JPH07149624A - 静脈注射用のラパマイシン製剤 - Google Patents
静脈注射用のラパマイシン製剤Info
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- JPH07149624A JPH07149624A JP6234878A JP23487894A JPH07149624A JP H07149624 A JPH07149624 A JP H07149624A JP 6234878 A JP6234878 A JP 6234878A JP 23487894 A JP23487894 A JP 23487894A JP H07149624 A JPH07149624 A JP H07149624A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 臨床的および商業的に許容されるラパマイシ
ン製剤を提供すること。 【構成】 所定の方法によって得られるラパマイシン濃
度が0.025〜3mg/mlのラパマイシン水性注射
剤。この方法は、ラパマイシン濃度が0.5〜10mg
/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液5〜30容量%を、0.1〜10重量%の1種または
それ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、1
0〜60重量%のポリエチレングリコール200、30
0または400、あるいはそれらの組み合わせ、および
30〜89.9容量%の水を含有する希釈液と混合する
ことからなる。また、静脈注射の前に混合して用いる上
記の濃縮液および希釈液からなる医薬品。 【効果】 かかる水性注射剤は、例えば、免疫抑制剤と
して、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制す
るのに有用である。
ン製剤を提供すること。 【構成】 所定の方法によって得られるラパマイシン濃
度が0.025〜3mg/mlのラパマイシン水性注射
剤。この方法は、ラパマイシン濃度が0.5〜10mg
/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液5〜30容量%を、0.1〜10重量%の1種または
それ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、1
0〜60重量%のポリエチレングリコール200、30
0または400、あるいはそれらの組み合わせ、および
30〜89.9容量%の水を含有する希釈液と混合する
ことからなる。また、静脈注射の前に混合して用いる上
記の濃縮液および希釈液からなる医薬品。 【効果】 かかる水性注射剤は、例えば、免疫抑制剤と
して、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制す
るのに有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、静脈注射用のラパマイ
シン水性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、あ
る態様では、ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液と、例えば、(以下で説明する所定の割合で)ポリオ
キシエチレンソルビタンエステル、ポリエチレングリコ
ール400および水を含有する希釈液とを組み合わせて
なるラパマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書
では、ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマ
イシン水溶液(aqueous,injectable rapamycin soluti
on)を意味する。
シン水性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、あ
る態様では、ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液と、例えば、(以下で説明する所定の割合で)ポリオ
キシエチレンソルビタンエステル、ポリエチレングリコ
ール400および水を含有する希釈液とを組み合わせて
なるラパマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書
では、ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマ
イシン水溶液(aqueous,injectable rapamycin soluti
on)を意味する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ラパ
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptomyces hygroscopicus)によって産生され、そ
の抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド
系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス
(Candidaalbicans)やミクロスポラム・ジプセウム(M
icrosporum gypseum)などの菌類の増殖に悪影響を及ぼ
す。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性
は、スレンドラ・セーガル(Surendra Sehgal)らの米
国特許第3,929,992号(1975年12月30日付で発行)に記
載されている。1977年には、マーテル,アール・アール
(Martel,R.R.)らが、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー(Canadian J
ournal of Physiological Pharmacology)、55巻、48-5
1頁(1977年)に、実験的なアレルギー性脳炎およびア
ジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性
について報告している。1989年には、カルネ,アール・
ワイ(Calne,R.Y.)ら、ならびに、モリス,アール・
イー(Morris,R.E.)およびマイザー,ビ−・エム(Me
iser,B.M.)が、それぞれ独立して、ランセット(Lanc
et)、1989年、第2号、227頁、ならびに、メディシナ
ル・サイエンス・リサーチ(Medicinal Science Resear
ch)、1989年、第17号、609-10頁に、同種異系移植の際
に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシン
の有効性について報告している。その後、数多くの文献
がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質
について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒
絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が
始まっている。
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptomyces hygroscopicus)によって産生され、そ
の抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド
系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス
(Candidaalbicans)やミクロスポラム・ジプセウム(M
icrosporum gypseum)などの菌類の増殖に悪影響を及ぼ
す。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性
は、スレンドラ・セーガル(Surendra Sehgal)らの米
国特許第3,929,992号(1975年12月30日付で発行)に記
載されている。1977年には、マーテル,アール・アール
(Martel,R.R.)らが、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー(Canadian J
ournal of Physiological Pharmacology)、55巻、48-5
1頁(1977年)に、実験的なアレルギー性脳炎およびア
ジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性
について報告している。1989年には、カルネ,アール・
ワイ(Calne,R.Y.)ら、ならびに、モリス,アール・
イー(Morris,R.E.)およびマイザー,ビ−・エム(Me
iser,B.M.)が、それぞれ独立して、ランセット(Lanc
et)、1989年、第2号、227頁、ならびに、メディシナ
ル・サイエンス・リサーチ(Medicinal Science Resear
ch)、1989年、第17号、609-10頁に、同種異系移植の際
に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシン
の有効性について報告している。その後、数多くの文献
がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質
について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒
絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が
始まっている。
【0003】ラパマイシンは水に不溶性であり、非経口
製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレング
リコール、グリセリンおよびPEG400などの溶解補
助剤には、やや難溶性である。PEG300には、ほん
のわずか溶解するが、20%エタノール/水、10%D
MA/水、20%クレモファー(CremophorR)EL/
水および20%ポリソルベート80/水などの一般的に
用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性また
は難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容
される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難
であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許
公報第0041795号(1981年12月16日付で刊行)に記載さ
れている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、
まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、ア
セトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次い
で、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸;ポリオキ
シエチル化脂肪族アルコール;およびポリオキシエチル
化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレ
モファーELに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油
や、クレモファーRH40およびクレモファーRH60
に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から
選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモフ
ァーELは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性
剤である。
製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレング
リコール、グリセリンおよびPEG400などの溶解補
助剤には、やや難溶性である。PEG300には、ほん
のわずか溶解するが、20%エタノール/水、10%D
MA/水、20%クレモファー(CremophorR)EL/
水および20%ポリソルベート80/水などの一般的に
用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性また
は難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容
される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難
であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許
公報第0041795号(1981年12月16日付で刊行)に記載さ
れている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、
まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、ア
セトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次い
で、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸;ポリオキ
シエチル化脂肪族アルコール;およびポリオキシエチル
化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレ
モファーELに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油
や、クレモファーRH40およびクレモファーRH60
に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から
選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモフ
ァーELは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性
剤である。
【0004】現在、ヒトの同種異系臓器移植の際に起こ
る拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤
は、シクロスポリン(サンドイミューン(Sandimmun
eR))である。シクロスポリンは、11個のアミノ酸か
らなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンド
イミューン製剤は、1mlあたり、50mgのシクロスポ
リン、650mgのクレモファーELおよびアルコール
Ph Helv.(32.9容量%)を含有する滅菌アンプル
剤(窒素充填)である。投与する場合、この混合物は、
使用前に、0.9%塩化ナトリウム注射液または5%デ
キストロース注射液でさらに希釈される。(フィジシャ
ンズ・デスク・リファレンス(Physicians's Desk R
eference)、第45版、1991年、1962-64頁、メディカル
・エコノミックス・カンパニー,インク(Medical Ec
onomics Company,Inc.)を参照。)ラパマイシンに対
してある程度の構造類似性を有する、FK506と呼ば
れるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種
異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究
が行われている。FK506は、ストレプトマイセス・
ツクバエンシス(Streptomyces tsuskubaensis)から
単離され、オクハラ(Okuhara)らの米国特許第4,894,
366号(1990年1月16日付で発行)に記載されている。
アール・ヴェンカタラマナン(R.Venkataramanan)ら
は、トランスプランテーション・プロシーディングズ
(Transplantation Proceedings)、22巻、第1号、
補遺1、52-56頁(1990年2月)に、静脈注射可能なF
K506製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油(HCO
-60、界面活性剤)およびアルコール中におけるFK
506の10mg/ml溶液として提供されることを報
告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキ
ストロースで希釈し、注入剤として1〜2時間投与しな
ければならない。
る拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤
は、シクロスポリン(サンドイミューン(Sandimmun
eR))である。シクロスポリンは、11個のアミノ酸か
らなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンド
イミューン製剤は、1mlあたり、50mgのシクロスポ
リン、650mgのクレモファーELおよびアルコール
Ph Helv.(32.9容量%)を含有する滅菌アンプル
剤(窒素充填)である。投与する場合、この混合物は、
使用前に、0.9%塩化ナトリウム注射液または5%デ
キストロース注射液でさらに希釈される。(フィジシャ
ンズ・デスク・リファレンス(Physicians's Desk R
eference)、第45版、1991年、1962-64頁、メディカル
・エコノミックス・カンパニー,インク(Medical Ec
onomics Company,Inc.)を参照。)ラパマイシンに対
してある程度の構造類似性を有する、FK506と呼ば
れるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種
異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究
が行われている。FK506は、ストレプトマイセス・
ツクバエンシス(Streptomyces tsuskubaensis)から
単離され、オクハラ(Okuhara)らの米国特許第4,894,
366号(1990年1月16日付で発行)に記載されている。
アール・ヴェンカタラマナン(R.Venkataramanan)ら
は、トランスプランテーション・プロシーディングズ
(Transplantation Proceedings)、22巻、第1号、
補遺1、52-56頁(1990年2月)に、静脈注射可能なF
K506製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油(HCO
-60、界面活性剤)およびアルコール中におけるFK
506の10mg/ml溶液として提供されることを報
告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキ
ストロースで希釈し、注入剤として1〜2時間投与しな
ければならない。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、ある態様で
は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエチ
レングリコール200、300または400、あるいは
それらの組み合わせ、および水を含有する希釈液と組み
合わせたラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液か
らなるラパマイシン水性注射剤である。特に、第1の態
様では、本発明は、ラパマイシン濃度が0.5〜10m
g/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液5〜30容量%を、0.1〜10重量%の1種また
はそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、
10〜60重量%のポリエチレングリコール200、3
00または400、あるいはそれらの組み合わせ、およ
び30〜89.9容量%の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、混合溶液のラパマ
イシン濃度が0.025〜3mg/mlであることを特
徴とするラパマイシン水性注射剤を提供する。好ましい
ラパマイシン水性注射剤の場合、1種のポリオキシエチ
レンソルビタンエステルが存在し、存在するポリエチレ
ングリコールはポリエチレングリコール400である。
は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエチ
レングリコール200、300または400、あるいは
それらの組み合わせ、および水を含有する希釈液と組み
合わせたラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液か
らなるラパマイシン水性注射剤である。特に、第1の態
様では、本発明は、ラパマイシン濃度が0.5〜10m
g/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液5〜30容量%を、0.1〜10重量%の1種また
はそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、
10〜60重量%のポリエチレングリコール200、3
00または400、あるいはそれらの組み合わせ、およ
び30〜89.9容量%の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、混合溶液のラパマ
イシン濃度が0.025〜3mg/mlであることを特
徴とするラパマイシン水性注射剤を提供する。好ましい
ラパマイシン水性注射剤の場合、1種のポリオキシエチ
レンソルビタンエステルが存在し、存在するポリエチレ
ングリコールはポリエチレングリコール400である。
【0006】本発明のこの態様における好ましいラパマ
イシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液
のラパマイシン濃度は2〜8mg/mlである。より好
ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイシン
濃度は4〜6mg/mlである。本発明のやはり好まし
いラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液のラパマイ
シン濃度は0.2〜4mg/mlであり、ラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液は溶液全体の10〜25
重量%を占めている。
イシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液
のラパマイシン濃度は2〜8mg/mlである。より好
ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイシン
濃度は4〜6mg/mlである。本発明のやはり好まし
いラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液のラパマイ
シン濃度は0.2〜4mg/mlであり、ラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液は溶液全体の10〜25
重量%を占めている。
【0007】本発明のさらに好ましいラパマイシン水性
注射剤の場合、希釈液は、1.0〜8重量%のポリオキ
シエチレンソルビタンエステル、10〜50重量%のポ
リエチレングリコール400、および42〜89容量%
の水を含有する。溶液全体の31〜80容量%が水であ
るラパマイシン水性注射剤も好ましい。
注射剤の場合、希釈液は、1.0〜8重量%のポリオキ
シエチレンソルビタンエステル、10〜50重量%のポ
リエチレングリコール400、および42〜89容量%
の水を含有する。溶液全体の31〜80容量%が水であ
るラパマイシン水性注射剤も好ましい。
【0008】本発明のさらに好ましいラパマイシン水性
注射剤は、ラパマイシン濃度が2〜8mg/mlである
ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液10〜25
容量%を、1〜8重量%のポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル、10〜50重量%のポリエチレングリコー
ル300または400、あるいはそれらの組み合わせ、
および42〜89容量%の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、ラパマイシン濃度
は0.2〜2mg/mlである。
注射剤は、ラパマイシン濃度が2〜8mg/mlである
ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液10〜25
容量%を、1〜8重量%のポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル、10〜50重量%のポリエチレングリコー
ル300または400、あるいはそれらの組み合わせ、
および42〜89容量%の水を含有する希釈液と混合す
ることからなる方法によって得られ、ラパマイシン濃度
は0.2〜2mg/mlである。
【0009】本発明のこの態様による特に好ましいラパ
マイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が4〜6mg
/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液10〜20容量%と、2〜7.5重量%のポリオキシ
エチレンソルビタンエステル、10〜50重量%のポリ
エチレングリコール400、および42.5〜88容量
%の水を含有する希釈液との組み合わせからなり、混合
溶液のラパマイシン濃度は0.4〜1.2mg/mlであ
る。実施例3Aの希釈液および実施例3Bの混合水性注
射剤が特に好ましい。
マイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が4〜6mg
/mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液10〜20容量%と、2〜7.5重量%のポリオキシ
エチレンソルビタンエステル、10〜50重量%のポリ
エチレングリコール400、および42.5〜88容量
%の水を含有する希釈液との組み合わせからなり、混合
溶液のラパマイシン濃度は0.4〜1.2mg/mlであ
る。実施例3Aの希釈液および実施例3Bの混合水性注
射剤が特に好ましい。
【0010】第2の態様では、本発明は、静脈注射の前
に混合され、ラパマイシン濃度が0.025〜3mg/
mlの溶液を与える混合製剤として、ラパマイシン濃度
が0.5〜10mg/mlであるラパマイシンのプロピ
レングリコール濃縮液と、0.1〜10重量%の1種ま
たはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、10〜60重量%のポリエチレングリコール20
0、300または400、あるいはそれらの組み合わ
せ、および30〜89.9容量%の水を含有する希釈液
とからなることを特徴とする医薬品を提供する。本発明
のこの態様における好ましい具体例および特に好ましい
具体例では、本発明の第1の態様について前記したもの
と、濃縮液および希釈液の組成が同様であり、また、濃
縮液および水性注射剤のラパマイシン濃度が同様であ
る。
に混合され、ラパマイシン濃度が0.025〜3mg/
mlの溶液を与える混合製剤として、ラパマイシン濃度
が0.5〜10mg/mlであるラパマイシンのプロピ
レングリコール濃縮液と、0.1〜10重量%の1種ま
たはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、10〜60重量%のポリエチレングリコール20
0、300または400、あるいはそれらの組み合わ
せ、および30〜89.9容量%の水を含有する希釈液
とからなることを特徴とする医薬品を提供する。本発明
のこの態様における好ましい具体例および特に好ましい
具体例では、本発明の第1の態様について前記したもの
と、濃縮液および希釈液の組成が同様であり、また、濃
縮液および水性注射剤のラパマイシン濃度が同様であ
る。
【0011】本発明の第3の態様では、5〜30容量%
のプロピレングリコール、0.07〜9.5重量%の1種
またはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、7〜57重量%のポリエチレングリコール200、
300または400、あるいはそれらの組み合わせ、お
よび21〜85.4容量%の水の中に、ラパマイシンを
0.025〜3mg/mlの濃度で含有することを特徴
とするラパマイシン水性注射剤を提供する。
のプロピレングリコール、0.07〜9.5重量%の1種
またはそれ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、7〜57重量%のポリエチレングリコール200、
300または400、あるいはそれらの組み合わせ、お
よび21〜85.4容量%の水の中に、ラパマイシンを
0.025〜3mg/mlの濃度で含有することを特徴
とするラパマイシン水性注射剤を提供する。
【0012】本発明のこの態様における好ましいラパマ
イシン水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は
0.2〜2mg/mlである。プロピレングリコールが
溶液の10〜25容量%を占め、ポリオキシエチレンソ
ルビタンエステルが溶液の0.75〜7.2重量%を占
め、ポリエチレングリコール400が溶液の7.5〜4
5重量%を占め、水が溶液全体の31〜80容量%を占
めることが、それぞれ好ましい。
イシン水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は
0.2〜2mg/mlである。プロピレングリコールが
溶液の10〜25容量%を占め、ポリオキシエチレンソ
ルビタンエステルが溶液の0.75〜7.2重量%を占
め、ポリエチレングリコール400が溶液の7.5〜4
5重量%を占め、水が溶液全体の31〜80容量%を占
めることが、それぞれ好ましい。
【0013】本発明のこの態様における特に好ましいラ
パマイシン水性注射剤は、10〜25容量%のプロピレ
ングリコール、0.75〜7.2重量%のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、7.5〜45重量%のポリエ
チレングリコール400、および31〜80容量%の水
の中に、ラパマイシンを0.2〜2.0mg/mlの濃度
で含有する。
パマイシン水性注射剤は、10〜25容量%のプロピレ
ングリコール、0.75〜7.2重量%のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、7.5〜45重量%のポリエ
チレングリコール400、および31〜80容量%の水
の中に、ラパマイシンを0.2〜2.0mg/mlの濃度
で含有する。
【0014】本発明のラパマイシン水性注射剤は、静脈
注射だけでなく、点滴注入法を含めて、体内に液体など
を注入するいかなる方法によっても投与することができ
る。特に、ラパマイシン濃度が0.1mg/ml以上の
混合溶液の場合、注入よりも、ボーラス注射(bolus in
jection)によって投与する方が好ましい。注入が適当
である場合には、24時間以内の注入期間が好ましい。
15分間〜6時間の注入期間が特に好ましい。
注射だけでなく、点滴注入法を含めて、体内に液体など
を注入するいかなる方法によっても投与することができ
る。特に、ラパマイシン濃度が0.1mg/ml以上の
混合溶液の場合、注入よりも、ボーラス注射(bolus in
jection)によって投与する方が好ましい。注入が適当
である場合には、24時間以内の注入期間が好ましい。
15分間〜6時間の注入期間が特に好ましい。
【0015】ラパマイシン濃縮液の製造は、ラパマイシ
ンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるま
で撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよ
い。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌す
る。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、
公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従
い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行
う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷凍保存するのが
最良である。
ンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるま
で撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよ
い。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌す
る。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、
公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従
い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行
う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷凍保存するのが
最良である。
【0016】ラパマイシン希釈液の製造は、ポリソルベ
ート80を適当な容器に量り取り、適量のPEG20
0、300および/または400、ならびに注射用の水
を添加し、溶液が得られるまで撹拌することからなる。
適当な容量の希釈液をバイアルに入れ、次いで栓をし、
密封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシ
ン希釈液は、室温で保存しても、冷凍保存してもよい。
ート80を適当な容器に量り取り、適量のPEG20
0、300および/または400、ならびに注射用の水
を添加し、溶液が得られるまで撹拌することからなる。
適当な容量の希釈液をバイアルに入れ、次いで栓をし、
密封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシ
ン希釈液は、室温で保存しても、冷凍保存してもよい。
【0017】投与用の最終的な製剤を構成する方法は、
所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の
入ったバイアルに注入し、約1分間または透明な溶液が
得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、
注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラ
パマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無
色透明な状態を維持する期間である。使用期限は4時間
以内であるが、1時間の使用期限が好ましい。
所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の
入ったバイアルに注入し、約1分間または透明な溶液が
得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、
注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラ
パマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無
色透明な状態を維持する期間である。使用期限は4時間
以内であるが、1時間の使用期限が好ましい。
【0018】従って、本発明は、ラパマイシン水性注射
剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイ
シン濃度が0.5〜10mg/mlであるラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液5〜30容量%を、0.
1〜10重量%の1種またはそれ以上のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、10〜60重量%のポリエチ
レングリコール200、300または400、あるいは
それらの組み合わせ、および30〜89.9容量%の水
を含有する希釈液と混合することからなる。ここで、水
性注射剤のラパマイシン濃度は0.025〜3mg/m
lである。プロピレングリコール濃縮液の一部を希釈液
に混合するか、および/または、逆に、PEGの一部ま
たは全部を濃縮液に混合することによって、本発明の目
的が達成されることは、当業者によって認識される。
剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイ
シン濃度が0.5〜10mg/mlであるラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液5〜30容量%を、0.
1〜10重量%の1種またはそれ以上のポリオキシエチ
レンソルビタンエステル、10〜60重量%のポリエチ
レングリコール200、300または400、あるいは
それらの組み合わせ、および30〜89.9容量%の水
を含有する希釈液と混合することからなる。ここで、水
性注射剤のラパマイシン濃度は0.025〜3mg/m
lである。プロピレングリコール濃縮液の一部を希釈液
に混合するか、および/または、逆に、PEGの一部ま
たは全部を濃縮液に混合することによって、本発明の目
的が達成されることは、当業者によって認識される。
【0019】好ましいポリオキシエチレンソルビタンエ
ステルは、ポリソルベート20、60または80であ
り、ポリソルベート80が特に好ましい。プロピレング
リコール、ポリソルベート80およびPEG200、3
00および400は、医薬品製造用として容易に入手可
能な市販品である。PEG300および400は、ニュ
ージャージー州フィリップスバーグのジェイ・ティ・ベ
イカー・インク(J.T.Baker Inc.)から入手可能で
あり、ポリソルベート80は、デラウェア州ウィルミン
トンのアイ・シー・アイ・アメリカ,インク(ICI
America,Inc.)から入手可能である。
ステルは、ポリソルベート20、60または80であ
り、ポリソルベート80が特に好ましい。プロピレング
リコール、ポリソルベート80およびPEG200、3
00および400は、医薬品製造用として容易に入手可
能な市販品である。PEG300および400は、ニュ
ージャージー州フィリップスバーグのジェイ・ティ・ベ
イカー・インク(J.T.Baker Inc.)から入手可能で
あり、ポリソルベート80は、デラウェア州ウィルミン
トンのアイ・シー・アイ・アメリカ,インク(ICI
America,Inc.)から入手可能である。
【0020】
【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【0021】 実施例1:ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液(6mg/ml)の調 製 ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液(6mg/ml) 処方(密度-1.036g/ml): 成 分 量 ラパマイシン@100% 0.6g プロピレングリコール、USP qs 100mlまたは103.6g 手順: 1.適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 2.容量をプロピレングリコールで100mlに調節す
る。 3.均一な溶液が得られるまで混合する。 4.この溶液を滅菌濾過する。 5.アンプルに注入し、密封する。
る。 2.容量をプロピレングリコールで100mlに調節す
る。 3.均一な溶液が得られるまで混合する。 4.この溶液を滅菌濾過する。 5.アンプルに注入し、密封する。
【0022】 実施例2:ラパマイシン溶液(1.0mg/ml)の調製 A.ラパマイシン用希釈液(1.0mg/ml) 処方(密度-1.043g/ml): 成 分 量 ポリソルベート80、NF 1.2g ポリエチレングリコール400、NF 27.1g 注射用の水、USP qs 100mlまたは104.3g 手順: 1.適当に目盛りを付けた容器にポリソルベート80を
量り取る。 2.ポリエチレングリコール400を工程1の容器に入
れる。 3.最終容量を注射用の水、USPで調節する。 4.均一になるまで混合する。 5.得られた溶液を濾過する。 6.各5mlのフリントガラス製バイアルに2.50m
l±0.1mlを充填し、密封し、クリンプ(crimp)す
る。 7.オートクレーブにかけて滅菌する。
量り取る。 2.ポリエチレングリコール400を工程1の容器に入
れる。 3.最終容量を注射用の水、USPで調節する。 4.均一になるまで混合する。 5.得られた溶液を濾過する。 6.各5mlのフリントガラス製バイアルに2.50m
l±0.1mlを充填し、密封し、クリンプ(crimp)す
る。 7.オートクレーブにかけて滅菌する。
【0023】B.ラパマイシン溶液(1.0mg/m
l) 処方(密度-1.050g/ml): 成 分 量 ラパマイシン濃縮液@6mg/ml 0.5ml ラパマイシン用希釈液 2.5ml 手順: 1.有効な滅菌法を用いて、2.5mlのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、0.5mlのラパマイシ
ン濃縮液(6mg/ml)を注入する。 2.透明な溶液が得られるまで震盪する。
l) 処方(密度-1.050g/ml): 成 分 量 ラパマイシン濃縮液@6mg/ml 0.5ml ラパマイシン用希釈液 2.5ml 手順: 1.有効な滅菌法を用いて、2.5mlのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、0.5mlのラパマイシ
ン濃縮液(6mg/ml)を注入する。 2.透明な溶液が得られるまで震盪する。
【0024】 実施例3:ラパマイシン溶液(1.0mg/ml)の調製 A.ラパマイシン用希釈液(1.0mg/ml) 処方(密度-1.043g/ml): 成 分 量 ポリソルベート80、NF 2.4g ポリエチレングリコール400、NF 27.1g 注射用の水、USP qs 100mlまたは104.3g 手順: 1.適当に目盛りを付けた容器にポリソルベート80を
量り取る。 2.ポリエチレングリコール400を工程1の容器に入
れる。 3.最終容量を注射用の水、USPでを調節する。 4.均一になるまで混合する。 5.得られた溶液を濾過する。 6.各5mlのフリントガラス製バイアル中に2.50
ml±0.1mlを充填し、密封し、クリンプ(crimp)
する。 7.オートクレーブにかけて滅菌する。
量り取る。 2.ポリエチレングリコール400を工程1の容器に入
れる。 3.最終容量を注射用の水、USPでを調節する。 4.均一になるまで混合する。 5.得られた溶液を濾過する。 6.各5mlのフリントガラス製バイアル中に2.50
ml±0.1mlを充填し、密封し、クリンプ(crimp)
する。 7.オートクレーブにかけて滅菌する。
【0025】B.ラパマイシン溶液(1.0mg/m
l) 処方(密度-1.050g/ml): 成 分 量 ラパマイシン濃縮液@6mg/ml 0.5ml ラパマイシン用希釈液(実施例3A) 2.5ml 手順: 1.有効な滅菌法を用いて、2.5mlのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、0.5mlのラパマイシ
ン濃縮液(6mg/ml)を注入する。 2.透明な溶液が得られるまで震盪する。
l) 処方(密度-1.050g/ml): 成 分 量 ラパマイシン濃縮液@6mg/ml 0.5ml ラパマイシン用希釈液(実施例3A) 2.5ml 手順: 1.有効な滅菌法を用いて、2.5mlのラパマイシン
用希釈液を入れたバイアルに、0.5mlのラパマイシ
ン濃縮液(6mg/ml)を注入する。 2.透明な溶液が得られるまで震盪する。
【0026】
【発明の効果】本発明によれば、臨床的および商業的に
許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成
分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性
質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異
系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用で
ある。
許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成
分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性
質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異
系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ウェイモンド・レオナード アメリカ合衆国28403ノース・カロライナ 州ウィルミントン、サウス・ライブ・オー ク・パークウェイ2201番
Claims (27)
- 【請求項1】 ラパマイシン濃度が0.5〜10mg/
mlであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
5〜30容量%を、0.1〜10重量%の1種またはそ
れ以上のポリオキシエチレンソルビタンエステル、10
〜60重量%のポリエチレングリコール200、300
または400、あるいはそれらの組み合わせ、および3
0〜89.9容量%の水を含有する希釈液と混合するこ
とからなる方法によって得られ、ラパマイシン濃度が
0.025〜3mg/mlであることを特徴とするラパ
マイシン水性注射剤。 - 【請求項2】 1種のポリオキシエチレンソルビタンエ
ステルが存在する請求項1記載のラパマイシン水性注射
剤。 - 【請求項3】 ポリエチレングリコールがポリエチレン
グリコール400である請求項1記載のラパマイシン水
性注射剤。 - 【請求項4】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度が2〜8mg/mlである請求項1記載のラパ
マイシン水性注射剤。 - 【請求項5】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度が4〜6mg/mlである請求項1記載のラパ
マイシン水性注射剤。 - 【請求項6】 水性注射剤のラパマイシン濃度が0.2
〜2mg/mlである請求項1記載のラパマイシン水性
注射剤。 - 【請求項7】 ラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液が水性注射剤の10〜25容量%を占める請求項1
記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項8】 希釈液が、1.0〜8重量%のポリオキ
シエチレンソルビタンエステル、10〜50重量%のポ
リエチレングリコール400、および42〜89容量%
の水を含有する請求項1記載のラパマイシン水性注射
剤。 - 【請求項9】 水性注射液の31〜80容量%が水であ
る請求項1記載のラパマイシン水性注射液。 - 【請求項10】 ラパマイシン濃度が2〜8mg/ml
であるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液10
〜25容量%を、1〜8重量%のポリオキシエチレンソ
ルビタンエステル、10〜50重量%のポリエチレング
リコール300または400、あるいはそれらの組み合
わせ、および42〜89容量%の水を含有する希釈液と
混合することからなる方法によって得られ、ラパマイシ
ン濃度が0.2〜2mg/mlであることを特徴とする
ラパマイシン水性注射液。 - 【請求項11】 静脈注射の前に混合され、ラパマイシ
ン濃度が0.025〜3mg/mlの溶液を与える配合
製剤として、ラパマイシン濃度が0.5〜10mg/m
lであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
と、0.1〜10重量%の1種またはそれ以上のポリオ
キシエチレンソルビタンエステル、10〜60重量%の
ポリエチレングリコール200、300または400、
あるいはそれらの組み合わせ、および30〜89.9容
量%の水を含有する希釈液とからなることを特徴とする
医薬品。 - 【請求項12】 1種のポリオキシエチレンソルビタン
エステルが存在する請求項11記載の医薬品。 - 【請求項13】 ポリエチレングリコールがポリエチレ
ングリコール400である請求項11記載の医薬品。 - 【請求項14】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
イシン濃度が2〜8mg/mlである請求項11記載の
医薬品。 - 【請求項15】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
イシン濃度が4〜6mg/mlである請求項11記載の
医薬品。 - 【請求項16】 水性注射液のラパマイシン濃度が0.
2〜2mg/mlである請求項11記載の医薬品。 - 【請求項17】 ラパマイシンのプロピレングリコール
濃縮液が水性注射液の10〜25容量%を占める請求項
11記載の医薬品。 - 【請求項18】 希釈液が、1.0〜8重量%のポリオ
キシエチレンソルビタンエステル、10〜50重量%の
ポリエチレングリコール400、および42〜89容量
%の水を含有する請求項11記載の医薬品。 - 【請求項19】 5〜30容量%のプロピレングリコー
ル、0.07〜9.5重量%の1種またはそれ以上のポリ
オキシエチレンソルビタンエステル、7〜57重量%の
ポリエチレングリコール200、300または400、
あるいはそれらの組み合わせ、および21〜85.4容
量%の水の中に、ラパマイシンを0.025〜3mg/
mlの濃度で含有することを特徴とするラパマイシン水
性注射剤。 - 【請求項20】 ポリエチレングリコールがポリエチレ
ングリコール400である請求項19記載のラパマイシ
ン水性注射剤。 - 【請求項21】 1種のポリオキシエチレンソルビタン
エステルが存在する請求項19記載のラパマイシン水性
注射剤。 - 【請求項22】 水性注射剤のラパマイシン濃度が0.
2〜2mg/mlである請求項19記載のラパマイシン
水性注射剤。 - 【請求項23】 プロピレングリコールが水性注射剤の
10〜25容量%を占める請求項19記載のラパマイシ
ン水性注射剤。 - 【請求項24】 ポリオキシエチレンソルビタンエステ
ルが水性注射剤の0.75〜7.2重量%を占める請求項
19記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項25】 ポリエチレングリコール400が水性
注射剤の7.5〜45重量%を占める請求項19記載の
ラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項26】 水が溶液全体の31〜80容量%を占
める請求項19記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項27】 10〜25容量%のプロピレングリコ
ール、0.75〜7.2重量%のポリオキシエチレンソル
ビタンエステル、7.5〜45重量%のポリエチレング
リコール400、および31〜80容量%の水の中に、
ラパマイシンを0.2〜2mg/mlの濃度で含有する
ことを特徴とするラパマイシン水性注射剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12952593A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
US129525 | 1993-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07149624A true JPH07149624A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=22440422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6234878A Pending JPH07149624A (ja) | 1993-09-30 | 1994-09-29 | 静脈注射用のラパマイシン製剤 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5516770A (ja) |
EP (1) | EP0649659B1 (ja) |
JP (1) | JPH07149624A (ja) |
KR (1) | KR100452003B1 (ja) |
CN (1) | CN1112924C (ja) |
AT (1) | ATE172119T1 (ja) |
AU (1) | AU689792B2 (ja) |
BR (1) | BR9403949A (ja) |
CA (1) | CA2133179A1 (ja) |
DE (1) | DE69413921T2 (ja) |
DK (1) | DK0649659T3 (ja) |
ES (1) | ES2123101T3 (ja) |
FI (1) | FI944536A (ja) |
HK (1) | HK1012231A1 (ja) |
HU (1) | HU219477B (ja) |
IL (1) | IL111095A (ja) |
SG (1) | SG47562A1 (ja) |
TW (1) | TW461816B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1999063968A1 (fr) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations aqueuses contenant des medicaments faiblement solubles |
JP2005537285A (ja) * | 2002-07-30 | 2005-12-08 | ワイス | ラパマイシンヒドロキシエステルを含有する非経口製剤 |
JP2008525390A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | アゼチジン誘導体の注射可能又は経口送達可能な製剤 |
JP2021514352A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-10 | バイオトロニック アクチェンゲゼルシャフト | 40−o−環状炭化水素エステル及び関連構造のための非経口製剤材料及び方法 |
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BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
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