CN103099776B - 钩吻素子缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种钩吻素子缓释制剂及其制备方法，所述钩吻素子缓释制剂，其中钩吻素子重量百分含量为0.1%-5%，缓释材料重量百分含量为10-60%，其余为其它药物可接受的载体。本发明所述的钩吻素子缓释制剂可以提高药物的生物利用度并延缓钩吻素子从药物制剂中的释放，减少药物吸收的峰谷现象，有利于维持稳定的血药浓度，达到缓释效果，更有利于疾病的治疗。经反复试验，本发明缓释制剂重现性、可行性均良好。而且本发明的制备方法工艺简单，可靠性好。

Description

钩吻素子缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服缓释、控释药物制剂，特别是一种钩吻素子口服缓释制剂。

背景技术

钩吻（Gelsemium elegans Benth.）为马钱科植物胡蔓藤的全草，我国对钩吻的研究历史悠久，《神农本草》、《本草纲目》已有记载，中国钩吻盛产于福建、浙江、广东等地，具有多种生理药理活性，如抑制呼吸中枢、抗肿瘤、抗炎、松弛平滑肌、散瞳、抑制血小板聚集等作用，民间多用钩吻治疗各类疼痛，尤其是慢性神经性疼痛与癌性疼痛。20世纪60年代，海军422医院和416医院用钩吻总生物碱配制成“止痛灵”注射液院内用药，发现对多种疼痛均有良好疗效。临床和基础研究表明，钩吻总生物碱具有显著的镇痛作用，效能仅次于吗啡，而高于其他生物碱，且无成瘾性、耐受性，但其治疗指数低，安全范围狭窄。

钩吻的主要有效成分为吲哚类生物碱，现已发现超过50种以上单体，其中，钩吻素子(Koumine)为钩吻生物碱单体中含量最高的一种有效成分，毒性大大低于钩吻总生物碱。在中国专利CN 101323618 B中，本发明人采用了高速逆流色谱技术从本地盛产的钩吻中分离纯化获得钩吻素子，分离周期短，得率高，纯度达99%，其化学结构式为：

该发明提供了高效、速效分离纯化钩吻素子单体的途径，为钩吻素子的产业化应用奠定基础。在中国专利 CN 101322705 B中，本发明人首次公开了钩吻素子抗慢性疼痛作用及其在制备治疗慢性疼痛药物中的应用；在另一中国专利CN 102293768 A中，本发明人公开了钩吻素子在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，表明钩吻素子具有强效低毒抗类风湿性关节炎的作用，以上专利均提示钩吻素子具有开发为新型药物的潜在价值。

在先期工作中本发明人在大鼠坐骨神经慢性束缚损伤模型上观察到，单次皮下注射钩吻素子后药物达峰时间与作用持续时间均较短；在大鼠药动学研究中发现，大鼠灌胃给予钩吻素子绝对生物利用度较低，因此钩吻素子普通制剂存在吸收较差，血药浓度波动大，给药次数多的缺陷。钩吻素子为一中等极性的可溶性生物碱，进入胃部后，在酸性环境下，与胃酸生成生物碱盐，呈离子状态，胃部吸收较少，生物碱盐进入小肠后，还原成高浓度分子型游离碱并吸收入体内，这种小肠的快速吸收在较快产生药效的同时，也极易产生强烈毒副作用。钩吻素子缓释制剂能缓慢释放药物避免突释效应，从而降低毒副作用，减少给药次数，提高用药依从性，同时提高钩吻素子药效，减小给药期间血药浓度波动幅度，因此，钩吻素子缓释制剂克服了普通制剂存在的许多问题，具有安全、有效、使用方便的特点。

在钩吻生物碱剂型方面也有一些国内专利文献，授权公告号CN 1079252 C公开了一种治疗癌肿的药物，主药为钩吻炭，即将钩吻全株洗净晒干，煅烧成炭，冷却后研成细末，剂量为6-15g/d，辅药为中药汤剂，该专利涉及到钩吻总生物碱治疗癌肿，未涉及到镇痛及抗类风湿性关节炎作用；授权公告号CN 1281613 C公开了一种抗癌镇痛的重要钩吻总生物碱和含它的药物组合物及其制备方法，公开了钩吻总生物碱用于抗癌镇痛的口服制剂和注射制剂的制备方法；公开号为CN 1076628 A的愈尔膏，由钩吻等20味中药材组成的外用膏药，根据中医药理论，将药制膏贴于相关穴位，用于治疗脏腑各类慢性炎症以及各类癌症等；公开号为CN 101015593 A的钩吻总生物碱凝胶剂，该制剂利用透皮吸收技术，使钩吻总生物碱药物通过皮肤或黏膜给药，应用于治疗银屑病、湿疹、皮疹等患者的局部外用。以上专利涉及钩吻总生物碱作为外用、抗肿瘤及镇痛药物的剂型，未涉及钩吻生物碱单体钩吻素子作为新型药物的剂型研究。

钩吻素子作为抗肿瘤、治疗慢性疼痛和抗类风湿性关节炎的药物，给药周期长，本发明公开了一种新的，方便，有效，作用周期长的钩吻素子缓释制剂及其制备方法，有利于提高药物疗效，降低给药次数，增加患者的顺应性。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种钩吻素子缓释制剂，该缓释制剂与普通制剂相比具有生物利用度高，释药缓慢并且充分，血药浓度平稳的优点，能使药物在0～12ｈ或0～24 h内缓慢释放，并能长时间维持在有效治疗浓度上被胃肠道充分吸收。本发明能克服普通制剂存在的吸收较差，血药浓度波动大，给药次数多的缺陷。

本发明所述的钩吻素子缓释制剂，该制剂由钩吻素子、缓释材料和其它药物可接受的载体组成，其中钩吻素子重量百分含量为0.1%-5%，缓释材料重量百分含量为10-60%，其余为其它药物可接受的载体，钩吻素子、缓释材料和其它药物可接受的载体的重量总和为100%。

本发明所述的有效药物成分为钩吻素子及其同系物，或它们的盐及衍生物，或包括含有钩吻素子及其他化学合成药物的复方制剂。

本发明所述的缓释材料根据作用机理不同可分为具有骨架作用的缓释材料和具有膜控作用的缓释材料。可以选用的缓释材料包括含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素、乙基纤维素在内的纤维素衍生物类物质，壳多糖类衍生物，海藻酸的可溶性或不溶性盐类物质，以及丙烯酸树脂类物质中的一种或几种；其它药物可接受的载体组成选自致孔剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、助流剂或调味剂中的一种或多种。

本发明所述剂型是片剂、胶囊剂或其他可口服的剂型，单剂量钩吻素子缓释制剂中含钩吻素子0.1-20mg

采用亲水凝胶骨架与钩吻素子制备的缓释片剂，口服进入胃液后迅速形成表面水化凝胶层，能有效控制药物的初始释放。钩吻素子为一可溶性生物碱，进入胃部后，与胃酸生成生物碱盐，在胃部吸收较少，进入小肠后，一部分药物通过凝胶层扩散，一部分随凝胶的溶解而溶出，直至所有负荷剂量的药物释放并吸收入体内。该制剂能提高药物的生物利用度并延长药物作用时间，使钩吻素子实现缓慢持久的释放，服用后吸收较好，血药浓度平稳，给药次数减少，提高患者的顺应性。

采用膜控作用的材料制成的缓释胶囊剂，药物主要依靠渗透、扩散、以及包衣层的溶蚀和水分的渗透而得到缓慢释放，释放速度取决于有效成分的溶解度、包衣层的孔径大小、以及膜的厚度。

本发明所述的其它药物可接受的载体组成为致孔剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、助流剂或调味剂中的一种或多种。

本发明所述的致孔剂至少有一种选自蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉或二氧化硅。

本发明所述的填充剂至少有一种选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖或糖醇。

本发明所述的润滑剂至少有一种选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、液态石蜡或微粉硅胶。

本发明所述的粘合剂至少有一种选自聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或乙醇。

本发明所述的助流剂至少有一种选自滑石粉、二氧化硅或玉米淀粉。

本发明所述的调味剂至少有一种选自蔗糖、葡萄糖、柠檬酸或食用香精。

本发明的钩吻素子缓释制剂包括片剂、胶囊剂或其他可口服的剂型，单剂量钩吻素子缓释制剂含钩吻素子0.1-20mg。

本发明的另一目的是提供一种钩吻素子缓释制剂的制备方法。

本发明所述钩吻素子缓释制剂根据具体剂型的不同，其制备方法也有所不同。

本发明中片剂的制备工艺是，将钩吻素子与适宜的缓释材料、填充剂等成分混合均匀，加入润滑剂后粉末直接压片或者加入粘合剂制粒，将所得湿颗粒烘干至一定程度，过筛，压制成适当规格和大小的片剂。

本发明中胶囊剂的制备工艺是：于流化床中将钩吻素子均匀喷于空白丸芯表面，随后将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，充分混匀，在流化床中对含药丸芯进行包衣处理，干燥，得钩吻素子缓释微丸，加其它药物可接受的载体后压片或装胶囊。

本发明的优点是：1）利用缓释材料与钩吻素子制成缓释制剂，实施例1～6说明钩吻素子缓释制剂能克服普通制剂存在的生物利用度较低，血药浓度波动大以及给药次数多的缺陷，口服进入胃肠道后能在胃肠道中缓慢释放，并能长时间维持在有效治疗浓度上被充分溶解和吸收。该制剂能缓慢释放药物避免突释效应，从而降低毒副作用，减少给药次数，提高用药依从性，同时提高钩吻素子药效，减小给药期间血药浓度波动幅度。本发明能够实现药物在肠道中的持久释放和吸收，进而改善药物的生物利用度，具有安全、有效、使用方便的特点。2）钩吻素子具有抗肿瘤、治疗慢性疼痛和抗类风湿性关节炎的作用，其治疗指数高，无耐受性与成瘾性且副作用小，有望成为具有我国独立自主知识产权的国家1类新型药物。作为给药周期长的药物而言，该制剂有利于提高药物疗效，降低给药次数，增加患者的顺应性。因此，本发明具有潜在的重大经济效应，产业化前景明确。

附图说明

图1为钩吻素子普通片剂体外释药曲线图。

图2为不同配方钩吻素子缓释片剂体外释药曲线图。

图3为钩吻素子缓释胶囊剂体外释药曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行进一步的说明。

以下实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。

实施例1：钩吻素子在大鼠体内药动学试验

1.1   药品和试剂

钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；甲醇为色谱纯，购自国药集团化学试剂有限公司；氨水为分析纯，购自汕头市西陇化工厂有限公司；乙酸乙酯，购自国药集团化学试剂有限公司。

1.2 仪器

Angilent1100高效液相色谱仪(美国 Angilent公司)；TGL-16C型台式高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；KQ-200DB型数控超声仪(昆山市超声仪器有限公司),；WH-2微型旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）。                  

1.3 动物

SD雄性大鼠，体质量为250～300g，购于上海斯莱克实验动物有限公司。实验前于动物房饲养三天以适应本实验室环境，实验前禁食一夜。

1.4 方法

雄性SD大鼠 12只，随机分为两组，一组为钩吻素子大鼠灌胃给药组，一组为钩吻素子大鼠尾静脉注射给药组，分别于给药后1min，3min，5min，9min，15min，20min，30 min，45min，1h，1.5h，2h, 3h,4h从大鼠眼眶后静脉丛取血约0.5mL(给药后2h内,每0.5h腹腔注射补充与取血量等同的生理盐水, 2h后允许自由饮水)。血液样品于4000rpm/ min离心5min，分离血浆样品。取0.1mL血浆，加入5mol/mL的氢氧化钠溶液10μL调 pH10～12，再加入1mL乙酸乙酯,涡旋混合5min ,于10000rpm/ min 离心10min ,挥干，以100μL流动相溶液充分溶解残渣，过孔径0.25μm微孔滤膜，HPLC法测定，色谱条件为：检测波长为256 nm；色谱柱为Amethyst C18-P（5 um,150 mm×4.6 mm）；流动相为甲醇-水-氨水（55：45：0.05），流速为1.0mL/min；温度为25℃，进样量为10uL。依据血浆中钩吻素子浓度与峰面积标准曲线方程Y= 7429.234 X-98.1308（线性范围为0.06～10.00 ug/mL, r=0.999301）计算血浆中钩吻素子浓度。

将大鼠灌胃及尾静脉给予钩吻素子后的血药浓度-时间数据用Thermo Electron公司编制的国外著名药动学数据分析软件Kinetica 4.4进行拟合、计算，得到灌胃及静脉给药后的药物动力学参数。

1.5 结果

大鼠灌胃及尾静脉给予钩吻素子15mg/kg后的药代动力学试验结果显示，大鼠灌胃给予钩吻素子15 mg/kg后血药浓度在20min左右就达到峰浓度,提示该药在胃肠道中快速吸收。大鼠灌胃给予钩吻素子体内半衰期约为4 h，绝对生物利用度较低，Fab(%) =AUC_i.g./AUC_i.v.×100%= 142.345/265.212×100%= 53.67%，因此口服钩吻素子普通制剂存在血药浓度波动大，吸收较差的缺陷。

实施例2: 钩吻素子表观油水分配系数测定试验

2.1 药品和试剂

钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；甲醇为色谱纯，购自国药集团化学试剂有限公司；正丁胺、盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、正辛醇均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

2.2 仪器

    Angilent1100高效液相色谱仪(美国 Angilent公司)；WH-2微型旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）；RHS-4CT型pH计(上海大普仪器有限公司)。

2.3 方法

    分别配制pH为1.0和3.0的HCl溶液，pH为6.8和7.4的磷酸盐缓冲溶液，pH为9.0的NaOH溶液。取等体积适量的正辛醇和纯水及上述不同pH的溶液，置于分液漏斗中，振摇后放置过夜，下层为正辛醇饱和的水层，上层为水饱和的正辛醇层。精密称取20.3mg钩吻素子，定容为浓度4.06mg/mL的母液，取母液200μL，分别用正辛醇饱和过的水及不同pH的溶液定容至2mL，得到浓度为406μg/ mL的供试品溶液。精密移取上述各供试液1mL，加入水及不同pH的溶液饱和过的正辛醇各1mL，涡旋少许后，置于恒温振荡器中，100次/min，25℃下恒温震荡72h充分平衡。待平衡后，分离水层和正辛醇层，用甲醇稀释10倍后HPLC分别法测定，依据钩吻素子浓度与峰面积标准曲线方程Y=9.5262X-11.106（线性范围为5.2～166.4ug/mL, r=0.9999）计算正辛醇相中钩吻素子浓度C₁和水相中钩吻素子浓度C₂，表观油水分配系数P计算公式为：P=

2.4 结果

钩吻素子的表观油水分配系数测定结果见表1。

表1 钩吻素子的表观油水分配系数测定结果（n=3）

	P app	LogP app
			HCl（pH 1.0）	0.075	-1.12
磷酸盐缓冲液（pH 3.0）	0.027	-1.56
			磷酸盐缓冲液（pH 6.8）	9.983	0.99
磷酸盐缓冲液（pH 7.4）	23.889	1.38
			NaOH（pH 9.0）	53.997	1.73

    结果表明，室温下钩吻素子的油水分配系数在酸性和碱性环境中存在明显差异，钩吻素子在酸性条件下分配系数小，LogP _app<-1，而在中性和碱性环境中分配系数大，LogP _app≥1，提示钩吻素子口服给药主要在肠道中溶解和吸收。

实施例3: 钩吻素子的大鼠在体肠吸收动力学试验

3.1 药品和试剂

钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；甲醇为色谱纯，购自国药集团化学试剂有限公司；其余试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

K-R溶液的配制：每1L缓冲液中含NaCl 7.8g，KCl 0.35g，NaHCO₃ 1.37g，NaH₂PO₄.2H₂O 0.32g，MgCl₂ 0.02g ，CaCl₂ 0.37g，葡萄糖 1.4g(临用前添加)，用1mol/L磷酸调pH值至6.8。

灌流液的配制：将待考察药物用新鲜配制的K-R溶液配成所需浓度的灌流溶液。

3.2 仪器

Agilent 1100高效液相色谱仪（美国 Angilent公司）；ZNCL-S型磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；PHS-407型精密酸度计（上海大普仪器有限公司）；HL-2型恒流泵（上海虎袭分析仪器厂有限公司）。

3.3 动物

    清洁级雄性Wistar大鼠，体重200～250g，由吴氏实验动物提供，实验前于动物房饲养三天以适应本实验室环境。

3.4 方法

采用单向灌流法评价钩吻素子在肠道的吸收情况。选实验前禁食一夜( 自由饮水) 的大鼠，用20% 乌拉坦溶液麻醉（5 mL/kg）后固定在手术台板上，保持 37℃的体温，沿腹中线切开腹部约4 cm，在待分析肠段两端插入聚乙烯管（十二指肠段：在距幽门1cm处开始取10 cm；空肠肠段：空肠位于十二指肠下部，第一根管子插在距十二指肠出口管4cm处，而第二根管子低于第一根管子10cm处；回肠肠段：在回肠和盲肠的连接处上端2cm处插入出口导管，进口管高于出口管10cm），用手术线结扎，分别将3段插管由近胃端与3个恒流泵相连。插管后用37℃生理盐水冲洗肠道，然后用新鲜空气将生理盐水排净。取浓度为10 μg/mL的钩吻素子灌流液一定量，先以1mL/min灌流至出口处有灌流液滴处后改用以0.2 mL/min平衡20 min后，进口处用事先称好质量装有灌流液的小瓶以0.2mL/min灌流，出口用另一已知质量的小瓶收集。每隔15min迅速更换一次供试液小瓶，同时对更换后的灌流小瓶和收集小瓶称重，HPLC法测定灌入液和收集液的浓度（K-R溶液中钩吻素子标准曲线方程Y=14.875C-10.622，线性范围为2.024～84.3ug/mL，r=0.9993）。实验结束后剪下被考察的肠段，置于空白K-R中待其自然舒展后测定其内径和长度。

根据重量法，按照下式计算药物吸收速率常数K _a和表观吸收系数P _app

式中：C_out和C_in分别代表灌入液和收集液浓度，V_out和V_in分别代表灌入的体积和收集的体积（假设灌流液密度为1 mg/mL，根据测定的质量计算其体积）；F为灌流速度(0.2 mL/min),V和A分别代表灌流肠段的体积和面积（根据测得的肠段长度和横截面直径计算）。采用SPSS13.0统计软件对获得数据统计分析，当P<0.05时，认为有统计学显著差异。

3.5 结果

钩吻素子在大鼠肠道中十二指肠、空肠和回肠各段相应的K _a和 P _app见表2。

表2 单向肠灌流法测定大鼠不同肠段的K _a和 P _app （n=3，Mean±S.E.M.）

吸收部位	K a×102（min-1）	P app×103（cm·min-1）
			十二指肠	6.35±0.28	3.1±0.3
空肠	3.98±0.2	2.3±0.3
			回肠	5±0.85	2.8±0.4

结果显示，不同肠段的K _a和 P _app没有显著性差异（P>0.05），说明钩吻素子在大鼠小肠吸收不受吸收部位影响，无特定吸收窗口，适合制成缓释制剂。

实施例4：钩吻素子普通片剂，单片重为180mg，含钩吻素子5mg。

4.1 药品和试剂

    钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；低取代羟丙基纤维素、乳糖、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁均购自上海卡乐康公司。

4.2 仪器

    Angilent1100高效液相色谱仪(美国 Angilent公司)；TDP-1.5T手摇便携式压片机（上海超亿制药机械设备有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）。

4.3 方法

将钩吻素子与低取代羟丙基纤维素和其他药用辅料按下述重量配比制备：

钩吻素子                5mg

低取代羟丙基纤维素      28mg

乳糖                    60mg

预胶化淀粉              85.2mg

微粉硅胶                0.9mg

硬脂酸镁                0.9mg

将以上原料过药典5号筛，按配方量称取钩吻素子、低取代羟丙基纤维素、乳糖、预胶化淀粉和微粉硅胶，充分混合均匀后加入低取代羟丙基纤维素搅拌均匀，再加入硬脂酸镁搅拌3分钟，将粉末在适宜压力下直接压片。

测定所得的钩吻素子普通片剂的体外释放度，方法如下：按照释放度测定法（中国药典2010版第二部附录 XD第一法），利用溶出度测定装置（中国药典2010版第二部附录XC第一法），以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为释放介质，转速100rpm/min，温度37℃，在不同时间点分别取溶液3mL（并即时补充等量溶剂），微孔滤膜滤过，高效液相色谱法（中国药典2010版第二部附录 VD）测定，色谱条件为：依利特 Hypersil ODS2高效液相色谱柱(5μm，4.6 mm×250 mm)，柱温25℃，流动相：甲醇-0.2%正丁胺水溶液（42：58）；检测器：二极管阵列检测器，流动相流速：1.0 mL/min，检测波长：256 nm。依据钩吻素子浓度与峰面积标准曲线计算本品在选定时间点的累积释放率，试验重复6次取均值。

4.4 结果

钩吻素子普通片剂体外释药曲线见附图1。结果表明，钩吻素子普通片剂在4分钟内释放度为99%以上，释放快速、完全。

实施例5：钩吻素子缓释片剂，单片重为280mg或180mg，含钩吻素子10mg。

5.1 药品和试剂

    钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；羟丙甲基纤维素 K 4M、羟丙甲基纤维素 K15M、羟丙甲基纤维素K100M、卡波姆、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁均购自上海卡乐康公司。

5.2 仪器

    Angilent1100高效液相色谱仪(美国 Angilent公司)；TDP-1.5T手摇便携式压片机（上海超亿制药机械设备有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）。

5.3 方法

将钩吻素子与缓释材料和其他药用辅料分别按下述配方一～配方五重量配比制备：

配方一组成：

钩吻素子                        10mg

羟丙甲基纤维素 K15M      112mg

乳糖                              11.2mg

预胶化淀粉                      144mg

微粉硅胶                         1.4mg

硬脂酸镁                          1.4mg

配方二组成：

钩吻素子                         10mg

羟丙甲基纤维素 K100M     112mg

乳糖                               33.6mg

预胶化淀粉                       121.6mg

微粉硅胶                          1.4mg

硬脂酸镁                           1.4mg

配方三组成：

钩吻素子                       10mg

羟丙甲基纤维素 K 4M     112mg

微晶纤维素                   155.2mg

微粉硅胶                      1.4mg

硬脂酸镁                      1.4mg

配方四组成：

钩吻素子                  10mg

卡波姆                      54mg

乳糖                        7.2mg

预胶化淀粉                107mg

微粉硅胶                   0.9mg

硬脂酸镁                   0.9mg

配方五组成：

钩吻素子                       10mg

卡波姆                           24mg

羟丙甲基纤维素 K 4M       30mg

乳糖                             7.2mg

预胶化淀粉                     107mg

微粉硅胶                         0.9mg

硬脂酸镁                          0.9mg

将以上原料过药典5号筛，按配方量称取钩吻素子、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和微粉硅胶，充分混合均匀后加入不同规格羟丙甲基纤维素或卡波姆搅拌均匀，再加入硬脂酸镁搅拌3分钟，将粉末在适宜压力下直接压片；或将钩吻素子、不同规格羟丙甲基纤维素或卡波姆、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和微粉硅胶以配方量混合均匀，加入80%乙醇，制软材，软材过药典2号筛制粒，湿颗粒于40～50℃干燥，干燥后用药典2号筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，在适宜压力下压片。

测定所得配方一～配方五的钩吻素子缓释片剂的体外释放度，方法同实施例4。

5.4 结果

不同配方的钩吻素子缓释片剂体外释药曲线见附图2。结果表明，缓释片剂在2h内释放度为25-40%，6h内释放度为55-70%，12h内释放度为90%以上，与实施例4的普通片剂相比具有安全长效的作用。

实施例6：钩吻素子缓释胶囊剂，胶囊单粒重为356mg，含钩吻素子2mg。

6.1 药品和试剂

    钩吻素子由本实验室提供，纯度为99.1%；空白蔗糖丸芯、羟丙甲基纤维素 5cp、苏丽丝均购自上海卡乐康公司。

6.2 仪器

    Angilent1100高效液相色谱仪(美国 Angilent公司)；JHQ-100型流化床沸腾包衣机（沈阳医联新药研究所）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）。

6.3 方法

取直径0.6～0.7mm的空白蔗糖丸芯5g，将50mg钩吻素子溶于3%HPMC 5cp水溶液中，采用流化床底喷工艺，喷于空白丸芯制成含药微丸；取乙基纤维素水分散体(苏丽丝)2g，用5mL蒸馏水稀释后，流化床包衣，得增重30%的钩吻素子缓释微丸，微丸载药率为0.56%。流化床仪器参数为：鼓风机频率19Hz，恒流蠕动泵的流速为0.2～0.3 转/min，喷雾压力为0.02MPa，包衣温度为40℃。取钩吻素子缓释微丸356mg填装1号胶囊，即得钩吻素子缓释胶囊剂。

6.4 结果

钩吻素子缓释胶囊的体外释药曲线见附图3。结果表明，钩吻素子缓释胶囊剂能在24h内缓慢释放，与实施例4的普通片剂相比具有安全长效的作用。

实施例1～6说明钩吻素子缓释制剂能克服普通制剂存在的生物利用度较低，血药浓度波动大以及给药次数多的缺陷，它在胃肠道中缓慢释放药物避免突释效应，从而降低毒副作用，并能长时间维持在有效治疗浓度上被充分溶解和吸收，减小给药期间血药浓度波动幅度，减少给药次数，提高用药依从性，同时提高钩吻素子药效，具有安全、有效、使用方便的特点。

Claims (1)

1.一种钩吻素子缓释制剂，其特征在于，该制剂由钩吻素子、缓释材料和其它药物可接受的载体组成；其中钩吻素子重量百分含量为0.1%-5%；缓释材料重量百分含量为10-60%，选自包括含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素、乙基纤维素在内的纤维素衍生物类物质，壳多糖类衍生物，海藻酸的可溶性或不溶性盐类物质或丙烯酸树脂类物质中的一种或几种；其余为其它药物可接受的载体，选自致孔剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、助流剂或调味剂中的一种或多种；钩吻素子、缓释材料和其它药物可接受的载体的重量总和为100%。

2.根据权利要求1所述的钩吻素子缓释制剂，其特征在于，有效药物成分为钩吻素子及其衍生物，或它们的盐，或包括含有钩吻素子及其衍生物的复方制剂。

3.根据权利要求1所述的钩吻素子缓释制剂，其特征在于，所述剂型是片剂、胶囊剂或其他可口服的剂型，单剂量钩吻素子缓释制剂中含钩吻素子0.1-20mg。

4.权利要求1-2任一所述的钩吻素子缓释制剂的制备方法，其特征在于，将钩吻素子、缓释材料和其他药物可接受的载体组成按比例混合后，直接压片，或者加入粘合剂采用湿法压片。

5.权利要求1-2任一所述的钩吻素子缓释制剂的制备方法，其特征在于，于流化床中将钩吻素子均匀喷于空白丸芯表面，随后将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，充分混匀后在流化床中对含药丸芯进行包衣处理，干燥，得钩吻素子缓释微丸，最后制成片剂、胶囊剂或药学上常见的剂型。