CN101543481B - 一种双层灯盏花素缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种双层灯盏花素缓释片，其中一层为速释层，组成为：灯盏花素15～20克，以及相当于灯盏花素重量0.5～4的常规片剂辅料，该常规片剂辅料包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等其中的一种或几种；另一层为缓释层，组成为：灯盏花素45～40，以及相当于灯盏花素重量0.5～4的骨架基质，该骨架基质为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、卡波普或硬脂酸，还可再加入辅助骨架材料丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮。制备方法是分别按上述比例进行混合，在双层压片机上压制双层缓释片剂。

Description

一种双层灯盏花素缓释片及制备方法

技术领域

本发明涉及一种灯盏花素缓释片，详细地说涉及一种带有速释层和缓释层的双层灯盏花素缓释片。

本发明还涉及上述灯盏花素缓释片的制备方法。

背景技术

灯盏花素是从灯盏花(灯盏细辛)(菊科植物短萼飞蓬)中提取的黄酮类有效成分，活性最强者为灯盏花乙素，又称野黄芩苷，具有延长血栓形成时间，血栓减小，全血粘度下降，显著减轻血小板聚集率或血小板计数；改善微循环障碍，使血液流速加快；扩张脑血管，降低脑血管阻力和外周血压；明显增加冠脉流量，缩小心肌梗塞范围和耐缺氧等作用，故临床用于脑血管疾病和冠心病的预防和治疗。

灯盏花素和灯盏花素片已有国家标准，灯盏花素片的剂量规格为每片含20mg灯盏花乙素，一次2片，一日3次，是我国卫生部药品标准《中药成方制剂》第十三册收载品种，为普通片剂。灯盏花素又是从灯盏花(灯盏细辛)中提取的含多种黄酮活性成分的提取物。从20世纪70年代就开始以灯盏花素为原料研制和使用灯盏花素制剂，如灯盏花素片，灯盏花素注射液等。并已在全国十多个省、50多个城市数百家医院广泛应用于临床治疗多种疾病，并充分肯定了其在防治多种疾病，特别是心脑血管疾病方面的显著疗效，据报道治疗冠心病心绞痛、脑血栓、脑栓塞所导致的瘫痪等，总有效率均达90％以上，其作用明显优于目前常规药物或同类制剂，如硝酸甘油、心痛定、潘生丁、低分子右旋糖酐、葛根素、复方丹参、维脑路通等对照组，且临床广泛应用均未见明显不良反应。由此可见灯盏花素制剂是一个疗效确切的治疗心脑血管疾病的药物，

根据研究表明，灯盏花素在大鼠小肠主要以被动扩散方式吸收，提高药物溶解度和采用促吸剂的方法，能有效促进灯盏花素的吸收，从而达到提高生物利用度的目的。研究结果还表明灯盏花素在整个肠段均有吸收，因此可以将其制成缓释片剂。

根据数据统计，普通的灯盏花素片剂在体内释放过快，第1小时左右达到30％，由于释放过快，12小时就已基本释放完，释药时间不能维持16小时以上。而单纯的灯盏花素缓释片剂能维持释药时间16小时以上，但第1小时释药太少，仅为11.7％，不能在短时间内达到有效浓度，显效慢。

就其服用的剂量而言，目前服用的灯盏花素片剂，每次服用2片，1日3次，病人服用不便。

众所周知，一个药物的制剂质量会极大影响该药物的临床应用价值，无论何种制剂，其进入体内后血药浓度一定要在治疗窗范围内才能发挥正常的治疗作用，低了无效，高了产生毒副反应。经研究发现，灯盏花素溶解性能差，为水不溶解、油不溶解性药物，灯盏花素在有机溶剂中的溶解度也很小。其在正己烷及氯仿中基本不溶，水中的溶解度为14mg/L。在乙醇中的溶解度为5.8g/l，为一特殊难溶性药物。灯盏花素在乙酸乙酯-水中的油/水分配系数P＝0.073，在正辛醇-水中的油/水分配系数P＝0.063。不仅如此，灯盏花素还是一弱酸性药物，在肠道由于解离而使吸收变差，因此灯盏花素的生物利用度低，其绝对生物利用度(＝AUC_po/AUC_iv*100％)仅为16.2％。灯盏花素口服生物半衰期(约2小时左右)，其普通颗粒剂和普通片剂的生物利用度低，有效血药浓度维持时间短，而其适应症脑血管病为慢性疾病，治于愈难度大，其恢复期和后遗症治疗周期长。因此临床上须采用大剂量多次给药才能达到治疗目的，不仅造成血药浓度“峰谷”波动现象，而且给病人带来很大的麻烦，同时由于存在易漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现疗效上的盲区，在临床疗效方面有不稳定现象，将其开发成一日一次的缓释片，就能克服以上的不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双层灯盏花素缓释片，以解决公知的普通单层缓释片不是释放过快，就是释放过慢。

本发明的又一目的在于提供上述双层灯盏花素缓释片的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的双层灯盏花素缓释片，为上下两层结构，其中一层为速释层，另一层为缓释层；

每片双层灯盏花素缓释片中：

速释层的组成为：灯盏花素15～20克，以及相当于灯盏花素重量0.5～4倍的片剂辅料，优选的片剂辅料加入量为灯盏花素重量的0.5～2倍；该片剂辅料选自：淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上；

缓释层的组成为：灯盏花素40～45克，以及相当于灯盏花素重量0.5～4的骨架基质，优选的骨架基质加入量为灯盏花素重量的0.5～2倍，最佳的骨架基质加入量为灯盏花素重量的0.6～1.5倍。

本发明采用的骨架基质为高粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度的羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素按重量1∶0.5-1.5的混合物。其中：

高粘度的羟丙基甲基纤维素为：羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素K15000或羟丙基甲基纤维素K100000。

低粘度的羟丙基甲基纤维素为：羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15或羟丙基甲基纤维素J100。

乙基纤维素。

上述缓释层中的骨架基质优选羟丙基甲基纤维素K4000cps和羟丙基甲基纤维素E50的混合物。

本发明采用不同粘度的羟丙甲基纤维素作亲水凝胶骨架材料，可将释放度调节到需要的程度。

本发明的双层灯盏花素缓释片中，在缓释层中除骨架基质外可加入辅料：碳酸氢钠、乳糖、滑石粉、硬脂酸等中的一种或两种以上，灯盏花素和辅料其重量比为1∶0.3～1.5。

本发明制备上述双层灯盏花素缓释片的方法，其主要步骤是：

A)取灯盏花素15～20克和相当于灯盏花素重量0.5～4倍的片剂辅料混均；该片剂辅料选自：淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上；

B)取灯盏花素40～45克和相当于灯盏花素重量0.5～4的骨架基质混均；

本发明采用的骨架基质为高粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度的羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素按重量1∶0.5-1.5的混合物；其中：

高粘度的羟丙基甲基纤维素为：羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素K15000或羟丙基甲基纤维素K100000。

低粘度的羟丙基甲基纤维素为：羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15或羟丙基甲基纤维素J100。

上述缓释层中的骨架基质优选羟丙基甲基纤维素K4000cps和羟丙基甲基纤维素E50的混合物。

本发明的制备方法中，在缓释层中的除骨架基质外可加入辅料：碳酸氢钠、乳糖、滑石粉、硬脂酸等中的一种或两种以上，灯盏花素和辅料其重量比为1∶0.3～1.5。

本发明加入碳酸氢钠作为助溶剂和pH值调节剂，起助溶作用，以增加灯盏花素的溶解性。

本发明加入乳糖作为赋型剂和致孔道剂，使主药较易释放。

本发明加入滑石粉、硬脂酸镁作为助流剂、润滑剂，使颗粒易流动，压制的片剂更为光洁。

C)计算双层灯盏花素缓释片中每片的速释层和缓释层的重量，将速释层颗粒和缓释层颗粒分别装入料斗上，调节速释层和缓释层重量，在双层压片机上直接压片，或者加入粘合剂(如乙醇)，采用湿法制粒压片法，也可以将速释层材料和缓释层材料混合均匀后用固体分散法制粒压片，得到目标产物。

本发明将缓释片设计为双层片，即速释层和缓释层两层，速释层使其能在较短的时间(1～2小时)内释放30％左右，继后的释放能维持有效血药浓度长达16小时以上。本发明的双层灯盏花素缓释片既可在短时间内达到有效浓度，又能保持较长的释药时间，并且1天只需服药1次。

一)本发明的药理毒理研究：

(1)灯盏花素口服毒性很小，灯盏花流浸膏配制20％水溶液，一次灌胃给药0.4ml/10g(相当于生药80g/kg)，观察3天无一只死亡；小鼠口服灯盏花素的最大耐受量为10g/kg；静脉给药的LD₅₀为1314mg/kg；

(2)长期毒性：大白鼠按1g/kg、0.5g/kg、0.1g/kg剂量口服连续用药3个月，对肝肾功能、周围血象、行为、大小便常规均无明显影响，对心、肝、脾、肾、肺等重要器官的病理学检查也未发现异常；

(3)其它对小鼠骨髓细胞染色体形态无致畸变作用。

(4)根据动物药代动力学试验资料结果：12只健康家犬口服灯盏花素缓释片与灯盏花素普通片后的交叉生物利用度试验表明：二者的AUC符合等效性要求，多剂量达稳态的灯盏花素缓释片的生物利用度F_(0～r)为100.2±18.3％，说明两种制剂吸收程度生物等效；C_max有所降低，C_max缓释片2.70±0.92(μg/ml)，普通片是3.48±1.36(μg/ml)；C_min缓释片0.75±0.59(μg/ml)，普通片是0.50±0.39(μg/ml)，缓释片是普通片的1.5倍；t_max缓释片是3.75±1.06小时，普通片是1.92±0.63小时，缓释片t_max有所延长是普通片的2倍；多剂量达稳态时灯盏花素缓释片波动系数DF是69.39±25.32％，普通片DF是294.6±69.21％，普通片是缓释片的4.25倍。MRT缓释片是9.66±1.29h普通片是2.86±0.33h；t_1/2缓释片是9.58±3.96h，普通片是2.30±1.55h缓释片是普通片的4.16倍，MRT和t_1/2缓释片比普通片有所延长。说明缓释片有缓释特征而且更能持久维持比普通片更平稳的血药浓度，增强了用药的安全性及有效性。

12只健康家犬口服灯盏花素缓释片后不同时间点的体内吸收率与体外累积释放百分率数据有显著相关性，说明体外释放的测定可以作为评价和预测该缓释片体内过程的有效质控指标之一。

二)释放度测定

本发明的双层缓释片剂是由一日3次的普通口服制剂衍生而来的一日1次的缓释制剂。普通制剂一日3次，一般是每隔4h服一次，第一次一般在上午8点左右，第二次在中午12点左右，第三次一般在5、6点钟左右，即一般在12小时内服完，因此，本发明的双层缓释片剂理想的释放度应在第1～2h释放30％左右，剂量约相当于普通片一次单剂量，即相当于普通制剂1次的剂量(40mg)，使其能更快发生药效，在第4～5小时应释放50％左右，以维持血药有效浓度；在8～12h应释放80％左右，以继续维持有效血药浓度；在16～20h应释放90％以上。

释放度测定方法：按照灯盏花素片的含量测定方法进行，即照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V A)，在335nm±2nm波长处测定吸收度，按C₂₁H₁₈O₁₂的吸收系数(E_1cm ¹⁰)为570计算。

体外药物释放度试验，主要根据《缓释、控释制剂指导原则》(中国药典2000年版二部附录XI XD)进行设计和研究。其中，1)仪器装置采用释放度测定仪和溶出度测定仪进行试验。2)释放溶剂的温度：模拟体温，温度控制在37℃±0.5℃。3)释放溶剂：根据中国药典指导原则，最好使用水，故释放溶剂为蒸馏水。

为了说明本发明的双层缓释片的药效释放效果，与公知的灯盏花素片进行了药效释放比较，其结果见表1。

表1

结果表明，双层缓释片在第1小时释放30.79％，第4小时释放55.49％，12小时释放80.99％，16小时释放97.73％，表明缓释片有良好的缓释特性，一日服用一次即可。而公知的灯盏花素片从1小时至16小时的释放度均为近50％，无缓释特性，一日应服3次。

三批研制品的释放度测定结果(X，n＝6)

一批样品在水中释放均一性考察结果

研制品与市售普通片剂释放度测定比较结果(X，n＝6)

灯盏花素缓释片，规格：每片含灯盏花素60mg，，仿市售包装，于室内常温下放置(温度8～32℃，相对湿度60％～90％)，样品于当月考察一次后，分别于1月、2月、3月、6月、12月、18月、24月取样灯盏花素缓释片质量标准(草案)》对考察项目进行考察、结果均符合规定。

附图说明

图1为本发明的制备流程示意图。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明作进一步的详细阐述。

下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明的。

实施例1制剂处方(以1000剂量单位计)

                           速释层                缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)   17g                   43g

碳酸氢钠                   /                     7g

羟丙基甲基纤维素           /                     85g

乳糖                       10g                   8g

羧甲淀粉钠                 20g                   /

滑石粉                     3g                    3g

硬脂酸镁                   2g                    2g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例2：制剂处方(以1000剂量单位计)

                           速释层                缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)   17g                   43g

碳酸氢钠                   /                     5g

羟丙基甲基纤维素E50        /                     38g

羟丙基甲基纤维素K4000      /                     48g

乳糖                       10g                   8g

羧甲淀粉钠                 18g                   /

微晶纤维素                 7g

滑石粉                     2g                    2g

硬脂酸镁                   3g                    3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例3：制剂处方(以1000剂量单位计)

                           速释层                缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)   15g                   45g

碳酸氢钠                /              8g

羟丙基甲基纤维素E50     /              46g

羟丙基甲基纤维素K4000   /              40g

乳糖                    15g            8g

羧甲淀粉钠              15g            /

甘露醇                  10g            5g

滑石粉                  2g             2g

硬脂酸镁                3g             3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例4：制剂处方(以1000剂量单位计)

                        速释层         缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)20g            40g

碳酸氢钠                /              8g

羟丙基甲基纤维素        /              84g

乳糖                    15g            8g

羧甲淀粉钠              15g            /

滑石粉                  3g             3g

硬脂酸镁                3g             3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例5：制剂处方(以1000剂量单位计)

                        速释层         缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)20g            40g

碳酸氢钠                /              8g

羟丙基甲基纤维素        /              84g

乳糖                    15g            8g

羧甲淀粉钠              15g            /

滑石粉                  3g             3g

硬脂酸镁                3g             3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例6：制剂处方(以1000剂量单位计)

                              速释层               缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)      17g                  43g

碳酸氢钠                      /                    8g

羟丙基甲基纤维素              /                    60g

乳糖                          10g                  8g

微晶纤维素                    10g                  10g

羧甲淀粉钠                    15g                  /

滑石粉                        3g                   3g

硬脂酸镁                      3g                   3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

实施例7                       速释层               缓释层

灯盏花素(以灯盏花乙素计)      17g                  43g

碳酸氢钠                       /                   8g

羟丙基甲基纤维素               /                   45g

乙基纤维素                     /                   20g

乳糖                           10g                 8g

微晶纤维素                     10g                 10g

羧甲淀粉钠                     15g                 /

滑石粉                         3g                  3g

硬脂酸镁                       3g                  3g

制剂规格：每片含灯盏花乙素60mg

请结合图1所示，本发明的制备方法是：

速释层：灯盏花素细粉(120目)，加入乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀，20目筛制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀。

缓释层：灯盏花素细粉(120目)，加入羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素E50充分混匀，20目筛制粒。

计算每片缓释片速释层和缓释层重量，在双层压片机上，将缓释层颗粒和速释层颗粒分别装入料斗中，调节缓释层和速释层重量，压片、制双层缓释片剂，即得目标产物。

在本发明的制备方法中，由于灯盏花素不溶于水，需加入助溶剂。灯盏花素注射液是加入碳酸氢钠，调节pH至弱碱性，测定释放度时释放溶剂为500ml，加入碳酸氢钠可使释放介质的pH上升至弱碱性，有利于灯盏花素的溶出释放。

Claims (8)

1.一种双层灯盏花素缓释片，为上下两层结构，其中一层为速释层，另一层为缓释层；

每片双层灯盏花素缓释片中：

速释层的组成为：灯盏花素15～20克，以及相当于灯盏花素重量0.5～4倍的片剂辅料；该片剂辅料选自：淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上；

缓释层的组成为：灯盏花素40～45克，以及相当于灯盏花素重量0.5～4的骨架基质，该骨架基质为：羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素K15000或羟丙基甲基纤维素K100000与羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15、羟丙基甲基纤维素J100或乙基纤维素的混合物，其重量比为1∶0.5～1.5；

缓释层中加入辅料：碳酸氢钠，及乳糖、滑石粉、硬脂酸中的一种或两种以上；灯盏花素和辅料的重量比为1∶0.3～1.5。

2.如权利要求1所述的双层灯盏花素缓释片，其特征在于，缓释层中的骨架基质为羟丙基甲基纤维素K4000和羟丙基甲基纤维素E50的混合物。

3.如权利要求1所述的双层灯盏花素缓释片，其特征在于，速释层中的片剂辅料为灯盏花素重量1.5～3倍。

4.如权利要求1所述的双层灯盏花素缓释片，其特征在于，缓释层中的骨架基质为灯盏花素重量0.5～2倍。

5.如权利要求1所述的双层灯盏花素缓释片，其特征在于，缓释层中的骨架基质为灯盏花素重量0.6～1.5倍。

6.制备权利要求1所述双层灯盏花素缓释片的方法，其特征在于：

A)取灯盏花素15～20克和相当于灯盏花素重量0.5～4倍的片剂辅料混均；该片剂辅料选自：淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上；

B)取灯盏花素40～45克和相当于灯盏花素重量0.5～4的骨架基质混均；该骨架基质为：羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素K15000或羟丙基甲基纤维素K100000与羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15、羟丙基甲基纤维素J100或乙基纤维素的混合物，其重量比为1∶0.5～1.5；

骨架中加入有碳酸氢钠，及乳糖、滑石粉、硬脂酸中的一种或两种以上；

C)计算双层灯盏花素缓释片中每片的速释层和缓释层的重量，在双层压片机，将速释层颗粒和缓释层颗粒分别装入料斗上，调节速释层和缓释层重量，压片，即得目标产物。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C是在双层压片机上采用湿法制粒压片法。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C是在双层压片机上或采用固体分散法制粒压片。

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