CN1221607A - 脂溶性药物脂质体生产工艺及榄香烯脂质体注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明是将原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入罐中,当原料在临界或超临界的CO2下溶解后,先少量缓慢地释放罐中的CO2,罐中压力下降到CO2的密度小于脂溶性药物原料密度后,再迅速地释放罐中CO2,向罐中加入分散液,浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。形成的榄香稀脂质体注射液由单位容积重量百分比的磷脂1—4%、胆固醇0.3—2%、榄香稀0.5—1.5%组成。包封率提高,原料利用率增加。
Description
本发明涉及一种生产脂溶性主药的，剂型为脂质体的，包括空白脂质体药物的生产方法，用该方法形成榄香烯脂质体的注射液。
已有的脂溶性药物脂质体生产工艺，都是采用有机溶媒对磷脂、胆固醇及脂溶性药物进行溶解，然后用真空干燥法回收有机溶媒，并形成包裹有脂溶性药物的脂质体。这种方法生产过程，有机溶媒易燃易爆、不够安全，而且药物中易残留有有机溶媒。更主要的是这样生产出的药物有未包封的游离药物。近年有文献报道，以超临界的二氧化碳代替有机溶媒。是将磷脂、胆固醇、脂溶性药物与超临界状态的二氧化碳混合，利用二氧化碳流体高密度和类似气体的低粘度，具有很大的扩散系数(类似气体的扩散速度)的特性，对形成脂质体药物的原料进行溶解。溶解后将压力和温度恢复到常温常压过程，溶解的成份就与二氧化碳气体分开，二氧化碳被释放回收。但这些报导，没有给出具体的操作方法。经试验证明，如直接任意释放二氧化碳，二氧化碳密度下降太快，则有部分没有被包裹的药物，将游离在脂质体外，不能形成很好的脂质体，脂脂体包封率只能达到60-80％。当有些原材料不能完全溶解于超临界二氧化碳时，形成的脂质体更不均匀，包封率大大降低。同时采用了超临界二氧化碳溶解脂质体原料，对于不同的具体脂溶性药物，没有给出相应的脂质体原料配比。
本发明的目的是提供一种包裹脂溶性药物的脂质体的生产工艺，并提供一种脂溶性榄香烯脂质体注射液药物。
本发明的脂溶性药物脂质体生产工艺是：将脂溶性药物脂质体的原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入到可封闭的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，其特征在于：当原料在临界或超临界的CO2下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于脂溶性药物原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。这样由于先少量缓慢地释放罐中的CO2，当CO2的密度与脂溶性药物的密度相等时，可将未包裹的脂质性药物带走，而当罐中压力下降到CO2密度较小时，再迅速释放时，将不会将原料带走，而且能使形成的脂质体均匀，包封率达到100％。对原料也可以进行予处理，方法是：在临界CO2溶解过程是不进行搅拌的，应将胆固醇先用乙醚研溶后再与磷脂、脂溶性药物混合，加入罐中与临界或超临界CO2溶解。乙醚用量是胆固醇重量的8-12％。而且，最好是先将磷脂与脂溶性药物研混，再将与乙醚研混的胆固醇与之研混。乙醚在少量缓慢释放CO2时，就能先全部分离排出去，确保不残留乙醚在脂质体内，而且少量的乙醚并不会带来不安全的因素。
用临界或超临界CO2作为溶剂，并先少量缓慢释放CO2再迅速释放CO2而制备的本发明榄香烯脂质体注射液，由单位容积重量百分比的磷脂1-4％、胆固醇0.3-2％、榄香烯0.5-1.5％组成。这样配比，比用真空干燥法形成的配比更合理，虽然有效成份榄香烯的比例减少，但包封率提高，形成脂质体过程中游离的榄香烯大大减少，榄香烯利用率增加。少量的游离的榄香烯可以随CO2回收到分离罐中，以得到再利用。
原料的组份范围是这样规定的：
(1)磷脂是形成脂质体的最基本成分，它可以单独形成脂质体，其最低浓度为1％(g/ml)，当低于此浓度时也可以形成脂质体，但形成脂质体小球的个数也少，这样包裹的榄香烯的量也少，投入量0.5％的榄香烯约需1％的磷脂量，故以1％为下限；其最高浓度定为4％，如果高于4％形成的脂质体小球过多，溶液过浓，粘稠度过大，在长期贮存中易凝聚成块，影响稳定性。所以磷脂浓度选定1-4％。
(2)胆固醇也是构成脂质体双层膜的重要组分，但它不能单独形成脂质体，必须与磷脂以一定比例配比才能形成脂质体，它能增强双层膜的韧性和强度，起到增加质脂膜稳定性的作用。它对脂质膜的流动性有影响，具有双相调节作用，在相变温度以上时，胆固醇的含量增加时，能增加脂质膜的有序性排列，降低膜流动性，在相变温度以下时，胆固醇含量增加又能扰乱膜脂有序性的出现，阻止晶态的形成，这时它具有流动剂的作用。由于胆固醇的这些作用，其含量在0.3-2％(g/ml)为最佳相应比例，当＜0.3％时，形成的脂质膜不够稳定，包裹的榄香烯易渗漏，并形成的榄香烯脂质体粒度也比较大；当＞2％时，形成的脂质膜过硬，成囊率低，而脂质碎片增多，这对静脉给药不利，故选定胆固醇的用量为0.3-2％。
(3)榄香烯的用量规定为0.5-1.5％(g/ml)。榄香烯脂质体注射液每支含榄香烯的标示量为0.25-1％(5-20ml)，本工艺为CO2超临萃取工艺，应用于制备榄香烯脂质体注射液，在制备过程中有部分未包封的游离榄香烯被萃取出去，并被回收，故榄香烯原投药量增加一些，故规定为0.5-1.5％。
本发明与已有技术相比，脂质体原料利用率增加，不造成原料的损失，形成的脂质体为多层脂质体，包封率可达到100％，使有效成份利用率大大提高，而且不存在游离的有效成份，更减少了药物的刺激性；另外对于较难溶解的物质可用微量有机溶媒先研混溶解，从而增加溶解度，也能保证能形成均匀高质量的脂质体，而且保证有机溶媒全部分离出去。
下面结合实例进一步说明本发明。
实施例一、取原料卵磷脂3g、胆固醇1g、榄香烯1g加入到可封闭的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，当原料在临界或超临界的CO2下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于榄香烯原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液蒸馏水到100ml，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。采用气相层析法(内标法)测定，无游离的榄香烯，榄香烯的脂质体包封率为100％。
实施例二、取原料卵磷脂4g、胆固醇1g、榄香稀1.5g。予处理：
将处方量的卵磷脂与榄香稀研混使卵磷脂软化，形成混合物(1)；将处方量的胆固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步：
将(3)涂于萃取罐的壁上，加盖密封后，加热至所需温度55℃(恒温)，加压泵入经0.22um微孔滤膜过滤的CO2气体至所需压力100Kg/cm2，恒压至40min的时间后，流放CO2至原压力的1/2后，恒压下继续流放1-2min后，全部放掉CO2至常压下，加入分散媒(经0.22um微孔滤膜过滤)至所需100ml数，浸胀4-8小时，搅拌分散2-4小时，以CO2气加压、过滤(1um微孔滤膜)分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D气相层析仪进行气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的榄香烯，测得榄香烯的脂质体包封率为100％。
实施例三、取原料大豆磷脂3.5g、胆固醇1g、榄香稀1.2g。予处理：
将处方量的大豆磷脂与榄香稀研混使大豆磷脂软化，形成混合物(1)；将处方量的胆固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步：
将(3)涂于萃取罐的壁上，加盖密封后，加热至所需温度55℃(恒温)，加压泵入经0.22um微孔滤膜过滤的CO2气体至所需压力100Kg/cm2，恒压至40min的时间后，流放CO2至原压力的9/10后，恒压下继续流放1-2min后，全部放掉CO2至常压下，加入分散媒(经0.22um微孔滤膜过滤)至所需100ml数，浸胀后，搅拌分散，以CO2气加压、过滤(1um微孔滤膜)分散于20ml安瓶中，通入CO2后封口。采用102G-D气相层析仪进行气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的榄香烯，测得榄香烯的脂质体包封率为100％。
实施例四、取原料大豆磷脂2g、胆固醇0.6g、榄香稀1g。予处理：
将处方量的大豆磷脂与榄香稀研混使大豆磷脂软化，形成混合物(1)；将处方量的胆固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步：
将(3)涂于萃取罐的壁上，加盖密封后，加热至所需温度55℃(恒温)，加压泵入经0.22um微孔滤膜过滤的CO2气体至所需压力100Kg/cm2，恒压至40min的时间后，流放CO2至原压力的1/2后，恒压下继续流放1-2min后，全部放掉CO2至常压下，加入分散媒(经0.22um微孔滤膜过滤)至所需100ml数，浸胀4-8小时，搅拌分散2-4小时，以CO2气加压、过滤(1um微孔滤膜)分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D气相层析仪进行气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的榄香烯，测得榄香烯的脂质体包封率为100％。
实施例五、取原料卵磷脂300g、胆固醇60g、榄香稀100g加入到可封闭的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，当原料在临界或超临界的CO2下经搅拌溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于榄香稀原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液磷酸缓冲液到10000ml，浸泡搅拌形成包裹有榄香烯的脂质体。以CO2气加压、过滤(1um微孔滤膜)后，分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D气相层析仪进行气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的榄香烯，测得榄香烯的脂质体包封率为100％。
Claims (5)
1、一种脂溶性药物脂质体生产工艺，是将脂溶性药物脂质体的原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入到可封闭的罐中，再向封闭罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，其特征在于：当原料在临界或超临界的CO2下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于脂溶性药物原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。
2、如权利要求1所说的脂溶性药物脂质体生产工艺，其特征在于：将胆固醇先用乙醚研溶后再与磷脂、脂溶性药物混合，加入罐中与临界或超临界CO2溶解。
3、如权利要求2所说的脂溶性药物脂质体生产工艺，其特征在于：乙醚用量是胆固醇重量的8-12％。
4、如权利要求2所说的脂溶性药物脂质体生产工艺，其特征在于：将磷脂与脂溶性药物研混，再将与乙醚研混的胆固醇与之研混。
5、一种榄香烯脂质体注射液，用临界或超临界CO2作为溶剂溶解原料，并先少量缓慢释放CO2再迅速释放CO2，再加入分散液浸泡搅拌形成的脂质体，原料由单位容积重量百分比的磷脂1-4％、胆固醇0.3-2％、榄香烯0.5-1.5％组成。
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