CN103054826A - 一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法，本制剂系采用以盐酸美金刚为活性成分、具有缓释释药特征、90%或以上粒径小于710μm的小颗粒（微丸），加入适宜的药用辅料后，压制成可在口腔内迅速崩解的片剂。如上所述片剂可显著提高老年患者、或是吞咽困难患者的用药依从性，同时保留长期缓慢释放药物、维持需要浓度和临床治疗应答的缓释制剂特征。

Description

一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸美金刚本品可直接激动多巴胺受体，亦促进多巴胺释放,具有双向调节作用的神经元调节剂盐酸美金刚作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂。当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明盐酸美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。

随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10%，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47%，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20%以上的人患有老年痴呆症。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50%，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。

口腔崩解片是一种新型的口服给药剂型,服用时不需要饮水,只需将药片放入口中,即能够在15~30s内迅速在口腔溶解或崩解形成无砂砾感的细小颗粒,随即药物将通过唾液到达吸收组织器官。该剂型与普通片剂相比,具有吸收快,生物利用度高,服用方便等特点。

口腔崩解片的出现,为患者提供了一种新型药物服用方式,不仅方便了老人、婴幼儿的用药,而且对于一些特殊环境和特殊人群的用药也显示出了极大的优越性。如外出旅行或野外无水环境下、术后不可直立患者、吞咽困难患者、精神疾病类患者、部分残疾病人的药物服用。鉴于盐酸美金刚的特异性患者群体，将盐酸美金刚开发成口腔崩解缓释片具有积极意义，可显著提高患者的服药便利性，继而提高其依从性。

目前，FOREST LABS公司已经开发出盐酸美金刚缓释胶囊，可将服用次数从普通制剂的每日两次减少为每日一次。基于现有的盐酸美金刚开发状态，在本发明中，发明人首次提出盐酸美金刚口腔崩解缓释片的概念。相比于普通盐酸美金刚缓释制剂或普通速释盐酸美金刚制剂，它既保留了口腔崩解片所提供的老年患者用药便利，同时还具备缓释制剂多带来的减少服药次数的好处，集这两种剂型设计的优势于一体。

发明内容

相比于普通缓释制剂而言，理想的口腔崩解片应具备如下性质:(1)服用时无需饮水即可在口腔中用几十秒的时间迅速崩解溶出。(2)具有足够的载药量。(3)口感好,没有药物苦味。(4)在口中崩解后,没有不溶颗粒的沙砾感。(5)药物在口腔中的残留量少。(6)剂型对湿热不敏感。(7)制备、包装过程简单,造价低廉。对于以缓释颗粒（微丸）的形式存在的药物活性成分而言，在开发并制备口腔崩解片时，除了需要选用具有良好的口腔内迅速崩解特征、口感良好的药用辅料外，还应该特别关注缓释颗粒（微丸）的粒径。

已有研究表明：当口腔崩解片在口腔崩解后颗粒粒径超过710μm时，就会存在沙砾感。因此，将绝大多数盐酸美金刚缓释微丸（颗粒）粒径控制在710μm以下是设计盐酸美金刚缓释微丸（颗粒）处方和工艺的先决条件。

根据设计理念，单位制剂中缓释颗粒（微丸）活性成分盐酸美金刚的剂量为7mg，14mg，21mg或28mg。其处方组成包括：以缓释颗粒（微丸）的形式存在的药物活性成分以及压制口腔崩解片剂所必需的各种辅料。

在此体系中，缓释颗粒（微丸）的组成为：作为药物载体的芯，在芯上形成的主药层，主药层外的缓释衣膜层，以及（可选地）可保证微丸在压片过程中免于破碎的保护衣层，或者是：作为药物载体的芯，在芯上形成的主药以及缓释衣膜复合层，以及（可选地）可保证微丸在压片过程中免于破碎的保护衣层。

作为药物载体的芯，其材料选自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的至少一种。它的粒径应该低于710μm，优选低于600μm，更优选低于500μm，结合工艺生产实际情况，最优选的粒径应该在400μm以下。

在芯材料上，可通过固体层积法或液体层积法加载盐酸美金刚，制备得到盐酸美金刚载药颗粒（微丸）。

采用固体层积法时，该上药层可包括活性成分盐酸美金刚、一种稀释剂、一种粘合剂和一种抗粘剂，其中稀释剂可以选自蔗糖、淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素等七种的一种或联合应用；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP），羟丙甲基纤维素（HPMC），羟丙基纤维素（HPC）或联合应用，其抗粘剂的选自微晶纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或联合应用；加入稀释剂的目的是稀释主药，避免主要成分在制备过程中过度损失。

作为一种替代方法，当采用液体层积法时，该上药层可简化为活性成分盐酸美金刚、一种粘合剂和一种抗粘剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP），羟丙甲基纤维素（HPMC），羟丙基纤维素（HPC）或联合应用，其抗粘剂的选自微晶纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或联合应用。

对载药微丸进行功能包衣，具体而言，进行缓释包衣，即可使之具备期望的缓释释放药物特征。该缓释衣膜层，其成分包括但不仅限于一种缓释衣膜材料和/或一种水溶性致孔剂和/或抗粘剂。其中，缓释衣膜材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物等，致孔剂选自聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甘油或水溶性氨基酸、无机盐等。可对这些材料的种类和比例进行调节，使其具备所期望的释放特征。

所述的缓释口腔崩解片，至少包括崩解剂、填充剂和矫味剂。崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉中之一种或其中几种的混合物，填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物，矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安赛蜜、可可香精、鲜奶精中之一或其中几种的混合物。

本发明中所述的口腔崩解片，鉴于系基于缓释颗粒（微丸）压制而成，故不适合采用湿法造粒或干法造粒的常规压片工艺，而应该是，优选地采用粉末直压法制备而得。简而言之，系将已制备好的缓释颗粒（微丸）与崩解剂、填充剂和矫味剂混合均匀后，直接压片而得。本口腔崩解片，当置于口腔舌面时，可在60秒，优选45秒以内完全崩解。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片制剂作进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片

盐酸美金刚缓释微丸：

盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片处方

制备方法：

将盐酸美金刚和pvp K30溶于纯化水中，搅拌下缓慢加至EC水分散体中，加入滑石粉，搅拌均匀；将微晶纤维素丸芯置入到底喷流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床上药，上药完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将上述盐酸美金刚载药缓释颗粒（微丸）与微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精和二氧化硅混合均匀后，调整压力，压片即得。

实施例2盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片

盐酸美金刚缓释微丸：

盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片处方

制备方法：

将HPMC2910溶于适量纯化水中，制备得到浓度约3%的水溶液；将盐酸美金刚和蔗糖分别粉碎后过100目筛，混合均匀。

将蔗糖丸芯置入到底喷流化床中，在喷雾羟丙基纤维素溶液的同时，将蔗糖微球用上述用于活性成分层的撒粉包衣，制备得到微球颗粒（微丸）。所得微丸40℃减压干燥，测定水分低于2%即得。

将HPMC2910溶于适量纯化水中,搅拌下缓慢加至EC水分散体中，搅拌均匀。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，对所得载药微丸进行缓释包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将PEG6000，PEG4000和PEG400溶于适量水中，制备得到固含量约为15%的保护衣层溶液。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～35℃，对所得微丸进行保护层包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将上述盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）与微晶纤维素、山梨醇、交联聚维酮、甜橙香精和PEG6000混合均匀后，调整压力，压片即得。

实施例3盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片

盐酸美金刚缓释微丸：

盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片处方

制备方法：

将HPMC2910溶于适量纯化水中，制备得到浓度约3%的水溶液；将盐酸美金刚和淀粉、乳糖分别粉碎后过100目筛，混合均匀，加入适量水制备软件，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，即得，备用。

将PVPk30溶于适量纯化水中,搅拌下缓慢加至EC水分散体中，搅拌均匀。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，对所得载药微丸进行缓释包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将HPMC、甘露醇溶于适量纯化水中,搅拌均匀。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，对所得载药微丸进行保护层I包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将HPMC溶于适量纯化水中,搅拌均匀，加入滑石粉，搅拌均匀。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，对所得载药微丸进行保护层2包衣，包衣过程中持续搅拌以避免物料沉积。包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将上述盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）与微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精混合均匀后，调整压力，压片即得。

实施例4盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片

盐酸美金刚缓释微丸：

组分	用量
		载药微丸

盐酸美金刚	7g
		蔗糖丸芯	60g
滑石粉	1g
		HPMC2910	3g
缓释衣层
		Eudragit NE 30D	40g
EC水分散体	6g
		柠檬酸三乙酯	1.2g
单硬脂酸甘油酯	0.4g
		Tween-80	1.2g
保护衣
		HPMC	10g
滑石粉	2g

盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片处方

制备方法：

将盐酸美金刚、HPMC2910溶于适量纯化水中，加入滑石粉，搅拌均匀。

将蔗糖丸芯置入到底喷流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，用以上溶液对所得载药微丸进行上药，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将单硬脂酸甘油酯加入到适量热纯化水中，再加入柠檬酸三乙酯,搅拌下缓慢加至EC水分散体和Eudragit NE 30D中，搅拌均匀。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，对所得载药微丸进行缓释包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。

将HPMC溶于适量水中,加入滑石粉，制备得到固含量约为8%的保护衣层溶液。在同一流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为25℃～35℃，对所得微丸进行保护层包衣，包衣完毕后，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛。将上述盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）与微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精和硬脂酸钙混合均匀后，调整压力，压片即得。

实施例5：崩解试验（实施例1和实施例2样品）

鉴于此终端制剂剂型为口腔崩解片，其应符合口腔崩解片的崩解行为要求。对于口腔崩解片的崩解试验，美国药典、欧洲药典和中国药典上尚无统一的试验方法。美国药典所收载的口腔崩解片个论中的崩解试验法采用了普通片剂的相同装置，但是对崩解时间的要求为小于60秒，个别品种要求低于10秒。

将以上所述的实验样品在室温下储存在高密度聚乙烯瓶中（不含干燥剂），3个月后取出，测定其崩解

为尽量模拟口腔环境（仅少量液体），我们采用：

1）Shagufta Khan等人提出、并被广泛应用（Yi-Dong Yan）的一种改良口腔崩解片溶出装置（装置如附图1所示）。

试验参数如下：

介质：1000ml水

搅拌子转速25rpm

温度：37℃

溶出篮构造：底部直径2cm，柱高3cm

网孔大小10号筛网孔。

实验方法：目测，直至所有颗粒沉降至烧杯底部，篮内不得有任何残留颗粒

2）静置试管法

采用直径1.5cm的玻璃试管，加入预热至37℃的水（2ml），将药片投入其中，静置，计算片面接触水至完全崩解的时间，崩解后片剂应该完全过24目筛（可用少量水冲洗）。结果如下所示：

由此可见，依本发明方法制备所得的盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片可迅速崩解，达到所有相关规定，而且，储存对崩解无显著性影响。

实施例6：溶出试验（实施例1和实施例2样品）

在以下所述溶出条件下，仅采用上述实施例1和2所得制剂进行研究，以说明其溶出行为控制，但并不意味着其它实施例的溶出行为未能达到缓释效果。

1)溶出测定方法：桨法

温度：37℃

溶出介质：900ml0.1N HCl(pH1.2)溶液

转速：100rpm

取样时间点：1，2，4，6，8，10，12和16小时

2)盐酸美金刚色谱分析条件

流动相：甲醇-水-三乙胺(70：30：0.5)(pH7.0)

色谱柱：C8-3.5μm，4.6*150mm Intertsil HPLC柱

流速：1.0ml/min

温度：30℃

进样体积：20μl

UV检测波长：225nm

3)结果：

如上表所示，依本发明方法制备所得的盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片在盐酸介质中具有良好的缓释行为，片剂压制工艺并未导致突释现象发生，说明所制备的盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）的衣膜仍然保持完整。而且，在室温储存30天后，溶出行为几乎无变化。

实施例7

本发明还提供了以下的药理实验，进一步说明本发明所述的盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片对痴呆症的作用。

分组给药：

实验动物Wistar大鼠30只。采用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱溶液的方法制备痴呆动物模型。然后将痴呆模型鼠随机分为3组，每组1O只：痴呆空白模型组(A)；盐酸美金刚缓释颗粒（微丸）口腔崩解片组(B)，普通盐酸美金刚片组(C)。30min后开始用药，A组给予生理盐水灌胃，一日两次；B组口腔给药，每次14mg，一日1次；C组灌胃给药，每次10mg，一日两次。并按治疗时间又将分为30、60．9Od三个时段研究。

实验方法：

学习能力测试：3组大鼠均需于实验当日腹腔注射氢溴酸东莨菪碱，剂量为2mg·kg-1。30min后将小鼠放人跳台仪内，然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5min，记录每只鼠达到连续1O次正确反应之前所需的电击次数(即尝试次数)表示。尝试次数超过30次的大鼠以30次计数。

记忆能力测试：上述达标大鼠休息48h后，用同样方法测试其记忆能力。记录每只大鼠电击10次中正确反应次数(即再显次数)作为大鼠的记忆能力。

结果：由表1可看出，在大鼠学习、记忆能力的测试中，B组合C组的大鼠学习、记忆能力改善显著好于空白对照组P<0.05.且两组之间没有显著性差异，综合评价B组口腔给药量小，给药次数少，效果亦非常明显，优于C组普通片剂。

表1治疗后在不同时间大鼠学习测试次数、记忆能力测试反应次数对比分析

附图说明：

附图1：一种改良口腔崩解片溶出装置

Claims (8)

1.一种口腔崩解缓释颗粒（微丸）片剂，其特征在于：它包括：以缓释颗粒（微丸）的形式存在的药物活性成分，以及其它具有良好的口腔内迅速崩解特征、口感良好的药用辅料。

2.权利要求1所述的片剂，其中缓释颗粒（微丸）活性成分为盐酸美金刚。

3.权利要求1所述的片剂，其中盐酸美金刚的单位剂量为7mg，14mg，21mg或28mg。

4.权利要求2所述的片剂，其特征在于：它包括：作为药物载体的芯，在芯上形成的主药层，主药层外的缓释衣膜层，以及（可选地）可保证微丸在压片过程中免于破碎的保护衣层。

5.权利要求2所述的片剂，其特征在于：它还可以包括：作为药物载体的芯，在芯上形成的主药以及缓释衣膜复合层，以及（可选地）可保证微丸在压片过程中免于破碎的保护衣层。

6.权利要求4所述的片剂，其特征在于：所述芯含有选自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的至少一种材料；所述主药层成分包括但不仅限于活性成分盐酸美金刚、一种稀释剂、一种粘合剂和一种抗粘剂。其中稀释剂可以选自蔗糖、淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素等其中的一种或联合应用；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP），羟丙甲基纤维素（HPMC），羟丙基纤维素（HPC）或联合应用，其抗粘剂的选自微晶纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或联合应用；所述缓释衣膜层成分包括但不仅限于一种缓释衣膜材料和/或一种水溶性致孔剂和/或抗粘剂，其中，缓释衣膜材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物等，致孔剂选自聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甘油或水溶性氨基酸、无机盐等；所述保护衣层材料选自但不仅限于聚乙二醇类（PEG6000、PEG8000等）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）以及联合使用。

7.权利要求1所述的片剂，其特征在于：辅料至少包括崩解剂、填充剂和矫味剂。崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉中之一种或其中几种的混合物，填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物，矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安赛蜜、可可香精、鲜奶精中之一或其中几种的混合物。

8.权利要求1所述的片剂，其特征在于，是将载药缓释微丸（颗粒），与必需辅料混合后，采用粉末直接压片法制备而成。

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