CN104507467A - 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂 - Google Patents

含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种液体组合物，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。

Description

含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂
技术领域
本发明涉及含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂。
背景技术
属于抗恶性肿瘤药的紫杉烷系药物中的多西他赛通过静脉点滴注射给药患者。
紫杉烷系药物是难溶性药物，当静脉点滴注射紫杉烷系药剂时，使用聚山梨酸酯及乙醇等增溶剂将紫杉烷系药剂增溶。但是，在使用这些增溶剂时，有发生过敏等副作用的担忧。
对于这些问题，在韩国注册专利公报第136722号公报(专利文献1)中公开了通过在乙醇共存下使紫杉烷系药剂溶解、然后将乙醇蒸馏除去，从而制造实质上不含乙醇的含紫杉烷系药剂的液体组合物的方法。
发明内容
发明欲解决的技术问题
但是，利用通过专利文献1中记载的方法制备的含紫杉烷系药剂的注射剂难以迅速地混合在静脉点滴注射时所使用的输液液体中。另外，通过专利文献1记载的方法制备的含紫杉烷系药剂的注射剂在保管时还可能生成沉淀物。
在这种状况下，期待开发出实质上不含乙醇并可迅速地混合在输液液体中的含紫杉烷系药剂的液体组合物。
本发明的课题在于提供实质上不含乙醇并可迅速地混合在静脉点滴注射时使用的输液液体中的含紫杉烷系活性成分的液体组合物及其制造方法。另外，本发明的另一方式的课题在于提供可抑制分解物生成、可长期维持保存稳定性的液体组合物。
用于解决技术问题的方法
用于解决上述课题的具体手段如下所述。
＜1＞一种液体组合物，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇(glycol)、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
＜2＞上述<1>所述的液体组合物，其还含有(d)有机酸。
＜3＞上述<1>或<2>所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分为多西他赛。
＜4＞上述<1>～<3>中任一项所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分的浓度为16mg/mL～24mg/mL。
＜5＞上述<1>～<4>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有分子量为20～600的二醇。
＜6＞上述<1>～<5>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有分子量为20～600的聚乙二醇。
＜7＞上述<1>～<6>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有聚乙二醇300。
＜8＞上述<1>～<7>中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分含有聚山梨酸酯80。
＜9＞上述<1>～<8>中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分是过氧化值为5meq/kg以下的聚山梨酸酯。
＜10＞上述<2>～<9>中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸含有柠檬酸酐。
＜11＞上述<2>～<10>中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸的浓度为1.0mg/mL～4.0mg/mL。
＜12＞上述<1>～<11>中任一项所述的液体组合物，其使用蒸馏水稀释至5倍时的pH为3.0～4.5的范围。
＜13＞上述<1>～<12>中任一项所述的液体组合物，其中，相对于液体组合物总体积的乙醇含量低于1v/v％。
＜14＞一种液体组合物，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且表面活性剂成分的过氧化值为5meq/kg以下。
＜15＞上述<14>所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分为多西他赛。
＜16＞上述<14>或<15>所述的液体组合物，其中，二醇与表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围。
＜17＞上述<14>～<16>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇和表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
＜18＞上述<14>～<17>中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分为聚山梨酸酯。
＜19＞上述<14>～<18>中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分为聚山梨酸酯80。
＜20＞上述<14>～<19>中任一项所述的液体组合物，其还含有(d)有机酸。
＜21＞上述<14>～<20>中任一项所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分的浓度为16mg/mL～24mg/mL。
＜22＞上述<14>～<21>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是分子量为20～600的二醇。
＜23＞上述<14>～<22>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是分子量为20～600的聚乙二醇。
＜24＞上述<14>～<23>中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是聚乙二醇300。
＜25＞上述<20>～<24>中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸是柠檬酸。
＜26＞上述<20>～<25>中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸的浓度为1.0mg/mL～4.0mg/mL。
＜27＞上述<14>～<26>中任一项所述的液体组合物，其使用蒸馏水稀释至5倍时的pH为3.0～4.5的范围。
＜28＞上述<14>～<27>中任一项所述的液体组合物，其中，相对于液体组合物总体积的乙醇含量低于1v/v％。
＜29＞一种液体组合物的制造方法，其具有在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分。
＜30＞一种液体组合物的制造方法，其具有在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于总体积为95v/v％以上。
＜31＞上述<29>或<30>所述的制造方法，其还具有对通过加热溶解工序获得的溶解液进行过滤灭菌的工序。
＜32＞上述<29>～<31>中任一项所述的制造方法，其中，混合液还含有(d)有机酸。
＜33＞一种液体制剂，其为将上述<1>～<28>中任一项所述的液体组合物密封在小药瓶(vial container)而成的，所述小药瓶在填充水且121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为1ppm以下。
发明效果
根据本发明，可以提供实质上不含乙醇的含紫杉烷系活性成分的液体组合物及其制造方法。另外，还可以提供能够迅速地混合在静脉点滴注射时使用的输液液体中的含紫杉烷系活性成分的液体组合物及其制造方法。另外，通过本发明，还可以提供抑制分解物生成并可长期维持保存稳定性的液体组合物及其制造方法。
具体实施方式
本发明的液体组合物的第一方式涉及一种液体组合物(以下也称作“液体组合物I”)，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
本发明的液体组合物I与特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分一起地含有选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分。因此，即便实质上不含乙醇，也可提高液体组合物在静脉点滴注射时使用的输液液体中的混合性。
本发明的液体组合物的第二方式涉及一种液体组合物(以下也称作“液体组合物II”)，其含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且表面活性剂成分的过氧化值为5meq/kg以下。
本发明的液体组合物II是过氧化值为5meq/kg以下的表面活性剂成分。因此，可以抑制分解物生成并长期维持保存稳定性。
本说明书中“工序”这一用语不仅是独立的工序、即便是无法与其他工序明确地区别时，只要能够达成该工序所期待的目的，则包含在本用语中。
另外，本说明书中使用“～”表示的数值范围表示将“～”前后记载的数值分别作为最小值和最大值并包含在内的范围。
本说明书中，组合物中的各成分的量在组合物中存在属于各成分的多种物质时，只要无特别限定，则是指组合物中存在的该多种物质的总量。
本说明书中，“输液液体”这一用语除了通常在临床现场中使用的全部点滴用输液液体之外，还包含生理盐水。生理盐水是指含有0.9w/v％氯化钠的盐水。
本发明中，例如构成本发明液体组合物的各成分的配合量(浓度)所使用的“v/v％”是指各成分体积(mL)相对于液体组合物的体积100mL的百分率(下述式1a)。在用相对于液体组合物总体积的各成分体积表示时，只要无特别限定，则同样是指各成分相对于液体组合物体积100mL的体积(mL)。例如，将以1.0mL体积配合于液体组合物100mL中的成分的配合量表述为“1.0v/v％”。
式1a：[各成分体积(mL)/总组合物的体积100mL]×100(％)
以下，对本发明进行说明。
＜液体组合物＞
本发明的液体组合物I含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
另外，本发明的液体组合物II含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且表面活性剂成分的过氧化值为5meq/kg以下。
以下，对构成液体组合物的各成分进行说明。其中，只要无特别限定，关于各成分的说明在液体组合物I及II中是通用的。
[紫杉烷系活性成分]
本发明的液体组合物含有选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分。
本发明的紫杉烷系活性成分是选自多西他赛及其衍生物中的至少1种。
多西他赛(docetaxel)是作为紫杉烷系抗癌剂已知的难溶性药物。
作为多西他赛的衍生物的例子，可按照或基于日本专利第3950993号公报、进而国际公开第92/09589号小册子、国际公开第93/06093小册子、欧洲专利申请公开第534708号说明书、欧洲专利申请公开第558959号说明书及法国专利申请公开第2697019号说明书中记载的方法获得。
作为多西他赛及其衍生物，还包含医药上容许的盐及水合物。可举出例如多西他赛三水合物等。
这些紫杉烷系活性成分通常可单独使用，也可混合使用2种以上。
作为紫杉烷系活性成分，优选多西他赛及多西他赛三水合物。另外，从制造本发明液体组合物时的溶解性的观点出发，特别优选多西他赛三水合物。
液体组合物中含有的紫杉烷系活性成分的浓度从在输液液体中的混合性的观点出发，优选为16mg/mL～24mg/mL、更优选为18mg/mL～23mg/mL、进一步优选为19mg/mL～22mg/mL。
[二醇]
本发明的液体组合物含有至少1种二醇。
作为二醇，从对人体的安全性的观点及处理性的观点出发，优选分子量为20～600的二醇、更优选分子量为50～400的二醇、进一步优选分子量为270～330的二醇。
作为二醇，可举出乙二醇、三乙二醇、丙二醇、四甘醇、丁二醇或聚乙二醇，从对人体的安全性的观点出发，优选丙二醇、丁二醇或聚乙二醇。其中，从非口服给药时对人体的安全性的观点出发，优选丙二醇或聚乙二醇。
作为聚乙二醇，可举出聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
这里，聚乙二醇200是指平均分子量为180～220的聚乙二醇混合物，聚乙二醇300是指平均分子量为270～330的聚乙二醇混合物，聚乙二醇400是指平均分子量为360～440的聚乙二醇混合物，聚乙二醇600是指平均分子量为640～660的聚乙二醇混合物。
从在非口服制剂中的使用结果的观点出发，优选聚乙二醇400或聚乙二醇300。从组合物制造时的混合性及组合物与输液液体的混合性的观点出发，更优选聚乙二醇300。
其中，优选平均分子量为280～320的聚乙二醇300、更优选平均分子量为285～315的聚乙二醇300。
另外，聚乙二醇的平均分子量可根据第16次修订日本药典中记载的方法进行测定。
作为二醇，可使用市售品。
作为聚乙二醇400，可举出例如MACROGOL 400(商品名，丸石公司)、SR PEG400NF(商品名，CRODA公司)、SUNBRIGHT DKH-04HB(商品名，日油公司)。
作为聚乙二醇300，可举出例如SUNBRIGHT DKH-03HB(商品名，日油公司)、SR PEG300NF(商品名，CRODA公司)、PEG300(商品名，MERCK公司)等。
液体组合物中，二醇可以单独使用任一种、也可并用两种以上，聚乙二醇300优选为总二醇的70v/v％以上、更优选为80v/v％以上、最优选为90v/v％以上。
二醇优选相对于液体组合物的总体积以45v/v％～55v/v％的比例含有。当二醇的含量相对于液体组合物的总体积为45v/v％以上时，可维持液体组合物在输液液体中的混合性，当为55v/v％以下时，与表面活性剂成分的亲和性也不会降低，因此液体组合物可用于形成制剂。
另外，二醇更优选相对于液体组合物的总体积以47.5v/v％～52.5v/v％的比例含有。
[表面活性剂成分]
本发明的液体组合物含有选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性剂成分。
选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的表面活性剂成分由于在世界范围内对各种人种均确认了用于非口服制剂时的安全性，因此可以优选地使用。
作为聚山梨酸酯，可举出聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80。
聚山梨酸酯可以使用市售品，作为聚山梨酸酯80，可举出例如Tween80HP(商品名，CRODA公司)、NIKKOL TO-10MV(商品名，日光Chemicals公司)、Montanox 80PPI(商品名，SEPPIC公司)、Montanox80API(商品名，SEPPIC公司)、聚山梨酸酯80GS(商品名，日油公司)、聚山梨酸酯80HX2(商品名，日油公司)等。
作为聚氧乙二醇酯，从在非口服制剂中的使用结果的观点出发，优选氧化乙烯的平均加成摩尔数为3～60的聚氧乙二醇酯、更优选氧化乙烯的平均加成摩尔数为30～40的聚氧乙二醇酯。
作为聚氧乙二醇酯，可以使用市售品，可举出例如CREMOPHOR EL-P(商品名，BASF公司)、CREMOPHOR EL(商品名，BASF公司)、NIKKOLCO-10(商品名，日光Chemicals公司)等。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物是指在蓖麻油的双键上加氢而成的氢化蓖麻油上加聚氧化乙烯所获得的非离子性表面活性剂。具体而言，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
作为聚氧乙烯蓖麻油衍生物，可以使用市售品，可举出例如NIKKOLHCO-50(商品名，日光Chemicals公司)、NIKKOL HCO-60(商品名，日光Chemicals公司)等。
作为表面活性剂成分，由于已确认了在非口服制剂中的安全性，因此优选CREMOPHOR EL、HCO-60、聚山梨酸酯80，更优选CREMOPHOR EL、聚山梨酸酯80，最优选聚山梨酸酯80。
液体组合物中，表面活性剂成分可一种单独地使用任一种，也可并用两种以上，聚山梨酸酯80优选为总表面活性剂成分的70v/v％以上、更优选为80v/v％以上、最优选为90v/v％以上。
液体组合物I中，作为表面活性剂成分，优选过氧化值为5meq/kg以下者。通过配合过氧化值为5meq/kg以下的表面活性剂成分，可以抑制分解物的生成。
另外，作为表面活性剂成分，更优选过氧化值为3meq/kg以下者。
需要说明的是，本说明书中，表面活性剂成分的过氧化值是根据电位滴定法(欧洲药典(European.Pharmacopoeia)第7.0版)测定的。
从高效地抑制分解物生成的观点出发，作为表面活性剂成分优选过氧化值5meq/kg以下的聚山梨酸酯、更优选过氧化值5meq/kg以下的聚山梨酸酯80。
液体组合物II中，表面活性剂成分为过氧化值5meq/kg以下者。表面活性剂成分的过氧化值大于5meq/kg时，无法抑制分解物的生成。
另外，作为表面活性剂成分优选过氧化值为3meq/kg以下的物质。
其中，本说明书中，表面活性剂成分的过氧化值根据电位滴定法(欧洲药典(European.Pharmacopoeia)第7.0版)测定的。
从高效地抑制分解物生成的观点出发，作为表面活性剂成分，优选过氧化值为5meq/kg以下的聚山梨酸酯、更优选过氧化值为5meq/kg以下的聚山梨酸酯80。
优选表面活性剂成分相对于液体组合物的总体积以45v/v％～55v/v％的比例含有。当表面活性剂成分的含量相对于液体组合物的总体积为45v/v％以上时，可维持与二醇的亲和性并且液体组合物可用于形成制剂，当为55v/v％以下时，还维持了在输液液体中的混和性。
另外，表面活性剂成分相对于液体组合物的总体积更优选以47.5v/v％～52.5v/v％的比例含有。
本发明的液体组合物I中，上述二醇与表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围。当上述二醇与表面活性剂的体积比小于45/55时，液体组合物I在输液液体中的混合性降低，当二醇与表面活性剂的体积比大于55/45时，二醇与表面活性剂的亲和性降低、无法将液体组合物I用于形成制剂。
上述二醇与表面活性剂成分的体积比优选为47.5/52.5～52.5/47.5的范围。
本发明的液体组合物II中，上述二醇与表面活性剂成分的体积比优选为45/55～55/45的范围。当上述二醇与表面活性剂的体积比为45/55以上时，液体组合物在输液液体中的混合性不会降低，当二醇与表面活性剂的体积比为55/45以下时，二醇与表面活性剂的亲和性也不会降低、可以将液体组合物II用于形成制剂。
上述二醇与表面活性剂成分的体积比更优选为47.5/52.5～52.5/47.5的范围。
本发明的液体组合物I中，上述二醇和表面活性剂的总含量相对于液体组合物I的总体积为95v/v％以上。当上述二醇和表面活性剂的总含量小于95v/v％时，多西他赛的稳定性变差。
从溶解的多西他赛的稳定性的观点出发，上述二醇和表面活性剂的总含量优选相对于液体组合物I的总体积为99v/v％以上。
本发明的液体组合物II中，上述二醇和表面活性剂的总含量优选相对于液体组合物I的总体积为95v/v％以上。当上述二醇和表面活性剂的总含量为95v/v％以上时，多西他赛的稳定性得以维持。
从溶解的多西他赛的稳定性的观点出发，上述二醇和表面活性剂的总含量更优选相对于液体组合物II的总体积为99v/v％以上。
[有机酸]
本发明的液体组合物优选含有有机酸。
由此，可以使紫杉烷系活性成分变得稳定。
作为有机酸，只要是药学上容许的有机酸则无特别限定，例如有甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸、抗坏血酸等。其中，作为有机酸，优选酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸。从紫杉烷系活性成分的稳定化效果的观点出发，更优选柠檬酸。为了获得更高的紫杉烷系活性成分的稳定化效果，柠檬酸优选以柠檬酸酐的形式添加。
作为有机酸，可以使用市售品，可举出例如柠檬酸酐(商品名，MERCK公司)、柠檬酸一水合物(商品名，和光纯药公司)、抗坏血酸(商品名，和光纯药公司)等。
在液体组合物中，有机酸可以一种单独地使用任一种，也可以并用两种以上，柠檬酸优选为总有机酸的70w/w％以上、更优选为80w/w％以上、最优选为90w/w％以上。
从紫杉烷系活性成分稳定化的观点出发，液体组合物中含有的有机酸的浓度优选为1.0mg/mL～4.0mg/mL、更优选为1.5mg/mL～3.0mg/mL、进一步优选为1.75mg/mL～2.5mg/mL。
[其他成分]
液体组合物除了紫杉烷系活性成分、特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分之外，还可根据需要含有制药上容许的其他成分。
作为其他成分，可举出pH调节剂、稳定剂(例如焦亚硫酸钠)等，但并不限定于此。
[液体组合物]
本发明的液体组合物由于实质上不含乙醇，因此不仅是对醇有耐受性的患者，而且即便是对醇过敏的患者，也可安全地进行给药。
液体组合物优选使用蒸馏水以质量基准计稀释至5倍时的pH为3.0～4.5的范围。当稀释后的pH在该范围内时，紫杉烷系活性成分的分解得到抑制、稳定性优异，因此优选。另外，当pH在该范围内时，与静脉点滴注射时使用的输液液体的混合性优异且混合在输液液体中对患者进行静脉点滴注射时不会引起血管痛等，因此优选。另外，稀释后的pH更优选为3.0～4.0的范围。
需要说明的是，本发明中用于测定pH所使用的蒸馏水是指用蒸馏器蒸馏得到的水。
作为蒸馏水，可以使用市售品，可举出大塚注射用蒸馏水(商品名，大塚制药工业公司)、蒸馏水(商品名，和光纯药工业公司)等。
液体组合物优选相对于液体组合物总体积的乙醇含量低于1v/v％。当乙醇的含量低于1v/v％时，即便是对醇过敏的患者，也可安全地进行给药。相对于液体组合物总体积的乙醇的含量更优选低于0.5v/v％、进一步优选为低于0.1v/v％。
乙醇的含量可通过通常使用的方法进行确认。具体而言，可通过使用了气相色谱法的方法进行确认。
液体组合物可如下制备：将紫杉烷系活性成分添加在特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分中，一边加热一边进行搅拌溶解，直至溶液变成均匀且透明的液体，从而制备。
液体组合物可用作癌治疗药。作为成为给药对象的癌的种类，可举出乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食道癌、子宫内膜癌、前列腺癌等。
＜液体组合物的制造方法＞
本发明的制造方法具有以下工序(以下也称为“制造方法I”)：在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分。
本发明的液体组合物的制造方法I由于对二醇和表面活性剂成分进行加热、溶解，因此即便含有难溶性的紫杉烷系活性成分，也可在不使用助溶剂的情况下制造液体组合物。另外，本制造方法中由于未使用助溶剂，因此不需要脱溶剂工序。
液体组合物的制造方法I中，优选(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为4/6～7/3。
另外，作为另一方式，本发明的制造方法(以下也称作“制造方法II”)具有以下工序：在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于总体积为95v/v％以上。本制造方法中由于也未使用助溶剂，因此不需要脱溶剂工序。
本发明的液体组合物的制造方法II由于对特定量的二醇和特定量的表面活性剂成分进行加热、溶解，因此即便含有难溶性的紫杉烷系活性成分，也可在不使用助溶剂的情况下制造液体组合物。
以下，对液体组合物的制造方法的各工序进行说明。其中，关于各工序的说明在制造方法I及II中是通用的。
助溶剂是指沸点为120℃以下的有机溶剂。可举出例如乙醇、丙酮、甲醇、乙腈等。
[加热溶解工序]
加热溶解工序中，使用含有紫杉烷系活性成分、二醇及表面活性剂成分的混合液，在不使用助溶剂的情况下对混合液中的紫杉烷系活性成分一边加热一边溶解，直至溶液变成均匀且透明的液体。
另外，从紫杉烷系活性成分的稳定化及pH调节的观点出发，混合液可含有(d)有机酸。
加热溶解工序中，优选在30℃～70℃的加热条件下进行溶解、更优选在35℃～50℃的加热条件下进行溶解。
另外，加热溶解时也可进行搅拌。
作为搅拌方法，可以使用公知的方法。可举出例如利用了磁力搅拌器的使用搅拌棒进行的搅拌、利用了Three-One Motor(HEIDON公司)的使用发动机驱动式搅拌翼进行的搅拌等。
作为溶解时间，只要是溶液变成均匀且透明的液体的时间则无特别限定。例如优选为1小时～6小时、更优选为2小时～3小时。
另外，对于(a)紫杉烷系活性成分、(b)二醇、(c)表面活性剂成分及(d)有机酸，直接适用上文所述的事项。
[过滤灭菌工序]
过滤灭菌工序中，对通过加热溶解工序获得的溶解液进行过滤灭菌。
过滤灭菌可利用对静脉注射中使用的制剂进行制剂化时通常采用的方法进行。例如，可以采用使用了0.22μm滤膜、加压过滤器等的方法。
[其他工序]
本发明的液体组合物的制造方法还可根据需要具有除加热溶解工序及过滤灭菌工序以外的工序。
液体组合物的制造方法中，过滤灭菌工序后的液体组合物优选被注入、密封在密封容器中。因此，液体组合物的制造方法还可具有将液体组合物注入、密闭在密封容器中的工序(以下有时简记为“制品化工序”)。
作为密封容器，可举出小药瓶、安瓿、注射器。其中，从医疗现场的处理性的观点出发，优选小药瓶。作为优选的小药瓶，可举出低碱溶出小药瓶。更优选可举出填充水并在121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为1ppm以下的小药瓶。
可以在氧浓度为1.0v/v％以下的氮气下进行加热溶解工序、过滤灭菌工序及制品化工序这一系列工序。由此，可以长期维持液体组合物的稳定性，因此优选。
一系列工序更优选在氧浓度为0.5v/v％以下的氮气下进行，进一步优选在氧浓度为0.1v/v％以下的氮气下进行。
另外，作为本发明制造方法的另一方式，还可以具有对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且表面活性剂成分的过氧化值为5meq/kg以下。
由此，可以获得抑制了分解物生成并可长期维持保存稳定性的液体组合物。
＜液体制剂＞
本发明的液体制剂是将所述的液体组合物I及II密封在小药瓶中而成的液体制剂，所述小药瓶在填充水且121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为1ppm以下。
通过使用这样的小药瓶，液体组合物的分解物生成受到抑制、液体组合物的保存稳定性得以长期维持。
钠溶出量可根据常规方法进行测定。可举出例如使用了原子吸光分析装置的方法。
作为填充水并在121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为1ppm以下的小药瓶，可以使用市售品，例如可以使用在玻璃成型时的温度低于通常的温度下进行了处理的小药瓶：低温处理小药瓶(日电理化硝子公司、不二硝子公司、大和特殊硝子公司)、用有机酸将玻璃表面的碱成分除去了的小药瓶：VIST处理小药瓶(大和特殊硝子公司)、用SiO2皮膜将玻璃表面包覆了的小药瓶：silicoat处理小药瓶(不二硝子公司)等。
在医疗现场的处理方面，优选25℃下的液体制剂的粘度为300mPa·s以下。当液体制剂的粘度在该范围内时，利用注射器等抽取液体制剂时的负荷减小，因此优选。
液体制剂的粘度可利用通常使用的方法进行确认。具体而言使用第16次修订日本药典中记载的旋转粘度计法等。
实施例
以下使用实施例详细地说明本发明。但是，本发明并不受其任何限定。
[实施例1]
(液体制剂的制备)
将多西他赛三水合物42.7mg及有机酸(柠檬酸酐，MERCK公司)3.75mg称量至干净的小药瓶中，将二醇(聚乙二醇300(PEG300，平均分子量为285～315)MERCK公司)1.0mL及表面活性剂(聚山梨酸酯80：SEPPIC公司)1.0mL添加至小药瓶中(总体积为2.0mL)。之后，在氮气下(氧浓度为0.0v/v％)及35℃的加热条件下搅拌溶解，直至溶液变成均匀且澄清的液体。
在氮气环境下将制备的液体组合物密封在小药瓶中，将小药瓶封盖，保管至过滤灭菌操作。
使用0.2μm的疏水化PVDF过滤器(商品名：DURAPORE，merckmillipore公司)，对密封保存在小药瓶中的液体组合物进行过滤灭菌。之后，在氮气下(氧浓度为0.0v/v％)将经过滤灭菌获得的液体组合物填充在低温处理小药瓶(日电理化硝子公司)中，利用经TEFLON(注册商标)包覆的氯丁基橡胶盖封盖，从而获得液体制剂。此时的25℃下的液体制剂的粘度约为200mPa·s。
用蒸馏水0.4ml(和光纯药工业公司)将对紫杉烷系活性成分、有机酸、特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分加热搅拌制备得到的液体组合物0.1g以质量标准计稀释至5倍，测定此时的pH的值。将测定值示于表1。
(评价)
(1)制造适应性
·溶解时间
测定对紫杉烷系活性成分、有机酸、特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分进行加热搅拌时，这些各成分的混合溶液变成均匀且澄清的溶液所需要的时间。将评价结果示于表3(表中，H表示小时(hour))。
其中，通过目视进行混合溶液变成均匀且澄清的溶液的判定。具体而言，外观观察是进行肉眼观察，在未见溶解残留时判断为溶解结束。
·外观观察
对紫杉烷系活性成分、有机酸、特定量的二醇及特定量的表面活性剂成分进行加热搅拌之后，观察经过12小时后的液体组合物的外观。
将变成均匀溶液的情况评价为A、将分离成2相的情况评价为B。将评价结果示于表4。
(2)与输液液体的混合性
将所得的液体制剂添加到生理盐水中，使得多西他赛浓度达到约0.77mg/mL，用TAITEC公司制ROTATOR RT-50进行搅拌，评价1分钟后的静脉点滴注射时使用的输液液体与液体制剂的混合性。
搅拌1分钟后，通过目视将输液液体中残留大量凝胶物的情况评价为C、将溶解残留少量的情况评价为B、将混合的情况评价为A。将评价结果示于表5。
[实施例2～3、参考例1～7]
除了将各成分的含量变为表1及表2中记载的量之外，与实施例1同样地获得实施例2～3及参考例1～7的液体制剂。液体组合物的pH测定值示于表1及表2。
实施例2～3及参考例1～7与实施例1同样地用于评价。将评价结果示于表3～5。
其中，参考例1是目前市售的多西他赛水合物注射剂TAXOTERE(注册商标)。
表1
表2
表3
※n.t.＝未试验
由表3的结果可知，通过按照聚山梨酸酯80与聚乙二醇300的组成比(v/v％)达到6/4～3/7的方式添加聚乙二醇300后进行加热，能够制备完全不使用乙醇的含多西他赛的液体组合物。
表4
表5
※n.t.＝未试验
由表4的结果可知，通过按照聚乙二醇300的添加量达到60v/v％以上的方式增加聚山梨酸酯80与聚乙二醇300的组成比(v/v％)时，所得的液体组合物经过一定时间分离成2相。
另外，由表5可知，当在聚山梨酸酯80与聚乙二醇300的组成比(v/v％)为55/45～45/55的范围内进行制剂化时，能够迅速地将所得液体制剂与静脉点滴注射时使用的输液液体(生理盐水)混合。另外，由实施例1～3的结果也可知，本发明的液体制剂在与输液液体开始混合后，可以在1分钟这样的短时间内完全地混合。即，本发明的液体制剂从医疗现场的实用性的观点出发，是非常优异的液体制剂。
由表3～5的结果可知，实施例1～3所示的按照聚山梨酸酯80与聚乙二醇300的组成比(v/v％)为55/45～45/55制备得到的多西他赛液体制剂可以实现利用现有药TAXOTERE(注册商标)(多西他赛水合物注射剂，Sanofi-Aventis公司)及ONE TAXOTERE(注册商标)(多西他赛水合物制剂，Sanofi-Aventis公司)无法实现的与输液液体的混合性和不使用乙醇的兼顾。
此外，还清楚了实施例1～3所示的液体制剂不会产生沉淀物。
[实施例4～5及参考例8]
将各成分的含量变更为表6中记载的量，除此之外与实施例1同样地获得实施例4～5及参考例8的液体组合物。
准备填充水并在121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为表7中记载的钠溶出量的各小药瓶，向其中填充所得的液体组合物(实施例4～5及参考例8)，获得各液体制剂。实施40℃、75％相对湿度、1个月的加速稳定性试验。
除了实施例4～5及参考例8之外，将实施例1的液体组合物也利用与实施例4同样的方法填充到小药瓶中，获得实施例1的液体制剂。对于实施例2的液体制剂也与实施例4同样地进行加速稳定性试验。
用多西他赛的主分解物即7-表多西他赛和10-氧多西他赛的生成量来评价加速稳定性试验后的液体制剂的稳定性。
作为评价方法，利用高效液相色谱法测定液体制剂刚制备后的多西他赛浓度，然后计算各分解物(7-表多西他赛及10-氧多西他赛)的峰面积相对于多西他赛的峰面积的比例，评价分解物的生成量。
作为7-表多西他赛的标准品，使用tront research chemicals.inc的标准品。
作为10-氧多西他赛的标准品，使用santa cruz biotechnology.inc及docetaxel identification(商品名，USP公司)。
高效液相色谱设定为以下的条件。
色谱柱：shim-pack XR-ODSII(岛津制作所公司)
检测器：UV检测器
检测波长：将230nm
评价结果示于表8。
表6
表7
小药瓶 Na溶出量[ppm]
低温处理(日电理化硝子公司) 0.57
Silicoat处理(不二硝子公司) 0.1
有机酸处理(大和特殊硝子公司) 0.19
无处理(日电理化硝子公司) 3.31
表8
由表8的结果可知，通过减少从小药瓶溶出的Na溶出量，可以抑制多西他赛的分解物7-表多西他赛的生成。
[实施例6～7、参考例9]
除了将各成分的含量变更为表9中记载的量之外，与实施例1同样地获得实施例6～7及参考例9的液体制剂。
将所得液体制剂填充在填充水并在121℃下加热处理60分钟时向水中的钠溶出量为0.57ppm的低温处理小药瓶中，实施40℃、75％相对湿度、1个月的加速稳定性试验。
实施例6～7及参考例9的聚山梨酸酯80的过氧化值(meq/L)使用欧洲药典EP(european pharmacopoeia)中记载的方法进行测定。将过氧化值的测定值示于表9。
使用高效液相色谱测定10-氧多西他赛的生成量，评价加速稳定性试验后的液体制剂的稳定性。高效液相色谱的测定条件等与实施例4是同样的。将评价结果示于表10。
表9
单位 实施例6 实施例7 参考例9
聚山梨酸酯80 mL 1.0 1.0 1.0
PEG 300 mL 1.0 1.0 1.0
柠檬酸酐 mg 3.75 3.75 3.75
多西他赛三水合物 mg 42.7 42.7 42.7
PS80的过氧化值 2.916 0.300 21.632
表10
由表10可知，当添加的聚山梨酸酯80的过氧化值为5.0meq/kg以下时，显著地抑制了多西他赛分解物10-氧多西他赛的生成。
另外可知，通过使用填充水并在121℃下加热处理60分钟时向水中的钠溶出量为1ppm以下的小药瓶来制备含有过氧化值为5meq/kg以下的特定量的表面活性成分的液体制剂，可以长期维持液体组合物的稳定性，还可以抑制紫杉烷系活性成分的分解。
由以上结果可知，本发明的液体组合物在实质上不使用乙醇的情况下，也可迅速地溶解在静脉点滴注射时使用的输液液体中。另外可知，本发明的液体制剂是高度稳定的制剂。
[实施例8及9]
除了将各成分的含量变更为表11中记载的量之外，与实施例1同样地获得实施例8及9的液体制剂。
与实施例1同样地通过溶解时间和外观观察来评价实施例8及9的制造适应性。将评价结果示于表11。表11中“－”表示未配合。
其中，实施例8及9中使用的PEG300的平均分子量为285～315、PEG400的平均分子量为380～420、PEG600的平均分子量为570～630。
表11
由表11的结果可知，为了制作迅速地与输液液体混合的均匀的溶液制剂，二醇优选为PEG300～PEG600，此外从制造时间(溶解时间)的观点出发，更优选二醇中的PEG300的比例为9成以上。
[实施例10～12及参考例10～13]
除了将各成分的含量变更为表12及13中记载的量之外，与实施例1同样地获得实施例10～12及参考例10～13的液体制剂。
与实施例1同样地通过溶解时间和外观观察来评价实施例10及11的制造适应性。对于与输液液体的混合性也与实施例1同样地一并评价。
将评价结果示于表12。
表12
另外，对于实施例10～12及参考例10～13的液体制剂而言，与实施例4同样地进行40℃、75％相对湿度、1个月的加速稳定性试验。使用高效液相色谱测定分解物的总量，评价进行了加速稳定性试验后的液体制剂的稳定性。高效液相色谱的测定条件等与实施例4是同样的。将评价结果示于表13。其中，表13所示的生成的分解物的总量是指实施例4中记载的7-表多西他赛、10-氧多西他赛及其他多西他赛类似物的生成量的总量。
表13
※n.t.＝未试验
由表12及13记载的结果可知，为了制成点滴给药时为低刺激、紫杉烷系活性成分更为稳定的制剂，柠檬酸的添加量更优选为1.25mg/mL～3.75mg/mL。
2012年7月19日申请的日本申请号2012-161001的公开内容通过参照全部被纳入本说明书中。
对于本说明书中记载的全部文献、专利申请及技术标准，通过参照纳入的各个文献、专利申请及技术标准与具体且分别地记载的情况同等程度地援引并纳入本说明书中。

Claims (33)

1.一种液体组合物，其含有：
(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、
(b)至少1种二醇、和
(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，
并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
2.根据权利要求1所述的液体组合物，其还含有(d)有机酸。
3.根据权利要求1或2所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分为多西他赛。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分的浓度为16mg/mL～24mg/mL。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有分子量为20～600的二醇。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有分子量为20～600的聚乙二醇。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的液体组合物，其中，二醇含有聚乙二醇300。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分含有聚山梨酸酯80。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分是过氧化值为5meq/kg以下的聚山梨酸酯。
10.根据权利要求2～9中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸含有柠檬酸酐。
11.根据权利要求2～10中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸的浓度为1.0mg/mL～4mg/mL。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的液体组合物，其使用蒸馏水稀释至5倍时的pH为3.0～4.5的范围。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的液体组合物，其中，相对于液体组合物总体积的乙醇含量低于1v/v％。
14.一种液体组合物，其含有
(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、
(b)至少1种二醇、和
(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，
并且表面活性剂成分的过氧化值为5meq/kg以下。
15.根据权利要求14所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分为多西他赛。
16.根据权利要求14或15所述的液体组合物，其中，二醇与表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45的范围。
17.根据权利要求14～16中任一项所述的液体组合物，其中，二醇和表面活性剂成分的总含量相对于液体组合物的总体积为95v/v％以上。
18.根据权利要求14～17中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分为聚山梨酸酯。
19.根据权利要求14～18中任一项所述的液体组合物，其中，表面活性剂成分为聚山梨酸酯80。
20.根据权利要求14～19中任一项所述的液体组合物，其还含有(d)有机酸。
21.根据权利要求14～20中任一项所述的液体组合物，其中，紫杉烷系活性成分的浓度为16mg/mL～24mg/mL。
22.根据权利要求14～21中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是分子量为20～600的二醇。
23.根据权利要求14～22中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是分子量为20～600的聚乙二醇。
24.根据权利要求14～23中任一项所述的液体组合物，其中，二醇是聚乙二醇300。
25.根据权利要求20～24中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸是柠檬酸酐。
26.根据权利要求20～25中任一项所述的液体组合物，其中，有机酸的浓度为1.0mg/mL～4mg/mL。
27.根据权利要求14～26中任一项所述的液体组合物，其使用蒸馏水稀释至5倍时的pH为3.0～4.5的范围。
28.根据权利要求14～27中任一项所述的液体组合物，其中，相对于液体组合物总体积的乙醇含量低于1v/v％。
29.一种液体组合物的制造方法，其具有在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分。
30.一种液体组合物的制造方法，其具有在不使用助溶剂的情况下对混合液进行加热、将混合液中含有的(a)紫杉烷系活性成分溶解的加热溶解工序，所述混合液含有(a)选自多西他赛及其衍生物中的至少1种紫杉烷系活性成分、(b)至少1种二醇、和(c)选自聚山梨酸酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少1种表面活性剂成分，并且(b)二醇与(c)表面活性剂成分的体积比为45/55～55/45、(b)二醇和(c)表面活性剂成分的总含量相对于总体积为95v/v％以上。
31.根据权利要求29或30所述的制造方法，其还具有对通过加热溶解工序获得的溶解液进行过滤灭菌的工序。
32.根据权利要求29～31中任一项所述的制造方法，其中，混合液还含有(d)有机酸。
33.一种液体制剂，其为将权利要求1～28中任一项所述的液体组合物密封在小药瓶而成的，所述小药瓶在填充水且在121℃下加热处理60分钟时在水中的钠溶出量为1ppm以下。
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