CN104188925A - 一种注射用米铂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用米铂，有且仅有米铂组成，其由米铂和叔丁醇冻干而成。与现有技术相比，本发明的减少了有机溶剂残留带来风险，避免了超声和水分加入带来了产品降解风险，冻干后不会产生散射现象。

Description

一种注射用米铂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种注射用米铂及其制备方法。

背景领域

米铂为脂溶性铂类金属络合物，化学名为(SP-4-2)-[(1R，2R)-环己烷-1,2-二胺-N，N′]双(十四酸-O)合铂一水合物，结构式如下：

米铂为白色至微黄色结晶性粉末，在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、乙腈中几乎不溶；是由日本住友制药株式会所研制开发的铂类抗癌药，在治疗肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及表面膀胱癌方面效果显著。

中国专利CN02818527.7公开了一种米铂冻干粉针剂制备技术，是使米铂溶解在叔丁醇中，通过添加一定量的水(1.0～6.0mg/mL)，使得冻干的样品呈近似球形的颗粒，所得制剂具有大约3～25μm的中心粒径分布和至多40μm的D90％值。在混悬入碘化油中给药时，药物在碘化油中均匀混悬不易分层，可使药物有足够的时间不沉降，以进入肿瘤病灶而不在正常血管中滞留。由于药物对水非常敏感，在含水量稍高时会立即析出针状结晶，冻干过程需加入极微量的水(1.0～6.0mg/mL)，在与叔丁醇混匀之前，水在局部过浓会导致针状晶体的形成，进而影响药物的混悬；这些都导致了制备过程中可操作性降低、风险增加。

中国专利CN102266297A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法，通过使用叔丁醇和无水乙醇的混合溶剂，可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；同时产品中心粒径分布为10～25μm，混悬在碘化油注射液中后24h内沉降系数及粘度均无明显变化。中国专利CN103565756A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法。通过使用叔丁醇和甲醇的混合溶剂，同样可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；制备得到的米铂无菌冻干制剂，形成的球形颗粒圆整，大小均一，可容易的混悬于碘化油中，且形成的混悬剂不易分层、粘度不随时间延长而增加。

发明内容：

虽然上述专利通过加入无水乙醇、甲醇等凝固点低的溶剂可以改善本品配制时凝固的温度，但无疑另一种有机溶剂的加入给注射剂带来了未知的风险和操作的不便利性。和临床用药的安全性相比较，叔丁醇凝固点高，更利于升华，所得注射剂溶剂残留的可能性更少。所以发明人通过大量实验摸索，得出了一种使用叔丁醇为溶剂，且和专利CN02818527.7不同的是，不需调节叔丁醇含水量，通过独特的配制、冻干工艺得到了最优的供注射用米铂制剂。

研究发现：①米铂在叔丁醇中溶解性极差，需超声才能溶解。无论是冻干时加入的水分还是超声，均对产品本身造成了影响，使米铂的有关物质增加。②无论是单独使用叔丁醇还是加入无水乙醇或甲醇，在冻干时均会产生一定的散射情况，即升华线上面干燥的米铂颗粒会飞到瓶外，造成产品含量降低，带来污染的风险。

基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明主要提供一种的注射用米铂及其制备方法。该方法不需加入定量的水分，也不需超声溶解，即可得到质量高且稳定的米铂制剂。

本发明提供的一种注射用米铂，有且仅有米铂组成。

本发明提供的一种注射用米铂，是通过独有的工艺制得，该工艺有且不仅包括配制和冻干两个部分。

本发明提供的一种注射用米铂，其处方为米铂、叔丁醇；优选米铂7份，叔丁醇1.75份。

本发明提供的一种注射用米铂，通过以下措施实现：

1)称取处方量的米铂、叔丁醇，置于配制系统中。

2)搅拌使米铂完全溶解，搅拌速度为5000r/min～50000r/min。

3)将步骤2)所得滤液按所需体积灌装于西林瓶中，半加塞。

4)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，放入前将板层预冻至-20～-50℃；开始冻干。

①预冻阶段：-30℃～-50℃保持2～6h；

②升华干燥：搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在100Pa～1000Pa；

③解析干燥：以5℃/h升温至40℃，真空度控制在100Pa～1000Pa；40℃保持8～20h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。

与现有技术相比，本发明的优点在于：1)本工艺未加入乙醇、甲醇等第二种有机溶剂即可得到同样的效果，相较于现有技术减少了有机溶剂残留带来风险，操作更加简便。2)本发明技术方案通过优化配制工艺和冻干工艺，相较于现有技术，避免了超声和水分加入带来了产品降解风险，所制得的产品质量好，稳定性更高。3)本发明制得的注射用米铂，不会产生散射现象，避免了现有技术带来散射的风险，且粒径均匀，D₉₀在35～45μm范围内。

具体实施方式：

下面通过实施例来进一步说明本发明。需要说明的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

按如下配方制备米铂制剂：

称取处方量的米铂和叔丁醇，加入配制系统中，10000r/min转速搅拌使其溶解，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，板层预冷至-40℃，保持4h；搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在665Pa；以5℃/h升温至40℃，真空度控制在400Pa；40℃保持14h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。

实施例2

按如下配方制备米铂制剂：

称取处方量的米铂和叔丁醇，加入配制系统中，20000r/min转速搅拌使其溶解，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，板层预冷至-45℃，保持3h；搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在700Pa；以5℃/h升温至40℃，真空度控制在300Pa；40℃保持20h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。

对比实施例1

按照现有技术制备如下配方的米铂制剂：

量取叔丁醇，加入至配料罐中，并加入处方量米铂，在30～40℃下搅拌混合物超声处理30分钟，并使用Karl-Fischer湿度计测量含水量，加入使含水量为1.5mg/ml，在无菌条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按中间体计算所得装量灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机进行冻干，利用导热油对板层制冷，使制品温度达到-40度，继续冷冻4小时，同时冷凝器开启直至温度达-45℃以下，再开启真空系统，使前箱真空度达到133Pa以下，该温度维持至溶剂抽干；初始干燥温度为-10℃；最终干燥温度40℃，冻干结束后关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，即得。

对比实施例2

按照现有技术制备如下配方的米铂制剂：

量取叔丁醇，加入至配料罐中，溶液温度控制在30～35℃，再称取处方量的米铂，在温度下搅拌或超声使之溶解均匀，然后量取处方量的无水乙醇，加入至配料罐中，搅拌均匀后将溶液温度维持在20～25℃，中间体检查合格后，在无菌条件下，用0.22μm的有机微孔滤膜过滤至澄明，按中间体计算所得装量灌装于西林瓶中，半塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机进行冻干，利用导热油对板层制冷，使制品温度达到-40℃，继续冷冻4小时，同时冷凝器开启直至温度达-45℃以下，再开启真空系统，使前箱真空度达到133Pa以下，该温度维持至溶剂抽干；将冻干箱导热油温度在2小时内升温至-1℃，维持7小时，进行升温升华干燥；最后将冻干箱导热油温度在1小时内升温至40℃，保持该温度6～8小时后关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞、出箱，用铝塑组合盖轧口，经质检合格后包装，即得。

对比实施例3米铂无菌冻干制剂的制备

量取叔丁醇1662.5ml，加入至广口试剂瓶中，溶液温度通过水浴控制在30℃-50℃，再称取7.0g米铂，加入试剂瓶中，高速剪切机剪切或搅拌使之溶解均匀，然后量取87.5ml甲醇(体积比5％)，加入至广口试剂瓶中，搅拌均匀后将溶液温度维持在室温，在无菌条件下，用0.22μm的有机微孔滤膜过滤至澄清透明，按照17.5ml/支的装量灌装于30ml西林瓶中，半加塞。开启冻干机，使冻干机板层温度降至-40℃，装箱，冻干。冻干曲线为，先逐渐降温至-30℃以下，并维持低温2h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使前箱真空度达到133Pa以下，将冻干机层板逐渐升温至-1℃，进行升华干燥至无溶剂；最后逐渐升温至41℃，并保持5-7h后，充氮，压塞、出箱。

验证实施例

将实施例和对比实施例制备得到的样品置于40℃下进行加速考察，结果见下表：

可以看出，本发明制得的产品具有以下优点：1)溶解快速，未加入水分，配制产生的降解最小，有关物质最小。2)不产生散射，避免了物料损失和污染风险，且粒径均匀。3)未加入乙醇、甲醇等其他有机溶剂，且叔丁醇残留未检出，提升了产品质量和安全性。

Claims (3)

1.一种注射用米铂，其特征在于，有且仅有米铂组成；其由米铂和叔丁醇冻干而成。

2.如权利要求1所述的注射用米铂，其特征在于，冻干前其处方为米铂7份，叔丁醇1.75份。

3.如权利要求1或2所述的注射用米铂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

1)称取处方量的米铂、叔丁醇，置于配制系统中；

2)搅拌使米铂完全溶解，搅拌速度为5000r/min～50000r/min；

3)将步骤2)所得滤液按所需体积灌装于西林瓶中，半加塞；

4)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，放入前将板层预冻至-20～-50℃；开始冻干：

①预冻阶段：-30℃～-50℃保持2～6h；

②升华干燥：搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在100Pa～1000Pa；

③解析干燥：以5℃/h升温至40℃，真空度控制在100Pa～1000Pa；40℃保持8～20h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。