，均符合肠溶制剂要求，无明显差异。
实施例12本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的比格犬体内吸收过程对比研究
1.试验目的
以比格犬(Beagle犬)作为试验对象，同时以人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1为检测指标，对本发明肠溶微丸型胶囊剂及市售三七通舒胶囊动物体内吸收过程进行比较，建立“血药浓度-时间”曲线，对比研究两种规格的三七通舒胶囊主要药效成分，在动物体内吸收过程的生物等效性，以评价处方、工艺的合理性。
2.仪器、试药及动物
2.1.仪器
Agilent1100高效液相色谱仪(Agilent1100紫外检测器；四元泵在
线脱气系统；Agilent1100色谱工作站)(美国安捷伦科技有限公司)；
Waters Symetry Shield C18柱(4.6mm×250mm，5μm)(Waters公司)；
Mettler AE240十万分之一电子分析天平(德国Mettler公司)；
KQ3200型超声清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；
GM-0.33II隔膜真空泵(天津津腾有限公司)；
恒温水浴锅(上海医疗设备总厂)；
WH-3微型旋蜗混合仪(上海沪西分析仪器厂)；
TDL-5台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。
2.2.试剂与试药
实施例5的本发明肠溶微丸型胶囊剂(批号为A01)；
市售三七通舒胶囊(成都华神集团股份有限公司制药厂，批号：080902)；
三七皂苷R1标准品(批号：110745-200415)，人参皂苷Rg1标准品(批号：110703-200726，人参皂苷Re标准品(批号：110754-200421)，黄芪甲苷对照品(以下简称IS，批号：110781-2006113)，均购于中国生物制品检定所；
UR050SH肝素钠真空采血管(浙江友利医学科技有限公司，批号：0810001)；
真空采血器配套用针(上海康侬医疗器械有限公司，批号：20080909)；
0.9％氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)；
乙腈(色谱纯，Fisher公司)；
超纯水(试验室自制)。
2.3.试验动物
健康Beagle犬6只，均为雄性，体重10kg±2kg，由四川省医科院试验动物研究所提供。饲养于成都中医药大学试验动物中心普通动物房犬房，单笼饲养，饲养条件符合国标GB 14925-2001要求，环境温度19℃±3℃，相对湿度55％±15％，犬饲料购于四川省医学科学院试验动物简阳基地。试验动物质量合格证号为SCXK(川)2006-024。
3.Beagle犬血浆样品中R1、Rg1、Re HPLC含量的测定方法
本发明肠溶微丸型胶囊剂及市售三七通舒胶囊的主要药效成分均为R1、Rg1和Re，且含量较高，也是两种规格的主要药效物质基础，故在药物动物体内吸收试验中以R1、Rg1、Re为检测对象与评价指标。
3.1.对照品溶液的制备
R1对照品贮备液：取R1对照品适量，精密称定，置10ml量瓶中，蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，浓度约为1.6mg/ml。
Rg1对照品贮备液：取Rg1对照品适量，精密称定，置10ml量瓶中，蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，浓度约为1.5mg/ml。
Re对照品贮备液：取Re对照品适量，精密称定，置10ml量瓶中，蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，浓度约为0.6mg/ml。
混合对照品储备液：取R1对照品贮备液、Rg1对照品贮备液、Re对照品贮备液各1ml，置5ml量瓶中，蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
黄芪甲苷(IS)对照品储备液：取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，置10ml量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，制成浓度约为0.60mg/ml的内标物储备液。
以上对照品储备液均置冰箱冷藏(储备液稳定期为1个月)，临用前稀释。
3.2.色谱条件
色谱条件中所涉及的百分比(％)均为体积百分比(ml/ml)。
色谱柱Waters Symetry Shield C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；C18预柱；流动相为乙腈-水梯度洗脱：0→25min，乙腈21％→23％，水79％→77％；25→30min，乙腈23％→40％，水77％→60％；30→45min，乙腈40％→45％，水60％→55％；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长203nm；进样量20μl，运行时间45min。
3.3.血浆样品前处理方法
采用甲醇乙腈沉淀法，血浆与甲醇、乙腈的比例为2∶1∶2，内标物为黄芪甲苷。
犬血浆样品的制备方法：精密量取血浆样品1.0ml，依次加入黄芪甲苷对照品溶液0.1ml、甲醇0.5ml、乙腈1.0ml，旋涡振荡3min，15000rpm离心3min，分取上清液，40℃水浴氮气挥干，残渣用350μl甲醇溶解，旋涡振荡30s，15000rpm离心3min，取上清液，即得。
4.动物体内吸收对比研究
4.1.试验方法
(1)动物给药方法
6只Beagle犬随机分为A、B两组(每组3只)，采用双周期交叉试验设计，自身对照法进行试验，洗净期7天。给药前禁食12小时，给药前15分钟于股静脉抽取空白血样5ml；给药后5h进统一餐(市售犬饲料)，统一饮水。
第一周期：A组口服给予市售三七通舒胶囊10粒，B组口服给予本发明肠溶微丸型胶囊剂10粒，于给药后不同时间点取血。A组：0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、6h、10h、12h、16h、20h、24h取犬下肢股静脉血样3ml，共14个取样点；B组：给药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、6h、10h、12h、16h、20h、24h取犬下肢股静脉血样3ml，共14个取样点；血样统一保存于肝素化塑料离心管中，150000rpm离心3min分离血浆，血浆保存于-20℃环境中待测。
第二周期：A组给予本发明肠溶微丸型胶囊剂10粒，B组给予市售三七通舒胶囊10粒，取血点同第一周期。
(2)血浆中R1、Rg1、Re含量测定
取Beagle犬血浆样品按供试品制备方法制备血浆供试品溶液，精密量取血浆供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。采用内标法，以随行标准曲线计算血浆中R1、Rg1、Re的含量。计算血药浓度，对6只Beagle犬的血药浓度取平均值，再对两个药物的平均血药浓度进行比较，绘制血药浓度-时间曲线图。
4.2.试验结果
试验测得本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊中R1、Rg1、Re在6只犬体内血药浓度的平均值结果见表8，血药浓度-时间曲线见图5。
表8本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊中R1、Rg1、Re在6只犬体内血药浓度的平均值(μg/ml)
Figure GSB00001029506000231
Figure GSB00001029506000241
4.3.数据处理
(1)房室模型处理
将所测得的血药浓度输入计算机，用3P87药动学软件统计程序处理，采用AIC法进行隔室模型的判别，拟合度参数见表9。
表9  房室模型
Figure GSB00001029506000242
由表9可见，两种规格胶囊剂的3个主要成分的体内吸收过程均以二室模型拟合度较好，说明市售三七通舒胶囊两种规格的3个主要药效成分体内吸收过程均符合二室模型特征。
(2)药动学参数的计算
市售三七通舒胶囊两种规格药物口服给药后，3个主要药效成分的药动学参数计算结果见表10。MRT以统计矩法求得，AUC0-t以梯形法求得。
表10  主要药动学参数
Figure GSB00001029506000251
(3)结果分析
三七通舒胶囊两种规格药物的3个主要药效成分体内吸收过程均符合二室模型动力学特征，可观察到一个分布相(α-phase)和一个消除相(β-phase)。分别对两种规格药物中指标成分相对应的药动学参数进行t检验，结果均没有显著性差异(P＞0.05)，说明三七通舒胶囊两种规格药物的3个主要药效成分体内吸收过程相似，生物利用度接近。
5.市售三七通舒胶囊与本发明肠溶微丸型胶囊剂体内吸收过程比较
三七通舒胶囊两种规格药物的3个主要药效成分体内吸收过程均符合二室模型动力学特征，可观察到一个分布相(α-phase)和一个消除相(β-phase)。两种规格药物均为肠溶制剂，在胃中不释放药物，进入小肠后迅速释放药物，其指标成分的药动学参数均较为接近，体内吸收过程无显著差异，说明这两种规格药物中主要成分的体内吸收过程相同。分别对制剂中两种规格指标成分相对应的药动学参数R1、Rg1、Re的AUC0-t值进行t检验，结果均无显著性差异(P＞0.05)，说明两种规格药物生物利用度等效。
由以上试验可见，本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊均为肠溶制剂，在胃中不释放药物，进入小肠后迅速释放药物，其指标成分的药动学参数均较为接近，无显著性差异，说明两者主要药效成分的体内过程相同，基本等效。
实施例13本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊的稳定性比较研究
在同等条件下进行本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验。
取实施例5的三批本发明肠溶微丸型胶囊剂(批号分别为A01、A02、A03)和三批市售三七通舒胶囊(批号分别为080304、080305、080306)，在同等条件下进行影响因素试验、6个月的加速稳定性试验和18个月的长期稳定性试验，对比考察本发明肠溶微丸型胶囊剂的稳定性。
使用市售包装-药用PVC硬片/药品包装用PTP铝箔、纸盒包装，对三批本发明肠溶微丸型胶囊剂进行包装。
1.影响因素试验
1.1高温试验
取上述六批胶囊剂样品，在市售包装下于60℃孵箱中放置，第0、10天取样检测，其各项结果平均值见表11。
1.2光照试验
取上述六批胶囊剂样品，在市售包装下于光照强度为4500±500Lx的光照箱中进行光照试验，第0、10天取样检测，其各项结果平均值见表11。
1.3高湿试验
取上述六批胶囊剂样品，在市售包装下于相对湿度92.5％(KNO3饱和溶液)的干燥器中放置，于25℃孵箱中恒温观察，第0、10天取样检测，其各项结果平均值见表11。
2.加速稳定性试验
将上述六批胶囊剂样品置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第0个月，第1个月，第2个月，第3个月，第6个月末取样进行检测，其中第0个月、第1个月、第3个月、第6个月末的试验结果见表12。
3.长期稳定性试验
上述六批胶囊剂样品在温度为25℃±2℃，湿度为60±10％条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月取样进行检测，其中第0个月、6个月、12个月、18个月的试验结果见表13。
上述结果表明，本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊在高温条件、强光条件、高湿条件下均无明显变化；通过6个月的加速试验和18个月的长期稳定性试验，其性状、装量差异、水分、崩解时限、微生物限度和含量测定结果等，也均无明显变化(每单次试验结果和结果平均值都符合标准要求)。但市售三七通舒胶囊在加速稳定性试验6个月时或长期稳定性试验12个月后，部分胶囊壳轻捏即脆，出现胶囊内容物水分增加的现象，而本发明肠溶微丸型胶囊剂无此现象发生。
稳定性研究结果说明本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊比较，能够改善内容物的吸湿性，解决原肠溶胶囊囊壳易碎的问题，稳定性更好。
表11本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊的影响因素试验结果
Figure GSB00001029506000281
表12本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊的加速稳定性试验结果
Figure GSB00001029506000291
表13本发明肠溶微丸型胶囊剂和市售三七通舒胶囊的长期稳定性试验结果
Figure GSB00001029506000301

Claims (15)

1.一种三七三醇皂苷肠溶微丸，具有：
a)药物丸芯，该药物丸芯由三七三醇皂苷和药用辅料组成；和
b)包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层；
其中，
所述三七三醇皂苷、药用辅料和肠溶包衣层的重量配比为100∶(165-208)∶(45-65)；
每100mg所述三七三醇皂苷中包含人参皂苷Rg1〔C42H72O14〕不少于50mg，人参皂苷Re〔C48H82O18〕不少于6mg，三七皂苷R1不少于11mg；以及
所述药物丸芯的直径为20～24目。
2.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料包含赋形剂和粘合剂。
3.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂包含微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、壳聚糖、甘露醇、微粉硅胶中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂由微晶纤维素和淀粉组成，并且微晶纤维素和淀粉的重量份比为1∶0.5-1∶1.5。
5.根据权利要求4所述的肠溶微丸，其中所述微晶纤维素和淀粉的重量份比为1∶1。
6.根据权利要求3所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂由微晶纤维素和微粉硅胶组成，并且微晶纤维素和微粉硅胶的重量份比为1∶1。
7.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述粘合剂包含羟甲基纤维素、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糊精、胶浆中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的肠溶微丸，其中所述粘合剂为聚维酮K30(PVPK30)。
9.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料由微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30的重量配比为(80-100)∶(80-100)∶(5-6)。
10.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料由微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30的重量配比为100∶100∶8。
11.根据权利要求9所述的肠溶微丸，其中肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为：三七三醇皂苷∶微晶纤维素∶淀粉∶聚维酮K30∶肠溶包衣层＝100∶93∶93∶5.7∶58.3。
12.根据权利要求10所述的肠溶微丸，其中肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为：三七三醇皂苷∶微晶纤维素∶微粉硅胶∶聚维酮K30∶肠溶包衣层＝100∶100∶100∶8∶62。
13.一种三七三醇皂苷胶囊剂，其包含权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸。
14.权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸的制备方法，其采用流化床法制备，具体步骤为：
1)提供由所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成的均匀粉末；
2)提供所述粘合剂的乙醇溶液；
3)分别将所述混合粉末和所述粘合剂的乙醇溶液喷入流化床中，制备35～50目母核；
4)将筛选后母核置流化床中继续喷入上述混合粉末和粘合剂的乙醇溶液制备微丸，干燥，取出；
5)筛选20～24目微丸，置流化床中，喷入肠溶包衣层包衣材料，制成肠溶微丸。
15.权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸的制备方法，其采用挤出滚圆法制备，具体步骤为：
1)提供由所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成的均匀粉末；
2)提供所述粘合剂的乙醇溶液；
3)将所述粘合剂的乙醇溶液加入到所述混合粉末中，制备软材；
4)将所述软材通过挤出滚圆机，先挤成条柱状，再对条柱状物料进行切割，滚制成20～24目大小均匀、规整的微丸，干燥、取出；
5)将制得的微丸置于流化床中，包肠溶包衣材料，制成肠溶微丸。
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