CN103284975B

CN103284975B - 一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法

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Publication number: CN103284975B
Application number: CN201310209351.9A
Authority: CN
Inventors: 桑苏君
Original assignee: BEIJING SHENGYONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING SHENGYONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: CN103284975A

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体地说涉及一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法。本发明所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊由100%的盐酸二甲双胍组成。作为一种优选方式，本发明所述的盐酸二甲双胍为一种新晶型化合物，该新晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。本发明所提供的盐酸二甲双胍肠溶胶囊组分简单，不含任何药用辅料，制备工艺简单易行，却与现有技术的肠溶胶囊具有相同的生物利用度和接近的临床疗效。

Description

一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体地说涉及一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍结构式为：

盐酸二甲双胍属双胍类降糖药，不促进胰岛素的分泌，其降血糖作用是促进组织无氧糖酵解，使肌肉等组织利用葡萄糖的作用加强，同时抑制肝糖原的异生，减少肝糖的产生，使血糖降低。普通盐酸二甲双胍口服制剂由于在胃酸中溶解后，对胃肠道有强烈刺激性，容易使患者出现恶心、呕吐、厌食、口中有金属味和口臭等不良反应，因此，该药宜制成口服肠溶制剂避免在胃中释放以降低不良反应率，提高患者服药的顺应性。

肠溶制剂：系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠溶制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。现上市的盐酸二甲双胍肠溶胶囊制剂和肠溶片，分别是通过肠溶胶囊壳制和通过在素片外包肠溶衣达到肠溶效果。

CN102416007A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，含有如下组分：盐酸二甲双胍125-500重量份、微晶纤维素35-140重量份、聚维酮K₃₀5-20重量份、滑石粉23-92重量份、聚丙烯酸乳胶液170-680重量份和柠檬酸三乙酯5-20重量份。

“盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的制备及其释放度测定”【胡孝国，王晓东，等.盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的制备及其释放度测定，2007，18（3）：183-185】报道了一种盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的制备，其确定的上药微丸的处方为：空白丸芯（600～700μm）400g，盐酸二甲双胍800g，HPMC（6cps）40g和水2500ml，其制备过程包括：丸芯上药溶液的配制、肠溶包衣溶液的配制、空白丸芯的上药包衣和载药小丸的肠溶包衣。

“盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊处方设计、制备工艺及质量的研究”（吉林大学硕士论文）以MCC为粉料，水溶液为粘合剂制备了MCC空白母核。以5%HPMC水溶液为粘合剂，盐酸二甲胍原料药（过120目）作为粉料，采用粉末层积法制备了盐酸二甲双胍微丸剂，用国产离心造粒包衣机对盐酸二甲双胍进行缓释包衣，采用Eudragit L30D-55水分散体包衣制备了肠溶微丸，包衣增重约20%。

可见，现有技术的盐酸二甲双胍肠溶胶囊或肠溶微丸胶囊组分繁多，辅料种类多、含量大，且制备方法繁琐。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，该肠溶胶囊组分简单，不含任何药用辅料，制备工艺简单易行，却与现有技术的肠溶胶囊具有相同的生物利用度和接近的临床疗效。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，其中，所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊由100%的盐酸二甲双胍组成。

CN102416007A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，除了含有盐酸二甲双胍活性成分外，还含有微晶纤维素、聚维酮K30、药用滑石粉、聚丙烯酸乳液和柠檬酸三乙酯等众多辅料，其制备时也需要先制备成素丸，再制备成隔离层包衣微丸，最后再制备成肠溶衣层包衣微丸。可见，现有技术公开的盐酸二甲双胍肠溶胶囊不仅组成复杂，辅料种类多、含量大，而且制备工艺繁琐。

本发明所提供的盐酸二甲双胍肠溶胶囊由100%的盐酸二甲双胍组成，即仅仅由盐酸二甲双胍制成，不含有任何辅料，其组分简单，且通过试验表明，本发明的盐酸二甲双胍肠溶胶囊与现有技术的肠溶胶囊具有相同的生物利用度和接近的临床疗效，对于不同患者均能够具有较高的、相同的生物利用度和接近的临床疗效，药品品质较佳。

进一步的，本发明所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊是将盐酸二甲双胍直接装入胶囊制成的。

更进一步的，本发明所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊是将盐酸二甲双胍按不同的装量，如0.5g/粒、0.25g/粒或1.0g/粒的装量直接装入胶囊制成的。

本发明所提供的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的制备工艺简单易行，只需将盐酸二甲双胍按不同的装量，如0.5g/粒、0.25g/粒或1.0g/粒的装量直接装入胶囊即可。

作为本发明的一种优选方案，所述的盐酸二甲双胍为一种盐酸二甲双胍新晶型化合物，该盐酸二甲双胍新晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

本发明中，所述的盐酸二甲双胍可以是市售的盐酸二甲双胍原料药。但作为本发明的一种优选方案，本发明中所述的盐酸二甲双胍为将盐酸二甲双胍粗品进行重结晶后得到的一种盐酸二甲双胍新晶型化合物，对该新晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

盐酸二甲双胍具有吸湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质。

近年来，随着晶体工程的发展，越来越多的药学工作者将目光投向了药物晶型的研究，对于一些因理化性质不尽如人意的药物来说，改变药物的晶型能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性等，继而提高其生物利用度和改善制剂工艺。本发明在对盐酸二甲双胍原料药进行了大量的研究后制得了一种盐酸二甲双胍新晶型化合物。经吸湿性试验表明，与现有技术的盐酸二甲双胍相比，本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物的吸湿性明显减小。

本发明中，所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物是采用如下方法制备得到的：

1）将环己醇和N-甲基吡咯烷酮混合配制成混合溶剂；

2）取盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度3～8℃、搅拌下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液；

4）待混悬液陈化后，抽滤，洗涤，然后将滤饼真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

其中，步骤1）中所述的混合溶剂是将环己醇和N-甲基吡咯烷酮以3～5：1的体积比配制而成的。

步骤2）中所述的盐酸二甲双胍粗品的质量与混合溶剂的体积比为0.05～0.1g：1ml。

步骤3）中所述搅拌的搅拌速度1800～2200r/min。

步骤3）中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为18～22：1。

步骤4）中所述的陈化为陈化5～10min。

步骤4）中所述的真空干燥为在40～45℃下真空干燥。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明人在对原料药盐酸二甲双胍进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件等制得了一种盐酸二甲双胍的新晶型化合物，并惊喜地发现该盐酸二甲双胍新晶型化合物较现有技术的盐酸二甲双胍相比吸湿性较小，而采用该新晶型盐酸二甲双胍化合物制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊具有更好的生物利用度。

本发明中，所述的盐酸二甲双胍粗品可以是市售的盐酸二甲双胍原料药，也可以是采用现有技术的方法合成得到的。

本发明的目的还在于提供所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的制备方法，该方法简单易行。

本发明所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的制备方法为：将盐酸二甲双胍直接装入胶囊。

本发明的制备方法中，直接将盐酸二甲双胍按照不同的装量，如0.5g/粒、0.25g/粒或1.0g/粒的装量装入胶囊即可，简单易行。

所述的盐酸二甲双胍可以是市售的盐酸二甲双胍原料药，但作为一种优选方案，优选本发明上述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明的盐酸二甲双胍肠溶胶囊组分简单，不含药用辅料，制备工艺简单易行，生物利用度高，稳定性好；

（2）本发明所提供的盐酸二甲双胍新晶型化合物的吸湿性明显减小，采用该新晶型化合物制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊具有更加优良的稳定性。

附图说明

图1为在pH1.0中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲溶液的受试溶出曲线与参比溶出曲线比较；

图2为在纯水中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲溶液的受试溶出曲线与参比溶出曲线比较；

图3为本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物的X-射线粉末衍射图；

图4为20名受试者单次口服受试制剂和参比制剂后的平均药-时曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

称取盐酸二甲双胍原料药500g，按装量0.5g的量装入1000个空胶囊中制成1000粒，即得。

实施例2、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

称取盐酸二甲双胍原料药1000g，按装量1.0g的量装入1000个空胶囊中制成1000粒，即得。

实施例3、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

称取盐酸二甲双胍原料药250g，按装量0.25g的量装入1000个空胶囊中制成1000粒，即得。

实施例4、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将300ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取20g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度3℃、搅拌速度2200r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为18：1；

4）待混悬液陈化5min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于45℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

对所得的盐酸二甲双胍新晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

实施例5、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将500ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取60g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度8℃、搅拌速度1800r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为22：1；

4）待混悬液陈化10min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于40℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

对所得的盐酸二甲双胍新晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图同实施例4。

实施例6、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将400ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取40g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度5℃、搅拌速度2000r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为20：1；

4）待混悬液陈化8min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于42℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例7、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将420ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取36.4g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度7℃、搅拌速度1900r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为19：1；

4）待混悬液陈化6min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于43℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例8、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将380ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取33.6g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度7℃、搅拌速度2100r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为21：1；

4）待混悬液陈化5～10min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于44℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例9、盐酸二甲双胍新晶型化合物的制备

1）将450ml环己醇和100mlN-甲基吡咯烷酮配制成混合溶剂；

2）取38.5g盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1）的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3）在温度6℃、搅拌速度1950r/min的条件下，将步骤2）的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液，其中所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为22：1；

4）待混悬液陈化9min后，进行抽滤，并用氯仿洗涤滤饼，然后将滤饼于41℃下真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例10、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

同实施例1，所不同的所用的盐酸二甲双胍为实施例4制得的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例11、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

同实施例2，所不同的所用的盐酸二甲双胍为实施例5制得的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

实施例12、盐酸二甲双胍肠溶胶囊

同实施例3，所不同的所用的盐酸二甲双胍为实施例6制得的盐酸二甲双胍新晶型化合物。

试验例1

1实验材料

1.1药品与试剂

标准品：盐酸二甲双胍，中国药品生物制品检定所提供，含量100％。

试剂：乙腈（色谱纯，美国Fisher），甲醇（色谱纯，美国J.T.Baker），磷酸二氢钠（分析纯，北京化工厂），磷酸钠（分析纯，北京化工厂），柠檬酸（分析纯，北京化工厂），无水磷酸氢二钠（分析纯，天津市复兴精细化工研究所），十二烷基磺酸钠（化学纯，国药集团化学试剂有限公司）。

待测药品：盐酸二甲双胍肠溶胶囊（本发明实施例1制得）。

1.2仪器与设备

天津市天大天发科技有限公司ZRS-8G智能智能溶出度仪；日本岛津Class-VP高效液相色谱系统，SPD-l0A检测器，LC-10AT泵；UPW-20n超纯水器；一次性使用无菌注射器带注射针（BD医疗器械有限公司）；电子天平（Mettler AE163）；ARK PH5-25酸度计；微孔滤膜（津腾，孔径0.45μm）；

1.3数据分析软件溶出度专用分析软件DDSolver1.0

2方法与结果

2.1色谱条件

色谱条件为：Agilent Zorbax SB-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相为pH3.55mmol/L磷酸盐缓冲液（含0.01mmol/L的十二烷基磺酸钠）：乙腈=70：30；流速为1mL/min；检测波长为233nm；柱温为40℃；进样量为20μL。二甲双胍的保留时间Rt为5±0.2min。2.2线性范围和标准曲线

盐酸二甲双胍的线性回归方程为Y=243417C+6985.4，r²=0.9999，线性范围为0.05-100μg/mL。

2.3盐酸二甲双胍肠溶胶囊释放度测定

2.3.1pH为4的缓冲液-pH6.8缓冲液

量取pH为4的缓冲液750ml，注入六个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃，取六粒二甲双胍肠溶胶囊投入溶出杯中，转速为100（和75）转/min，2小时后取样，过滤膜；立即加入温度为37±0.5℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml，并在15min，30min，45min，1h取样，过滤膜放入试管中封口保存。

2.3.2pH为1的HCl-pH6.8缓冲液

量取0.1mol/L盐酸溶液750ml，注入六个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃，取六粒二甲双胍肠溶胶囊投入溶出杯中，转速为100（和75）转/min，2小时后取样，过滤膜；立即加入温度为37±0.5℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml,并在15min，30min，45min，1h取样，过滤膜放入试管中封口保存。

2.3.3水-pH6.8缓冲液

量取纯水750ml，注入六个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃，取六粒二甲双胍肠溶胶囊投入溶出杯中，转速为100（和75）转/min，2小时后取样，过滤膜；立即加入温度为37±0.5℃的磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml，并在15min、30min、45min和1h取样，过滤膜放入试管中封口保存。

2.3.4HPLC测定溶出样本的二甲双胍含量

各溶出样本均用流动相稀释10倍，取20μL进样，由峰面积计算出样品浓度。

2.3.5盐酸二甲双胍在不同介质中溶出2h的累积释放

释放量按胶囊总药量0.5g计算。由表1可知，盐酸二甲双胍肠溶胶囊在0.1mol/L盐酸溶液中基本不释放，在水溶液及pH4的磷酸盐缓冲液中缓慢释放。

表1、盐酸二甲双胍肠溶胶囊在不同介质中的累积释放量（%）

介质	1	2	3	4	5	6	平均值
								0.1mol/LHCl	0	0	0	0	0	0	0
pH4缓冲液	8.01	7.92	6.99	7.77	7.85	8.03	7.76
								纯水	8.13	10.22	14.31	10.41	9.98	12.35	10.23

2.3.6盐酸二甲双胍肠溶胶囊溶出曲线相似性评价

以《中华人民共和国药典》（2010版）推荐的肠溶制剂释放度评价方法测定的溶出曲线为参比曲线，将pH1.0中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出曲线与在纯水中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出曲线分别和参比溶出曲线进行相似性评价，各溶出曲线均是相似的。DDSolver1.0分析结果详见表2、3、4。

表2、在pH4.0缓冲液中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲液后累积释放量（%）

表3、在pH1.0中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲液后累积释放量（%）

表4、在纯水中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲液后累积释放量（%）

并对受试溶出曲线与参比溶出曲线进行相似度比较（图1是在pH1.0中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲溶液的溶出曲线与参比曲线比较；图2是在纯水中溶出2h后转入pH6.8磷酸盐缓冲溶液的溶出曲线与参比曲线比较。

结果显示该制剂在pH6.0以下几乎不释放（<15%）；在pH6.8时可快速释放，30min溶出>80%；在不同pH条件下该制剂的溶出曲线相似。实验结果可间接评价本发明不含任何辅料的盐酸二甲双胍肠溶胶囊对于不同患者均能够具有较高的、相同的生物利用度和接近的临床疗效，药品品质较佳。

对本发明其它实施例所制备的盐酸二甲双胍肠溶胶囊也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2

本试验例对本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物和现有技术的盐酸二甲双胍的吸湿性进行了考察。

1、仪器与试药

1.1仪器

YA100恒温恒湿生化培养箱（黑龙江哈尔滨东联试验设备有限公司）；MD50电子天平（德国赛多利斯集团）；药品稳定性试验箱（重庆市永胜试验仪器厂）。

1.2试药

试验药品1：本发明实施例4制得的盐酸二甲双胍新晶型化合物；

试验药品2：本发明实施例5制得的盐酸二甲双胍新晶型化合物；

对照药品1：市售的盐酸二甲双胍原料药，湖北兴银河药业集团有限公司生产；

对照药品2：按照“盐酸二甲双胍合成过程中最佳条件的选择及提高产品纯度新途径”的方法制得的盐酸二甲双胍成品（陈战国，王书欣，刘谦光，何怀国.盐酸二甲双胍合成过程中最佳条件的选择及提高产品纯度新途径[J]，陕西师范大学学报(自然科学版)，2001，29(4)：84-86）

2方法与结果

2.1饱和盐溶液的配制及相对湿度（RH）

临界相对湿度（CRH）的原理为：当饱和溶液的蒸汽压与空气中的水蒸汽分压相等时，即达到CRH。为此根据不同的饱和盐溶液，可以建立不同的RH的环境。依据文献“固体药剂的稳定性”（周士琨.固体药剂的稳定性[M].北京：人民卫生出版社，1984：214.），配制以CaCl₂·6H₂O、K₂CO₃·2H₂O、NaCl和KNO₃为溶质形成的饱和盐溶液，其RH分别为31％、43％、75％和92.5％。

2.2吸湿率的测定

取“2.1”项下不同的饱和盐溶液，分别置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中间位置加一挡板后，内置称量瓶，并将玻璃干燥器在恒温恒湿生化培养箱内放置24h至恒湿。分别称取试验药品和对照药品约2g，置于称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25℃恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2、4、8、24h及3、5、10d时取出称重。每种湿度条件下，混粉重量不变或增加较小时，即可判断此种湿度条件下混粉吸湿性试验结束。根据不同湿度条件下吸湿增重变化，计算吸湿率。吸湿率＝（吸湿后混粉重量－吸湿前混粉重量）/吸湿前混粉重量×100％。不同湿度条件下不同盐酸二甲双胍吸湿率结果见表5。

表5、不同湿度下不同盐酸二甲双胍吸湿率结果（%，n=3）

从上表可以看出，与现有技术的盐酸二甲双胍相比，本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物的吸湿性明显减小。

对本发明其它实施例所制备的盐酸二甲双胍新晶型化合物也进行了上述吸湿性试验，其获得的结果相似。

试验例3

稳定性考察

将本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊、实施例10制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊和市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊（北京协和药厂生产）分别放置在温度为30℃、相对湿度为65％条件下，分别于0、3、6个月取样，考察不同样品的稳定性结果见下表6：

1、影响因素试验

取本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊、实施例10制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊和市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊（北京协和药厂生产），去除包装后，于40℃、60℃、相对湿度75%、92.5%条件下放置10d，并分别于第5天、第10天取样，考察片剂的外观及在酸液、缓冲液中的释放度、含量及有关物质的量，结果见表6-1、6-2和6-3：

表6-1、实施例1的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的影响因素试验结果

表6-2、实施例10的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的影响因素试验结果

表6-3、市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的影响因素试验结果

2、加速试验

取本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊、实施例10制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊和市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊（北京协和药厂生产），在市售包装条件下，于40℃、相对湿度75%条件下将样品放置6个月，并分别于试验的第1、2、3、6个月取样检定。试验结果见表7-1、7-2和7-3。

表7-1、实施例1的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的加速试验结果

表7-2、实施例10的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的加速试验结果

表7-3、市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的加速试验结果

3、长期试验

取本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊、实施例10制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊和市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊（北京协和药厂生产），在市售包装条件下，于（25±2）℃、相对湿度（60±10）%条件下将样品放置12个月，并分别于试验的第3、6、9、12个月取样检定。试验结果见表8-1、8-2和8-3。

表8-1、实施例1的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的长期试验结果

表8-2、实施例10的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的长期试验结果

表8-3市售的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的长期试验结果

从上述结果可以看出，本发明所制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊具有较好的稳定性，而本发明实施例10即采用本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊具有更加优良的稳定性。

试验例4

该试验例比较了20名健康男性志愿者口服三种盐酸二甲双肠溶胶囊后体内平均血药浓度。

1、仪器与试药

岛津CBM-20A型高效液相色谱仪，API3200，APCI源；TDL-5M型台式大容量冷冻离心机（湖南赛特湘仪）。

受试制剂A：盐酸二甲双胍肠溶胶囊（本发明实施例1制得的，规格500mg）；

受试制剂B：盐酸二甲双胍肠溶胶囊（本发明实施例10制得的，规格500mg）；参比制剂：盐酸二甲双胍肠溶胶囊（北京协和药厂生产，批号120926，规格250mg）；盐酸二甲双胍对照品（天津中新药业集团，含量99.5％）；内标（盐酸苯乙双胍，常州亚邦制药有限公司，含量99.3％）；甲醇、乙腈（Fisher，色谱纯）；醋酸铵（Dikma，色谱纯）

2、试验设计

20名健康男性志愿者，平均年龄（26.9±3.2）岁，平均体重指数（22.5±2.0）kg/m²，无烟酒嗜好，试验前经体格检查和实验室检查未见异常。受试者无药物过敏史，无慢性病史，试验前四周内未服用任何药物，受试期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。本试验方案经本院伦理委员会批准，受试者自愿签署知情同意书。

20名志愿者随机分成2组，每组10人，采用单剂量双周期随机交叉试验设计，清洗期为7d。受试者于实验前晚开始禁食12h，翌晨8时服用受试或参比制剂500mg，服药2h后自由饮水，4h后统一进标准餐。分别于服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24h取肘静脉血4ml，离心分取血浆，-20℃保存待测。

测定方法可参见“盐酸二甲双胍肠溶胶囊人体药动学及生物等效性”（王华光，朱莹，吴华，等.盐酸二甲双胍肠溶胶囊人体药动学及生物等效性[J]，中国医药工业杂志，2008，39(7)：523-526）

20名受试者单次口服受试制剂和参比制剂后的平均药-时曲线见图4。

从图4可以看出，受试制剂A和参比制剂具有相似的平均药-时曲线图，而受试制剂B即采用本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物制得的肠溶胶囊的最大血药浓度、达到最大血药浓度的时间以及曲线下面积均优于受试制剂A和参比制剂。

可见，本发明的不含任何辅料的盐酸二甲双胍肠溶胶囊与现有技术的盐酸二甲双胍肠溶胶囊具有相同的生物利用度和接近的临床疗效，而采用本发明的盐酸二甲双胍新晶型化合物制得的肠溶胶囊则具有相对增加的生物利用度。

另外，本发明还测定了其它实施例所制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊在健康人体的平均药-时曲线，获得的结果和上述实施例1和实施例10制得的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的血药浓度相类似。

Claims

1.一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊由100％的盐酸二甲双胍组成，所述的盐酸二甲双胍为一种盐酸二甲双胍晶型化合物，该盐酸二甲双胍晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示；所述的盐酸二甲双胍晶型化合物的制备方法包括如下步骤：

1)将环己醇和N-甲基吡咯烷酮混合配制成混合溶剂；

2)取盐酸二甲双胍粗品，溶于步骤1)的环己醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，搅拌至全部溶解，得盐酸二甲双胍溶液；

3)在温度3～8℃、搅拌下，将步骤2)的盐酸二甲双胍溶液加入到氯仿中，混合，形成混悬液；

4)待混悬液陈化后，抽滤，洗涤，然后将滤饼真空干燥，得到白色结晶性粉末，即为所述的盐酸二甲双胍晶型化合物；

其中，步骤1)中所述的混合溶剂是将环己醇和N-甲基吡咯烷酮以3～5：1的体积比配制而成的；步骤2)中所述的盐酸二甲双胍粗品的质量与混合溶剂的体积比为0.05～0.1g：1ml；步骤3)中所述搅拌的搅拌速度1800～2200r/min，所述的氯仿与盐酸二甲双胍溶液的体积比为18～22：1；步骤4)中所述的陈化为陈化5～10min，所述的真空干燥为在40～45℃下真空干燥。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊，其特征在于，所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊是将盐酸二甲双胍直接装入胶囊制成的。

3.一种权利要求1或2所述的盐酸二甲双胍肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：将盐酸二甲双胍直接装入胶囊。