CN105232476B - 盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，具体为称取处方量的盐酸洛拉曲克，加入注射用水搅拌溶解，使用pH调节剂调节pH值，经冷冻干燥工艺制备得到冻干粉针。本发明通过调节制备过程中间体溶液pH值在一定的范围，以及控制冻干时的温度和时间等工艺参数，从而有效降低了盐酸洛拉曲克冻干粉针的有关物质，增强了稳定性，明显改善了冻干粉针的复溶性及复溶后溶液澄清度，可以满足临床使用的要求，进一步保证了临床使用的有效性和安全性。

Description

盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸洛拉曲克(Nolatrexed Dihydrochloride)是由美国AgouronPharmaceuticals公司开发，该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司1992年3月31日在美国申请了盐酸洛拉曲克的化合物专利。临床试验结果表明，盐酸洛拉曲克具有广谱的抗肿瘤作用，对多种实体瘤如肝癌，头颈癌，结肠癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌等，有较好的疗效。病人对该药的耐受性也好。且与其它胸苷酸合成酶抑制剂不同的是，盐酸洛拉曲克引起的不良反应恢复快。

盐酸洛拉曲克的化学名称为：2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-酮-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉二盐酸盐二水合物；分子式为：C₁₄H₁₂N₄OS·2HCl·2H₂O，其化学结构式如下：

盐酸洛拉曲克原料性质稳定，但其水溶液在热压灭菌下容易发生反应，喹唑啉环上的氨基被替换为羟基，因此盐酸洛拉曲克不适于制成最终灭菌的水针或大输液制剂。采用冷冻干燥工艺将盐酸洛拉曲克制成冻干粉针稳定性好，复溶性好，工艺简单，便于临床使用。

授权公告号为CN100348194C，名称为“盐酸洛拉曲克的脂质体制剂及其制备方法”的专利中公开了一种盐酸洛拉曲克的脂质体组合物，其含有10-20重量份的盐酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕榈酰甘油磷脂，和5-20重量份的胆固醇。该专利公开的脂质体组合物制备方法繁琐，需要使用毒性较大的氯仿、甲醇作为混合溶剂，使用高压均质器将脂质体进行纳米化，使用渗析过滤法将pH值为7.1-7.8的脂质体外溶液置换为pH值为5-7的脂质体分散液，再将脂质体溶液冻干。该工艺产业化难度大，成本高，成分组成复杂，稳定性较差，易引起副作用。

该专利的效果实施例中还公开了盐酸洛拉曲克冻干粉针的制备和质量情况，制备工艺为：将盐酸洛拉曲克与甘露醇，加入到置有注射用水的烧杯内搅拌溶解，加入0.1％活性炭脱色处理后补加注射用水定容后用0.22μm微孔滤膜正压除菌，分装冷冻干燥。

该专利公开的盐酸洛拉曲克冻干粉针检验结果见下表：

辅料	外观	溶解性	澄清度
				无辅料	微黄色饼状，外观欠佳	2分钟左右溶解	2-3
海藻糖	类白色饼状，外观一般	25秒左右溶解	3-4
				甘露醇	类白色饼状，外观优	12秒左右溶解	2-3
葡萄糖	类白色饼状，外观优	18秒左右溶解	3-4

澄清度是注射剂的关键质量指标，如果超标可能会造成血管堵塞，引起局部出血、水肿、血栓、静脉炎以及引起热原过敏反应等疾病，严重时可致人死亡，因此澄清度直接关系到病人的用药安全性。该专利中公开的盐酸洛拉曲克冻干粉针的澄清度高于2号标准比浊液，无法实际应用于临床。按照该专利中技术制备的盐酸洛拉曲克冻干粉针，有关物质含量高，且贮存期间，有关物质增加明显，不能满足药品贮存和运输的要求。

因此，需要开发一种盐酸洛拉曲克冻干粉针制备工艺，可制备出具有有关物质含量低、复溶快、且复溶后药液澄清等优势的质量稳定的产品，即可满足临床使用时对澄清度的要求，也可满足上市产品运输和贮存的要求。

发明内容

为了克服上述现有技术存在的技术缺陷，本发明提供一种盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，采用本发明制备得到的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂组成简单，制备方法的操作简便易行，便于工业化生产。所得盐酸洛拉曲克冻干粉针，外观良好，有关物质含量低，复溶快，复溶后澄清，药物稳定，利于运输和贮存。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，称取处方量的盐酸洛拉曲克，加入注射用水搅拌溶解，使用pH调节剂调节pH值，经冷冻干燥工艺制备得到冻干粉针。

在上述制备方法中，还可含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐中的一种或两种以上；优选甘露醇。

在上述制备方法中，所述盐酸洛拉曲克与赋形剂重量比为70～99:1～30。

作为本发明优选的实施方式，所述盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法：取40-80℃的的注射用水，加入处方量的盐酸洛拉曲克和赋形剂，搅拌至完全溶解；检测溶液的pH值，并用pH调节剂调节pH值为1.8～2.2，优选1.9～2.1，加注射用水至处方量。

在上述制备方法中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种；优选氢氧化钠。

所述的冷冻干燥工艺为：-30～-20℃预冻2～4小时，-15℃～-10℃一次升华10～20小时，5℃～15℃二次干燥0～4小时。

作为本发明进一步优选的实施方式，所述盐酸洛拉曲克冻干粉针的制备方法具体包括如下步骤：

1)取注射用水，控制水温在40～80℃，加入处方量的的盐酸洛拉曲克和甘露醇，搅拌至完全溶解，检测溶液的pH值，并用pH调节剂调节pH值为1.8～2.2，加注射用水至处方量；

在上述步骤1)中，所述原料用80％处方量注射用水溶解，为提高溶解速度，可使用温度较高的注射用水同时搅拌。但注射用水温度过高，容易使盐酸洛拉曲克分解，产生杂质。如果注射用水温度过低，由于盐酸洛拉曲克为针状晶体，溶解时间会延长，增加生产周期和成本。本发明中，注射用水温度以40-80℃为宜。

2)将步骤1)所得的药液过微孔滤膜过滤除菌，灌装；

3)冷冻干燥；冷冻干燥工艺为：于-30～-20℃预冻2-4小时后，-15℃～-10℃升华10～20小时，于5℃～15℃二次干燥0～4小时。

冻干粉针产品的质量与生产工艺、药物溶液的性质有着密切关系，冻干粉针的生产过程是一个动态变化的过程，不同品种的药物溶液需要对生产工艺进行相应的改进，才能得到符合标准的产品。本申请发明人经大量试验，分析、研究了影响冻干粉针外观、澄清度、有关物质和稳定性的关键因素，最终确定了上述盐酸洛拉曲克冻干粉针的生产工艺。

本发明还提供一种采用上述制备方法得到的盐酸洛拉曲克冻干粉针。其外观为类白色块状固体，稳定性和成型性好，加入氯化钠注射液后溶解速度快，所配制的盐酸洛拉曲克注射液澄清。

本发明的有益效果是：

现有技术中，盐酸洛拉曲克冻干粉针的制备方法，未对中间体溶液的pH值及冻干过程各阶段的温度和时间进行详尽研究，这些均与产品的复溶性、复溶后药液的澄清度、有关物质含量及产品稳定性密切相关，本发明经大量试验，分析研究了影响冻干粉针澄清度、有关物质和产品稳定性的关键因素，不断优化最终确定了上述盐酸洛拉曲克冻干粉针的制备工艺。

本发明提供的盐酸洛拉曲克冻干粉针制备工艺，组成简单，工艺操作简便易行，便于工业化生产。按照本发明的制备工艺生产的产品，复溶速度快，复溶后药液澄清，有关物质含量更低，产品性质稳定，可以满足临床使用及上市产品运输及贮存的要求，同时进一步保证了临床使用的有效性和安全性。

具体实施方式：

下述试验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实施例1

一、盐酸洛拉曲克冻干粉针处方

规格：500mg/瓶

二、制备方法

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(80℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-30℃预冻2小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-15℃升华干燥20小时，再升温至5℃干燥4小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表1实施例1样品检测结果

对照例1

按照现有技术制备样品如下：

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入1200ml注射用水中，搅拌溶解，加入0.1％活性炭脱色处理后补加注射用水至处方量。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装8g药物溶液，半盖胶塞。

3)冷冻干燥：

冻干工艺：启动冻干机，在-40℃预冻2小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-20℃升华干燥30小时，再升温至25℃干燥3小时，压塞，出箱。

表2对照例1样品检测结果

实施例2-5

按照实施例1的方法制备盐酸洛拉曲克冻干粉针剂，区别在于，将步骤1)中pH值分别用1M的盐酸和1M的氢氧化钠溶液调节为1.8、1.9、2.1、2.2。

将实施例2-5所得冻干粉针进行外观性状、复溶性和澄清度的对比研究，并与现有技术制备的对照例1进行比较。结果详见表3。

表3实施例1-5冻干粉针剂的检测结果

当冻干前药物溶液的pH值范围控制在1.8～2.2之间时，制成的冻干粉针复溶后的澄清度值均小于1，属于几乎澄清，能够满足临床使用要求。当冻干前药物溶液的pH值范围控制在1.9～2.1之间时，制成的冻干粉针复溶后的澄清度值均小于0.5，属于澄清，因此优选本品冻干前药物溶液的pH值为1.9～2.1。

实施例6-11

按照实施例1的方法制备盐酸洛拉曲克冻干粉针剂，区别在于，步骤3)中冻干工艺分别采用不同冻干曲线，并与现有技术制备的对照例1进行比较，结果见表4。

表4实施例6-11冻干粉针剂的检测结果

根据外观、复溶速度、澄清度和有关物质检测结果，注射用盐酸洛拉曲克的冻干工艺参数设定为：-30～-20℃预冻2-4小时，-15℃～-10℃升华10～20小时，5℃～15℃二次干燥0～4小时，可以得到外观好，复溶快，药液澄清，而且有关物质含量更低的样品。

实施例12～16

按照实施例1的方法制备盐酸洛拉曲克冻干粉针，区别在于，赋形剂的种类不同，规格：400mg/瓶。结果见表5。

表5含有不同种类赋形剂的冻干粉针剂的检测结果

使用不同的赋形剂，均可制备出合格的盐酸洛拉曲克冻干粉针，其中使用甘露醇作为赋形剂的样品，复溶速度最快，甘露醇具有无吸湿性，干燥快，化学稳定性好等优点，为最常用的冻干支持剂，本发明优选甘露醇作为赋形剂。

实施例17～22

按照试验例1的方法制备盐酸洛拉曲克冻干粉针剂，区别在于，赋形剂甘露醇用量不同。结果见表6。

表6含有不同比例甘露醇的冻干粉针剂的检测结果

使用甘露醇作为赋形剂，可以提高冻干粉针剂的复溶速度和复溶后的澄清度，使用不同比例的甘露醇，均可制备出合格盐酸洛拉曲克冻干粉针。本品临床配伍时用量大，需要一次性配制5天的输液量，相当于需要6g盐酸洛拉曲克，如果每瓶中盐酸洛拉曲克装量太小，临床使用时需要复溶很多瓶样品，操作不便，且注射液的渗透压会增大，因此优选处方中包括重量百分比为70～99％的盐酸洛拉曲克和1～30％的甘露醇较为恰当。

实施例23～25

按照实施例1的处方及制备方法，制备盐酸洛拉曲克冻干粉针剂，区别在于，使用的pH值调节剂不同，调节pH值至2.0。结果见表7。

表7采用不同pH值调节剂的冻干粉针剂的检测结果

使用不同的pH值调节剂，均可制备出盐酸洛拉曲克冻干粉针，考虑到作为注射剂用辅料，常用为氢氧化钠，故优选氢氧化钠作为本品的pH值调节剂。

实施例26

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(70℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至2.2，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-30℃预冻2小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-14℃升华干燥18小时，再升温至7℃干燥3小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表8实施例26样品检测结果

实施例27：

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(60℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至2.1，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-25℃预冻3小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-13℃升华干燥16小时，再升温至9℃干燥2小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表9实施例27样品检测结果

实施例28

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(60℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至1.9，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-25℃预冻3小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-12℃升华干燥14小时，再升温至11℃干燥2小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表10实施例28样品检测结果

实施例29

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(50℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至1.8，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-20℃预冻4小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-11℃升华干燥12小时，再升温至13℃干燥1小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表11实施例29样品检测结果

实施例30

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，加入约处方量80％注射用水(40℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)冷冻干燥：

冻干工艺：启动冻干机，在-20℃预冻4小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-10℃升华干燥10小时，再升温至15℃干燥0小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表12实施例30样品检测结果

实施例31

盐酸洛拉曲克冻干粉针处方(规格：400mg/瓶)：

制备方法：

1)分别称取处方量的盐酸洛拉曲克，加入约处方量80％注射用水(70℃)，搅拌溶解，加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，加注射用水至4000g。

2)将步骤(1)得到的药物溶液用微孔滤膜进行过滤除菌，得到精滤液，将精滤液进行分装，每支西林瓶中灌装4g药物溶液，半盖胶塞。

3)将装在西林瓶中的精滤液进行冷冻干燥：

启动冻干机，在-30℃预冻3小时后，启动真空泵，将搁板温度升至-14℃升华干燥18小时，再升温至5℃干燥3小时；干燥完成后压上胶塞，出箱后用铝塑组合盖封口，得到所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针。

表13实施例31样品检测结果

稳定性考察

将实施例1和对比例1所制得的盐酸洛拉曲克冻干粉针均放入稳定性试验箱中，在加速实验条件下进行考察(40℃，75％湿度)。结果见表14。

表14样品稳定性考察结果

对比例1的样品稳定性差，在加速实验条件下，有关物质明显增加，复溶后澄清度变得更差，相比对比例1样品，实施例1制备的盐酸洛拉曲克冻干粉针在加速实验条件下放置6个月，其外观、复溶后澄清度、水分、有关物质、含量、可见异物和复溶后pH值等关键质量指标无明显变化，说明按本专利工艺制备所得的盐酸洛拉曲克冻干粉针质量稳定，可以满足上市时运输和贮存对产品稳定性的要求，进一步保证了临床使用的有效性和安全性。

采用上述相同的方法对其余实施例进行稳定性测试，结果与实施例1基本相同。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (11)

1.一种盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，取注射用水，加入处方量的盐酸洛拉曲克和赋形剂，搅拌至完全溶解；检测溶液的pH值，并用pH调节剂调节pH值为1.8～2.2，加注射用水至处方量；经冷冻干燥工艺制备得到冻干粉针。

2.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐中的一种或两种以上。

3.根据权利要求2所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇。

4.根据权利要求1-3任一所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克与赋形剂重量比为70～99:1～30。

5.根据权利要求1所述盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，调节pH值为1.9～2.1。

6.根据权利要求1或5所述盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，注射用水的温度为40-80℃。

7.根据权利要求1或5所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种。

8.根据权利要求7所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠。

9.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥工艺为：-30～-20℃预冻2～4小时，-15℃～-10℃一次升华10～20小时，5℃～15℃二次干燥0～4小时。

10.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取注射用水，控制水温在40～80℃，加入处方量的盐酸洛拉曲克和甘露醇，搅拌至完全溶解，检测溶液的pH值，并用pH调节剂调节pH值为1.8～2.2，加注射用水至处方量；

2)将步骤1)所得的药液过微孔滤膜过滤除菌，灌装；

3)冷冻干燥；冷冻干燥工艺为：于-30～-20℃预冻2-4小时后，-15℃～-10℃升华10～20小时，于5℃～15℃二次干燥0～4小时。

11.一种权利要求1-10任一所述制备方法得到的盐酸洛拉曲克冻干粉针剂。