WO2011140872A1

WO2011140872A1 - 抗肿瘤植物药榄香烯缓释片

Info

Publication number: WO2011140872A1
Application number: PCT/CN2011/072530
Authority: WO
Inventors: 谢恬; 范海珠; 展晓日; 李铖璐; 曾昭武
Original assignee: Xie Tian; Fan Haizhu; Zhan Xiaori; Li Chenglu; Zeng Zhaowu
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2011-11-17
Also published as: EP2570121B1; EP2570121A4; EP2570121A1; US8778417B2; CN101810593A; CN101810593B; US20130059922A1

Description

抗肿瘤植物药榄香烯緩释片技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤植物药榄香烯緩释片。

背景技术

榄香烯（Elemene ) 系我国首先从姜科植物温郁金（又名温莪术）的根茎中提取的具有抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯广泛存在于多种中药中，如人参，白术，丁香，丝穗金粟兰，多穗金粟兰，没药，防风等中草药中均有分布。榄香烯化学名： 1-曱基 -1-乙烯基 -2,4-二异丙婦基环己烷，分子式： C₁₅H₂₄。榄香烯中含有四种同分异构体： α-榄香烯， β- 榄香烯， γ-榄香烯和 δ-榄香烯，抗肿瘤植物药榄香烯的主要成份是 β-榄香烯。榄香烯的化学结构式如下：

榄香烯的制备方法已有多篇文献报道，一般是从莪术等植物中提取精制，或从莪术油中直接分离，在中国专利 CN1686975、 CN1651366和 CN1200266 中都有描述。

1993年 12月榄香烯被批准为中国国家二类新药。 1994年 2月榄香烯的抗癌效果被中国国家卫生部当局证实。榄香烯是世界上第一个不含环氧、硝基、蒽环、苯环等毒性基团的抗肿瘤植物药，因而无毒性，不良反应轻微，且疗效确切，性价比优良，此外还具有透过血脑屏障和血骨屏障等独特功效。榄香烯是挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等多种癌症。以榄香烯为原料制成的榄香烯乳注射剂已广泛应用于临床，临床表明其具有良好的疗效。榄香烯现有的给药途径有注射和口服两种，现有的剂型包括榄香烯注射液、榄香烯口服乳两种。榄香烯现有制剂均为速释制剂，用药频繁，生物半衰期较短，因此血药浓度波动较大。榄香烯口服后的首过效应明显，生物利用度较低。榄香烯静脉给药容易引发局部静脉炎、药物热、血小板减少症、灌注疼痛和消化道反应。关于榄香烯制剂的制备，中国专利 CN1244389, CN1508176, CN1076613, CN1507857, CN101461793, CN 1221607和 CN1451377均有描述，但以上专利所公开的制剂在临床应用上存在较大的不良反应，在储藏和抗癌活性方面存在不足。

至今，尚未发现有关抗肿瘤植物药榄香烯緩释片研究的专利文献。也未发现有关榄香烯采用緩释片的剂型治疗食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等病症的专利文献。

发明内容

本发明要解决的技术问题是如何能得到一种抗肿瘤植物药榄香烯緩释剂，其能降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激。

为解决上述技术问题，本发明提供了以下的技术方案：

一种抗肿瘤植物药榄香烯緩释片，以榄香烯为活性组分，由榄香烯、緩释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成 :¾口下：

榄香烯 10%~15%

緩释剂 3%~15%

填充剂 45% ~ 70%

崩解剂 3%~8%

粘合剂 1%~10%

润滑剂 1%~8%

本发明所述的緩释剂选自下列一种或任意几种的组合：羟丙曱基纤维素 ( HPMC-4M, HPMC-15M, HPMC-100M等）、聚乙烯吡咯烷酮（ PVP )、乙基纤维素（EC)、曱基纤维素（MC)、羟乙基纤维素（HEC)、羧曱基纤维素钠（CMC-Na);

本发明所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合：微晶纤维素、 β- 环糊精，乳糖、硫酸、可压性淀粉；

本发明所述的崩解剂为羧曱基淀粉钠；

本发明所述的粘合剂选自下列之一：质量浓度为 1%~10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为 1%~ 10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的乙基纤维素水溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为 1%~ 10%的羟丙曱基纤维素水溶液、质量浓度为 1%~ 10% 的淀粉水溶液。本文所述质量浓度是指单位体积混合物中某组分的质量百分含量，例如，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的质量浓度通过下式计算获得：聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯。比咯烷麵的重量（w)

水溶液的质量浓 = X 100%

度（％ ) 聚乙烯吡咯烷酮水溶液的体积（ V )

在本文中没有特别指出是质量浓度的 "％", 指的是重量百分比（w/w)。本发明所述的润滑剂选自下列之一：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。本发明所述的榄香烯为符合中国西药质量标准 WS-048(X-040)-96的 β- 榄香烯、 γ-榄香烯和 δ-榄香烯的混合物或者为 β-榄香烯单体。

进一步，本发明所述的緩释剂优选为羟丙曱基纤维素或曱基纤维素。进一步，本发明所述的填充剂优选为微晶纤维素或者微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。

进一步，本发明所述的粘合剂优选为质量浓度为 1%~ 10%的淀粉水溶液。

进一步，本发明所述的润滑剂优选微粉硅胶。

进一步，本发明优选所述的榄香烯緩释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的緩释剂为羟丙曱基纤维素或曱基纤维素；所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖的组合：

榄香烯 10%~ 15%

緩释剂 3%~ 15%

填充剂 45% ~ 70%

羧曱基淀粉钠 3% ~ 8%

1~10%淀粉水溶液 1%~ 10%

微粉硅胶 1%~8%

更进一步，当本发明所述的填充剂是微晶纤维素与乳糖的组合时，优选微晶纤维素与乳糖的重量比为 3: 1 至 1 : 1 ; 当所述的填充剂是微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖的组合时，优选微晶纤维素和乳糖的质量总和与 β-环糊精质量比不低于 3: 1。

再进一步，本发明优选所述的榄香烯緩释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的緩释剂为羟丙曱基纤维素或曱基纤维素；所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖的组合：

榄香烯 10% ~ 12%

緩释剂 3% ~ 8%

填充剂 61% ~ 68%

羧曱基淀粉钠 3% ~ 6%

8%淀粉水溶液 5% ~ 8%

微粉硅胶 5% ~ 8%

本发明还提供了一种上述榄香烯緩释片的制备方法，所述的榄香烯緩释片通过如下方法进行制备：按照本发明以上设定的重量配比称取各组分，先将填充剂、緩释剂和崩解剂混合均勾，加入粘合剂制粒， 40°C ~ 70°C干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和 20~60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯緩释片。

与现有技术相比，本发明提供的榄香烯緩释片，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日服用两次、每次 3片，达到降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。本发明提供的榄香烯骨架型緩控释制剂，成本低，易于控制，易于工业化生产。

附图说明

图 1是实施例 9所得到的兔口服榄香烯緩释片后的平均血浆浓度-时间曲线（n=6 )。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：处方 I

先将微晶纤维素，乳糖，羧曱基淀粉钠，羟丙曱纤维素混合均匀，加入适量质量浓度 8%淀粉水溶液，用 14目筛（即孔径为 1180μηι的筛子）制粒， 50°C干燥 6小时，过 16 目筛（即孔径为 ΙΟΟΟμηι的筛子），喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。

实施例 2

处方 II

先将微晶纤维素，乳糖，羧曱基淀粉钠，羟丙曱纤维素混合均匀，加入适量 8%淀粉水溶液，用 14目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。

实施例 3

处方 ΠΙ

先将微晶纤维素，乳糖，羧曱基淀粉钠，曱基纤维素混合均匀，加入适量 8%淀粉水溶液，用 14目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。实施例 4

处方 IV

先将微晶纤维素，乳糖，羧曱基淀粉钠，曱基纤维素混合均匀，加入适量 8%淀粉水溶液，用 14目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16目筛，喷入榄香密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。

实施例 5

处方 V

先将微晶纤维素，羧曱基淀粉钠，羟丙曱纤维素混合均匀，加入适量 8% 淀粉水溶液，用 14目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。

实施例 6

处方 VI

先将微晶纤维素，羧曱基淀粉钠，羟丙曱纤维素混合均匀，加入适量 8% 淀粉水溶液，用 14目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。处方 VII

先将微晶纤维素， β-环糊精，乳糖，羧曱基淀粉钠，羟丙曱纤维素混合均匀，加入适量 8%淀粉水溶液，用 14 目筛制粒， 50°C干燥 6小时，过 16 目筛，喷入榄香烯，密封，饱和 30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。

实施例 8 幹; ½试验

释放度试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法 β-榄香烯浓度在 4~36 g'mL_¹范围内，吸收度与浓度呈良好线性关系，且稳定性和重现性良好。

榄香烯緩释片（实施例 1-7 ), 其体外释放实验方法如下：按照中国药典 2005 年版体外释放度试验法第一法转篮法，释放介质为 1%吐温 -20 溶液 900mL, 温度为（37±1)°C , 转速为 100转 /分钟（r'min-l )。分别于 1小时、 2 小时、 4小时、 6小时、 8小时、 10小时、 12小时和 16小时取样 10mL (同时补充等体积同温介质），滤过，取 1 mL续滤液置 10 mL容量瓶中，加 1% 吐温 -20溶液稀释至刻度，摇匀，取 5μ 注入高效液相色谱仪，记录主峰面积，另取 β-榄香烯对照品适量，精密称定，用 1%吐温 -20溶液溶解并稀释成每 lmL中约 25 g的溶液，同法测定。按外标法，分别计算每片在不同时间的累积释放度，实验结果如下表所示：

时间（h ) 1 2 4 6 8 10 12 16 实施例 1 26 33.4 43.2 51.6 60.4 65.6 70.0 81.0 实施例 2 20.3 27.2 38.1 46.6 53.0 59.7 67.8 79.2 实施例 3 14.9 25.1 42.5 48.9 57.5 64.1 72.3 82.5 释放度

实施例 4 18.4 29.2 45.0 52.3 60.3 66.8 74.5 84.0

( % )

实施例 5 26.6 33.8 43.5 49.5 58.4 65.6 71.9 79.0 实施例 6 16.9 23.4 36.9 49.1 51.1 62.6 68.0 78..9 实施例 7 20 28.5 44.2 53.6 62.4 68.6 75.2 86.2 从上述的测试结果可以看出，实施例 1 ~ 7的榄香烯緩释片在 2、 6、 12 小时三个时间点的累计释放量分别约为标示量的 30%, 50%, 70%, 释放效果良好，基本符合中国药典对緩释片的要求。

实施例 9 药代动力学试验

药代动力学试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法 β-榄香烯浓度在 0.2 ~ SS g'mL-¹范围内，线性关系良好，回收率大于 95.20%。

本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下：新西兰大耳兔 6只，每只给药按实施例 1所制的緩释片 3片，每日一次，分别在给药后 0.5小时， 1小时、 2小时、 3小时、 4小时、 5小时、 6小时、 8小时和 12小时，取耳静脉血 2mL, 置离心管中，以 5000 r'min 离心 lO min, 分离上清液，取上清液 0.4 mL, 加乙腈 0.8 mL, 旋涡混合 3 min, 15000 rmin"¹离心 10 min, 吸取上清液，高效液相色语仪检测。结果表明，每次 3片口服给药能够达到理想的血药浓度，并且能稳定释药 12小时，见图 1。

以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims

权利要求书

1、抗肿瘤植物药榄香烯緩释片，其特征在于所述的榄香烯緩释片是以榄香烯为活性组分，由榄香烯、緩释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下：

榄香烯 10% ~ 15%

緩释剂 3% ~ 15%

填充剂 45% ~ 70%

崩解剂 3% ~ 8%

粘合剂 1% ~ 10%

润滑剂 1% ~ 8%

所述的緩释剂选自下列一种或任意几种的组合：羟丙曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素钠；所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合：微晶纤维素、 β-环糊精，乳糖、硫酸、可压性淀粉；

所述的崩解剂为羧曱基淀粉钠；

所述的粘合剂选自下列之一：质量浓度为 1% ~ 10%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的乙基纤维素水溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的羟丙曱基纤维素水溶液、质量浓度为 1% ~ 10%的淀粉水溶液；

所述的润滑剂选自下列之一：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

2、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的榄香烯为符合中国西药质量标准 WS-048 ( Χ-040 ) -96的 β-榄香烯、 γ-榄香烯和 δ-榄香烯的混合物或者为 β-榄香烯单体。

3、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的緩释剂为羟丙曱基纤维素或曱基纤维素。

4、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素或者微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。

5、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的粘合剂是质量浓度为 1% ~ 10%的淀粉水溶液。

6、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的润滑剂是微粉硅胶。

7、如权利要求 1的榄香烯緩释片，其特征在于所述的榄香烯緩释片由下列重量组成的组分制备得到：

榄香烯 10% 15%

緩释剂 3% 15%

填充剂 45% 70%

羧曱基淀粉钠 3% 8%

1~10%淀粉水溶液 1% - 10%

微粉硅胶 1% 8%

所述的緩释剂为羟丙曱基纤维素或曱基纤维素；

所述的填充剂选自下列一种：微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与 β-环糊精、乳糖的组合。

8、如权利要求 7的榄香烯緩释片，其特征在于所述的榄香烯緩释片由下列重量组成的组分制备得到：

榄香烯 10% 12%

緩释剂 3% ~ 8%

填充剂 61% 68%

羧曱基淀粉钠 3% ~ 6%

8%淀粉水溶液 - 8%

微粉硅胶 —8%

9、如权利要求 7或 8的榄香烯緩释片，其特征在于所述的填充剂走：比为 3: 1至 1 : 1的微晶纤维素与乳糖的组合；或者所述的填充剂是微晶纤维素、乳糖和 β-环糊精的组合，并且微晶纤维素和乳糖的质量总和与 β-环糊精质量比不低于 3: 1。

10、如权利要求 1 的榄香烯緩释片，其特征在于所述的榄香烯緩释片通过如下方法进行制备：按照权利要求 1设定的重量配比称取各组分，先将填充剂、緩释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒， 40°C ~ 70°C干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和 20〜60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯緩释片。