CN101810593A - 一种榄香烯缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种榄香烯缓释片，其以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下：榄香烯10％～15％，缓释剂3％～15％，填充剂45％～70％，崩解剂3％～8％，粘合剂1％～10％，润滑剂1％～8％。本发明采用的榄香烯缓释片，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日服用两次、每次3片的榄香烯缓释片，达到降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。本发明采用的骨架型缓控释制剂，成本低，易于控制，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药榄香烯缓释片及其制备方法。
背景技术
榄香烯(Elemene)系我国首先从姜科植物温郁金(又名温莪术)的根茎中提取的具有抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯广泛存在于多种中药中，如人参，白术，丁香，丝穗金粟兰，多穗金粟兰，没药，防风等中草药中均有分布。榄香烯化学名：1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环己烷，分子式：C15H24。榄香烯中含有四种同分异构体：α-榄香烯，β-榄香烯，γ-榄香烯和δ-榄香烯，主要成份是β-榄香烯。榄香烯的化学结构式如下：
榄香烯的制备方法已有多篇文献报道，一股是从莪术等植物中提取精制，或从莪术油中直接分离，在中国专利CN1686975、CN1651366和CN1200266中都有描述。
1993年12月榄香烯被批准为中国国家二类新药。1994年2月榄香烯的抗癌效果被中国国家卫生部当局证实。榄香烯是世界上第一个不含环氧、硝基、蒽环、苯环等毒性基团的抗肿瘤植物药，因而无毒性，不良反应轻微，且疗效确切，性价比优良，此外还具有透过血脑屏障和血骨屏障等独特功效。榄香烯是挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等多种癌症。以榄香烯为原料制成的榄香烯乳注射剂已广泛应用于临床，临床表明其具有良好的疗效。榄香烯现有的给药途径有注射和口服两种，现有的剂型包括榄香烯注射液、榄香烯口服乳两种。榄香烯现有制剂均为速释制剂，用药频繁，生物半衰期较短，因此血药浓度波动较大。榄香烯口服后的首过效应明显，生物利用度较低。榄香烯静脉给药容易引发局部静脉炎、药物热、血小板减少症、灌注疼痛和消化道反应。关于榄香烯制剂的制备，中国专利CN1244389，CN1508176，CN1076613，CN1507857，CN101461793，CN1221607和CN1451377均有描述，但以上专利所公开的制剂在临床应用上存在较大的不良反应，在储藏和抗癌活性方面存在不足。
至今，尚未发现有关榄香烯缓释片研究的专利文献。也未发现有关榄香烯采用缓释片的方式治疗食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等病症的专利文献。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种榄香烯缓释剂，其能降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下的技术方案：
一种榄香烯缓释片，以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下：
榄香烯 10％～15％
缓释剂 3％～15％
填充剂 45％～70％
崩解剂 3％～8％
粘合剂 1％～10％
润滑剂 1％～8％
本发明所述的缓释剂选自下列一种或任意几种的组合：羟丙甲基纤维素(HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M等)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；
本发明所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合：微晶纤维素、β-环糊精，乳糖、硫酸钙、可压性淀粉；
本发明所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；
本发明所述的粘合剂选自下列之一：质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的羟丙甲基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液；
本发明所述的润滑剂选自下列之一：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
本发明所述的榄香烯为符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯的混合物或者为β-榄香烯单体。
进一步，本发明所述的缓释剂优选为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素。
进一步，本发明所述的填充剂优选为微晶纤维素或者微晶纤维素与β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。
进一步，本发明所述的粘合剂优选为质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液。
进一步，本发明所述的润滑剂优选微粉硅胶。
进一步，本发明优选所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合：
榄香烯 10％～15％
缓释剂 3％～15％
填充剂 45％～70％
羧甲基淀粉钠 3％～8％
1～10％淀粉水溶液 1％～10％
微粉硅胶 1％～8％
更进一步，当本发明所述的填充剂是微晶纤维素与乳糖的组合时，优选微晶纤维素与乳糖的重量比为3～1∶1；当所述的填充剂是微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合时，优选微晶纤维素和乳糖的质量总和与β-环糊精质量比不低于3∶1。
再进一步，本发明优选所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合：
榄香烯 10％～12％
缓释剂 3％～8％
填充剂 61％～68％
羧甲基淀粉钠 3％～6％
8％淀粉水溶液 5％～8％
微粉硅胶 5％～8％
本发明还提供了一种上述榄香烯缓释片的制备方法，所述的榄香烯缓释片通过如下方法进行制备：按照设定重量配比称取各组分，先将填充剂、缓释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，40℃～70℃干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和20～60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯缓释片。
与现有技术相比，本发明采用的榄香烯缓释剂，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日服用两次、每次3片的榄香烯缓释片，达到降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。本发明采用的骨架型缓控释制剂，成本低，易于控制，易于工业化生产。
附图说明
图1是实施例9所得到的兔口服榄香烯缓释片后的平均血浆浓度-时间曲线(n＝6)。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
处方I
| 组分 | 微晶纤维素 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 羟丙甲纤维素K-15M | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 25 | 10 | 2 | 2 | 4 | 3 | 6 |
先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量质量浓度8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例2
处方II
| 组分 | 微晶纤维素 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 羟丙甲纤维素K-15M | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 25 | 10 | 2 | 4.25 | 4.2 | 4 | 6 |
先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例3
处方III
| 组分 | 微晶纤维素 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 甲基纤维素 | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 25 | 10 | 2 | 2 | 4 | 3 | 6 |
先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例4
处方IV
| 组分 | 微晶纤维素 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 甲基纤维素 | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 25 | 10 | 2 | 4.25 | 4 | 4 | 6 |
先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例5
处方V
| 组分 | 微晶纤维素 | 羧甲基淀粉钠 | 羟丙甲纤维素K-15M | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 35 | 3.25 | 2 | 4 | 3 | 6 |
先将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例6
处方VI
| 组分 | 微晶纤维素 | 羧甲基淀粉钠 | 羟丙甲纤维素K-15M | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 35 | 3.25 | 4.25 | 4 | 4 | 6 |
先将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例7
处方VII
| 组分 | 微晶纤维素 | β-环糊精 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 羟丙甲纤维素K-15M | 微粉硅胶 | 8％淀粉水溶液 | β-榄香烯 |
| 用量/g | 27.5 | 10 | 15 | 3 | 6.4 | 6 | 6 | 9 |
先将微晶纤维素，β-环糊精，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例8释放度试验
释放度试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法β-榄香烯浓度在4～36μg·mL-1范围内，吸收度与浓度呈良好线性关系，且稳定性和重现性良好。
榄香烯缓释片(实施例1-7)，其体外释放实验方法如下：按照中国药典2005年版体外释放度试验法第一法转篮法，释放介质为1％吐温-20溶液900mL，温度为(37±1)℃，转速为100r·min-1。分别于1，2，4，6，8，10，12、16h取样10mL(同时补充等体积同温介质)，滤过，取1mL续滤液置10mL容量瓶中，加1％吐温-20溶液稀释至刻度，摇匀，取5μL注入高效液相色谱仪，记录主峰面积，另取β-榄香烯对照品适量，精密称定，用1％吐温-20溶液溶解并稀释成每1mL中约25μg的溶液，同法测定。按外标法，分别计算每片在不同时间的累积释放度，实验结果如下表所示：
从上述的测试结果可以看出，实施例1～7在2、6、12小时三个时间点的累计释放量分别约为标示量的30％，50％，70％，释放效果良好，基本符合中国药典对缓释片的要求。
实施例9药代动力学试验
药代动力学试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法β-榄香烯浓度在0.2～25.6μg·mL-1范围内，线性关系良好，回收率大于95.20％。
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下：新西兰大耳兔6只，每只给药按实施例1所制的缓释片3片，每日一次，分别在给药后0.5小时，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时后，取耳静脉血2mL，置离心管中，以5000r·min-1离心10min，分离上清液，取上清液0.4mL，加乙腈0.8mL，旋涡混合3min，15000r·min-1离心10min，吸取上清液，高效液相色谱仪检测。结果表明，每次3片口服给药能够达到理想的血药浓度，并且能稳定释药12小时，见图1。
Claims (10)
1.一种榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片是以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下：
榄香烯 10％～15％
缓释剂 3％～15％
填充剂 45％～70％
崩解剂 3％～8％
粘合剂 1％～10％
润滑剂 1％～8％
所述的缓释剂选自下列一种或任意几种的组合：羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；
所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合：微晶纤维素、β-环糊精，乳糖、硫酸钙、可压性淀粉；
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；
所述的粘合剂选自下列之一：质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的羟丙甲基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液；
所述的润滑剂选自下列之一：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
2.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯为符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯的混合物或者为β-榄香烯单体。
3.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素。
4.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素或者微晶纤维素与β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。
5.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的粘合剂是质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液。
6.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的润滑剂是微粉硅胶。
7.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到：
榄香烯 10％～15％
缓释剂 3％～15％
填充剂 45％～70％
羧甲基淀粉钠 3％～8％
1～10％淀粉水溶液 1％～10％
微粉硅胶 1％～8％
所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；
所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合。
8.按权利要求7的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到：
榄香烯 10％～12％
缓释剂 3％～8％
填充剂 61％～68％
羧甲基淀粉钠 3％～6％
8％淀粉水溶液 5％～8％
微粉硅胶 5％～8％。
9.按权利要求7或8的榄香烯缓释片，其特征在于所述的填充剂是重量比为3～1∶1的微晶纤维素与乳糖的组合；或者所述的填充剂是微晶纤维素、乳糖和β-环糊精的组合，并且微晶纤维素和乳糖的质量总和与β-环糊精质量比不低于3∶1。
10.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片通过如下方法进行制备：按照设定重量配比称取各组分，先将填充剂、缓释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，40℃～70℃干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和20～60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯缓释片。
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