CN104414977A - 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用青蒿琥酯组合物，包括原料青蒿琥酯、辅料为L-精氨酸，所述的原料成分的重量份数为：青蒿琥酯1000份，L-精氨酸450～900份。该组合物可以将溶解性不好的青蒿琥酯溶解并调节pH值至适合于注射用的中性至微碱性，且溶液澄清、透明无色。该组合物具有良好的溶解性和流动性，可分装成实用的注射用粉针制剂，更为关键的是该组合物的稳定性有意想不到的改善。本发明还提供一种注射用青蒿琥酯组合物的制备工艺，所述的制备方法是将原料青蒿琥酯和L-精氨酸直接混合后分装，或溶解除菌后采用冻干技术制成粉针。本发明制备注射用青蒿琥酯组合物制备工艺简单，质量稳定可靠。

Description

一种注射用青蒿琥酯和L-精氨酸组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及青蒿琥酯和L-精氨酸组成的组合物，属于药物制备技术领域。

背景技术

青蒿素是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。科学家们对青蒿素进行结构改造，成功研制出蒿甲醚，蒿乙醚，双氢青蒿素和青蒿琥酯，青蒿琥酯于1987年批准上市用于抗疟疾的治疗。

青蒿琥酯(Artesunate)是二氢青蒿素-10-α-丁二酸酯，有一个游离羧酸；分子式：C₁₉H₂₈O₈，分子量：384.42。青蒿琥酯的化学结构式如下。

青蒿琥酯的结构中在半缩醛10位引入丁二酸单酯，与青蒿素相比较增加了亲水性，但其在水中仍极微溶解，不可以直接注射用。为了方便临床抢救危重疟疾患者，同时提高生物利用度，国内厂家开发上市了注射用青蒿琥酯，该品种中国药典有收载，其使用方法为：规格60mg的注射用青蒿琥酯临用前加入5%碳酸氢钠注射液0.6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1ml溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。

但是注射用青蒿琥酯目前的这种使用方法存在如下缺陷：

（1）、青蒿琥酯60mg配合5%碳酸氢钠注射液0.6ml，其中碳酸氢钠的分子摩尔用量是青蒿琥酯的2.5倍左右，其钠含量比较高，部分病人不太适合；

（2）、按照上述比例配制时，青蒿琥酯与碳酸氢钠作用产生大量二氧化碳气泡，且非常浓稠难以溶清；

（3）、本发明人还发现青蒿琥酯的碳酸氢钠溶液极不稳定性，可能导致存在安全性方面的风险。

为了寻找一种新的、稳定性更好、使用方便的注射用青蒿琥酯的处方。发明人参考近年来批准上市的注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢拉定以及注射用氨曲南等粉针剂，处方中加入辅料L-精氨酸，从而克服了主药抗生素的强酸性，并改善主药的溶解性而广泛用于临床。L-精氨酸（L-Arginin），化学名：L-2-氨基-5-胍基戊酸，分子式：C₆H₁₄N₄O₂，分子量：174.2，为一碱性氨基酸，其化学结构如下。

精氨酸是一种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH 值，并且助溶，使之适合于注射用途。

我们对注射用青蒿琥酯组合物进行处方设计和筛选，将1g 青蒿琥酯悬浮在10～20mL水中，加入 L-精氨酸0.5～0.8g 时，青蒿琥酯和L-精氨酸溶解完全，pH值在7.5～9.0，符合药典对注射剂的酸度要求。并且青蒿琥酯／L-精氨酸的组合物，L-精氨酸的分子摩尔用量仅为青蒿琥酯的1～2倍，就能使青蒿琥酯完全溶解，得到澄清透明的溶液。这种组合能克服现有注射用青蒿琥酯水溶解度低等缺点，更为关键的是该组合物的稳定性有意想不到的改善，为此，提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的注射用青蒿琥酯组合物的处方。

为了实现上述目的，本发明提供的这种组合物，包括原料青蒿琥酯、辅料L-精氨酸，青蒿琥酯和L-精氨酸的重量比为：1000 : 450～900（按青蒿琥酯和L-精氨酸的药品标准项下含量测定方法折干折纯计算），该重量比换算成分子摩尔比是：1 : 1～2，该组合物粉针加入到注射用水或5％葡萄糖或 (和)0.9％氯化钠输液溶解后使用。

本发明所提供的青蒿琥酯和精氨酸的组合物，其中青蒿琥酯和精氨酸最佳分子摩尔比是1:1 ～ 1:1.5，即重量比为1:0.45 ～ 1:0.67。该比例的组合物溶解性好，溶液澄清透明、几乎无色， PH值在8 左右，最适合注射使用。

本发明组合物和现在市场上所使用的注射用青蒿琥酯相比，有两个意想不到的效果：

一是粉针的稳定性有明显改善；

二是在加入到注射用水或5％葡萄糖或( 和)0.9％氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性也较现有注射用青蒿琥酯的碳酸氢钠配制溶液有明显的提高，产品更为稳定、安全，储存、使用更为方便。同时该组合物也适宜大规模工业化生产，产品容易混合均匀，所得产品流动性、均匀性良好。

本发明的青蒿琥酯和精氨酸组合物，较现使用的注射用青蒿琥酯，具有以下明显特点：

(1)、 该组合物配制非常容易方便，加注射用水或用0.9％氯化钠或( 和)5％葡萄糖后，能迅速溶解澄清、透明无色，适合于注射使用；

(2)、 该组合物中不含有钠离子，适合于不宜摄取钠离子的病人如肾病患者使用，增加了使用范围；

(3)、通过试验发现本发明组合物热稳定性好，经40℃高温考察试验证实，该组合物的稳定性较现有注射用青蒿琥酯有明显改善，更稳定；

(4)、该组合物在加入到5％葡萄糖或0.9％氯化钠大输液中使用时，溶液的稳定性较现临床上使用的注射用青蒿琥酯有明显提高。

以下通过实施例对本发明进一步说明，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的说明书被认为是说明性的而非限制性的。

具体实施例

实施例1

处方：青蒿琥酯 1000 份，L-精氨酸450 份；

制备步骤如下：

(1) 将原料无菌青蒿琥酯和辅料L-精氨酸去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

(2) 在 100 级洁净区，将青蒿琥酯、L-精氨酸分别粉碎后过80目筛； 

(3) 在 100 级洁净区称取步骤 (2) 所得到的青蒿琥酯、L-精氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例2

处方：青蒿琥酯 1000 份，L-精氨酸900 份；

制备步骤：

(1) 将原料无菌青蒿琥酯和辅料L-精氨酸去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用 ；

(2) 在 100 级洁净区，将青蒿琥酯、L-精氨酸分别粉碎后过80目筛； 

(3) 在 100 级洁净区称取步骤 (2) 所得到的青蒿琥酯、L-精氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例3

处方：青蒿琥酯 1000 份，L-精氨酸675份；

制备步骤如下：

(1) 按照处方比例称取青蒿琥酯和L-精氨酸加入注射用水中，再加入适量甘露醇，搅拌溶清，无菌过滤进入无菌室备用 ；

(2) 半成品检验合格后，分装于管制瓶中，待冷冻干燥；

(3) 冷冻干燥工艺：

1) 预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2 小时；

2) 一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，缓慢升温至4-6℃，保温5-8 小时，进行一次干燥；

3) 二次干燥：将板层升温至10-15℃保温2-3 小时，再升温小时至35-38℃，保温3-5 小时；

4) 冻干结束，进行液压加塞，灯检、检验合格，贴签、包装即得。

注射用青蒿琥酯和L-精氨酸组合物进行质量考察情况：

[实验例1] 青蒿琥酯和L-精氨酸组合物的pH 值、颜色和澄清度的考察

取实施例 1、2、3 所制备的注射用青蒿琥酯组合物各100支，按标示量分别加水配制成每毫升含青蒿琥酯10mg 的水溶液，分别对应标记为溶液 1、溶液 2、溶液 3，分别考察其pH值、颜色和澄清度。

pH值测定：取样品依法测定(中国药典2010版二部附录 VI H)pH 值。

颜色测定：取样品与黄色标准比色液(中国药典 2010 版二部附录IX A第一法)比较。 

澄清度测定：取样品如显浑浊，与 1 号浊度标准液(中国药典 2000 版二部附录 IXB) 比较。

由以上的实验数据表明，当 1g青蒿琥酯中加入 L- 精氨酸的量为 450mg～900 mg，溶液的 pH 值 (pH7.80～8.68) 在7.0～9.0之间，颜色无色或小于黄色1，且溶液澄清透明。

[实验例2] 青蒿琥酯和L-精氨酸组合物的稳定性考察

取实施例 1、2、3 所制备的注射用青蒿琥酯组合物各取50支玻璃瓶放入烘箱中，在40°恒温进行10天的稳定性考察试验。采用药典所述的HPLC. 检测方法，在 0 天、1 天、2 天、5 天、10 天分别测定青蒿琥酯含量和有关物质。结果如下表。

结果各批样品的性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表二，由以上的实验数据表明，本发明的组合物中青蒿琥酯含量和有关物质均无显著变化。

发明人还对青蒿琥酯和L-精氨酸组合物溶液在常温下的稳定性进行了考察，结果显示该组合物加注射用水或用0.9％氯化钠或( 和)5％葡萄糖溶解后，其溶液在4小时内几乎无降解，稳定性显著优于青蒿琥酯在碳酸氢钠溶液中的稳定性。特别需要指出的是市售注射用青蒿琥酯采用所附的5%碳酸氢钠注射液0.6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，取样采用HPLC.法检测，结果显示该溶液中青蒿琥酯仅在10分钟内就发生显著降解。

Claims (5)

1.一种注射用青蒿琥酯组合物，其特征在于：该组合物由青蒿琥酯和L-精氨酸组成，该组合物中青蒿琥酯和L-精氨酸的重量份数为：

青蒿琥酯   1000 份；

L-精氨酸   450～900份。

2.如权利要求 1所述的青蒿琥酯组合物，其特征在于：所述组合物中可另包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如甘露醇等。

3.如权利要求1所述的抗生素组合物，其特征在于：该青蒿琥酯组合物是临床可接受的药物制剂，优选注射用无菌粉末制剂或注射用无菌溶液剂。

4.权利要求1-3所述的注射用青蒿琥酯组合物采用以下步骤制备：

(1) 将无菌原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

(2) 在 100 级洁净区，将青蒿琥酯、L-精氨酸分别粉碎后过60-80目筛； 

(3) 在 100 级洁净区按照处方比例称取步骤 (2) 所得到的青蒿琥酯、L-精氨酸，混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

5.权利要求1-3所述的注射用青蒿琥酯组合物还可以采用以下步骤制备：

(1) 将所述青蒿琥酯组合物和适量甘露醇加入5-50倍的注射用水中搅拌溶清，经过两级除菌过滤进入贮罐，半成品检验合格后，分装于管制瓶中，待冷冻干燥；

(2) 冷冻干燥工艺：

1) 预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2 小时；

2) 一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，缓慢升温至4-6℃，保温5-8 小时，进行一次干燥；

3) 二次干燥：将板层升温至10-15℃保温2-3 小时，再升温小时至35-38℃，保温3-5 小时；

4) 冻干结束，进行液压加塞，即得。