MXPA04007402A - Compuestos que contienen fosforo y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos que contienen fosforo y usos de los mismos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a una nueva familia de compuestos que contienen fosforo que contienen una porcion JQA- en la cual: A esta ausente o es -O-, -S-, o NR2; Q esta ausente o (si A es -O-, -S-, o NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porcion alifatica, heteroalifatica, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexilo directamente, a traves de A o a traves de VA, OVA, SVA o NR2VA; J=(I) o (II) K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o union quimica que enlaza una porcion R5 a P, y las otras variables son como se definen en la presente.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN FÓSFORO Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Rapamicina es un antibiótico de macrolido producido por Streptomyces hyrgoscopicus. Se une a proteína de unión FK506, FKBP12, con alta afinidad para formar un complejo rapamicina:FKBP. Los valores Kd reportados para esta interacción son tan bajos como 200 p . El complejo rapamicina:FKBP se une con alta afinidad a la proteína celular grande, FRAP, para formar una tripartita, [FKBP:rapamicina]:[FRAP], complejo. En este complejo, rapamicina puede observarse como un dimerizador o adaptador para unir FKBP a FRAP. La formación del complejo se asocia con diversas actividades biológicas de rapamicina. Rapamicina es un agente inmunosupresor y se utiliza clínicamente para prevenir el rechazo de órganos transplantados. Rapamicina y/o sus análogos, CCI 779 (Wyeth) y SDZ Rad ("RAD001", Norvartis) son agentes prometeros para tratar ciertos cánceres, para supresión inmune y/o ayudar a reducir la incidencia de restenosis después de cardiología intervencional. También se ha mostrado que rapamicina tiene actividad como un agente antifungal, en el modelo de encefalomielitis alérgico experimental (un modelo para esclerosis múltiple), en el modelo de artritis adyuvante (para artritis reumatoide), para inhibir la formación de anticuerpos como IgE, y para tratar o prevenir lupus eritematoso, inflamación pulmonar, diabetes mellitus dependiente de insulina, leucemina/linfoma de célula T adulta, y proliferación celular de músculo liso y espesamiento íntimo después de la lesión vascular. Ver, por ejemplo, solicitud de Patente de E.U. publicada 2001/0010920. Debido a que sirve como un adaptador para componer FXBP con FRAP, rapamicina también es capaz de multimerizar proteínas quiméricas apropiadamente diseñadas que incorporan dominios derivados de FKBP y FRAP, respectivamente. Debido a esa actividad, rapamicina y varios derivados o análogos de los mismos se han utilizado también como agentes de multimerizacion para activar cambios biológicos en base a tales proteínas quiméricas. Ver, por ejemplo, WO 96/41865; WO 99/36553; WO 01/14387; Rivera et al., Proc Nati Acad Sci U S A 96, 8657-8662; y Ye, X et al., (1999) Science 283, 88-91. El potencial de rapamicina para proporcionar alivio de tal fila importante de enfermedades crueles ha estimulado la búsqueda para análogos de rapamicina con índice terapéutico mejorado, farmacocinéticas, formulabilidad, facilidad o economía de producción, etc. La investigación resultante por la industria farmacéutica e investigadores académicos ha sido una sostenida durante las últimas décadas. Esto ha conducido a la exploración de materiales y métodos para efectuar transformaciones químicas de rapamicina, incluyendo reducciones de acetonas, demetilaciones, epímerizaciones, diversas acilaciones y alquilaciones de hidroxilos, etc. Un gran número de variantes estructurales de rapamicina se han ahora reportado, típicamente originándose como productos de fermentación alternativos y/o de esfuerzos sintéticos. Por ejemplo, la literatura extensiva o análogos, homólogos, derivados y otros compuestos se relacionan estructuralmente con rapamicina ("rapálogos") incluyen entre otros, variantes de rapamicina teniendo una o más de las siguientes modificaciones relativas a rapamicina; demetilación, eliminación o reemplazo de metoxi en C7, C42 y/o C29; eliminación, derivatización o reemplazo del hidroxi en C13, C43 y/o C28; reducción, eliminación o derivatización de la acetona en C14, C24 y/o C30; reemplazo del anillo de pipecolato de 6 miembros con un anillo de prolilo de 5 miembros; y substitución alternativa en el anillo de ciclohexilo o reemplazo del anillo de ciclohexilo con un anillo de ciclopéntilo substituido. La información histórica está presente en las secciones de antecedentes de la Patente de E.U. Nos. 5,525,610; 5,310,903 y 5,362,718. Ver también Patente de E.U. No. 5,527,907. Materiales y métodos se han desarrollado para la epimerización selectiva y remarcablemente efectiva del grupo hidróxilo C-28 (WO 01/14387). Nuevos rapálogos con actividad inmunosupresora reducida y/o perfiles de biodisponibilidad o farmacocinética interesantes serían muy deseables para utilizarse como agentes de multimerización o agentes antifúngicos. Nuevos rapálogos con características funcionales o fisicoquímicas relativas a rapamicina, por ejemplo, en índice terapéutico, biodisponibilidad, farmacocinéticas, estabilidad, etc; sería también de interés para una variedad de usos farmacéuticos tales como se mencionan arriba. Incluyendo entre otros el uso como inmunosupresores, como agentes anticáncer y para reducir la incidencia de restenosis después de cardiología intervencional (por ejemplo, prótesis que llevan fármaco). Los únicos rapálogos que se piensan que están en desarrollo clínico como inmunosupresores en la actualidad son aquellos con modificaciones estructurales convencionales, modestas, es decir, acilación o acilación a C-43 (CC1 779 y SDZ RAD, respectivamente; ver, por ejemplo, Yu, . et al., Endocrine-Related Cáncer (2001) 8, 249-258; Geoerger, B. et al., Cáncer Res. (2001) 61 1527-1532) y Dancey, Hematol Oncol Clin N Am 16 (2002):1101-1114. La invención descrita abajo representa una partida dramática en el diseño de nuevos rapálogos en base a la incorporación de una porción que contiene fósforo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención incluyen una nueva familia de compuestos de la Fórmula (I): J y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Composiciones que contienen tales compuestos y usos de los mismos también se proporcionan. En los compuestos de esta invención, A es -O-, -S- o -NR2-, o está ausente (es decir, es una unión covalente que enlaza JQ- a carbono 43); Q está ausente (es decir, es una unión covalente que enlaza J a A o a carbono 43) o, si A es -O-, -S- o -NR2-, Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciciohexiio directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H (por ejemplo, -PR2, -PR5 y -PR6 no puede ser -PH); en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; uno de R7a y R7b es H y el otro es H, halo, -RA, -ORA, -SRA, -OC(0)RA, -OC(0)NRARB, -NRARB, -NRBC(0)RA, -NRBC(0)ORA, -NRBS02RA o - NRBS02NRARB, o R7a y R7b, tomados juntos, son H en la porción de tetraeno: en donde RA es R2 y en donde RB es OH o R2. En algunos casos o ambos de RA y RB es H; R28 es hidrógeno; J, o una porción alifática, heteroalifática, arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo; y n es 1 o 2; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independíente substituida o no substituida; con la provisión de que (a) si JQA- es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) (i) no es un material vehículo inmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida; o (i¡) R2 contiene 15 o menos átomos de carbono, preferentemente 10 o menos; y (b) el compuesto no es o un desmetilo o análogo reducido del mismo, o una sal de cualquiera de lo anterior, en donde W comprende un heterociclo substituido o no substituido que comprende solo o fusionado a un anillo aromático de seis miembros, en donde U es amino substituido o no substituido, O, S, SO o S02; y (c) en compuestos de la fórmula: J-Q-A no es (HO)2(PO)-0-, o el éster de fosfato de dimetilo del mismo (y preferentemente no otro éster de alquilo di-inferior del mismo); Las porciones J de interés especial en varias modalidades de la invención incluyen aquellas mostradas en Series 1: en donde K, R2, R5 y Ra son como se define arriba. Las porciones J actualmente de interés especial son aquellas en donde K es oxígeno, como se ilustra en numerosos compuestos ejemplificativos representados abajo, incluyendo entre otros, cualquiera de los siguientes: en los cuales cada ocurrencia de R5 es una porción de arilo o alifática inferior independientemente elegida, que puede substituirse o no, o en el caso de porciones -OR5, pueden alternativamente ser H. También de interés especial actual son modalidades en las cuales -Q-Q- es O, especialmente en casos en los cuales J es una de las porciones J actualmente preferidas notadas arriba (aunque preferentemente no -P03H2). De interés especial también son cualquiera de los compuestos anteriores en los cuales JQA- es (R2Y)(Me)(P=0)0- en el cual R2Y-contiene 15 o menos átomos carbonos, preferentemente 10 o menos átomos de carbono, y en algunas modalidades 6 o menos átomos de carbono. Esta nueva familia de compuestos incluye un número de clases de compuestos de particular interés. Por ejemplo, tal clase se ilustra por la fórmula (a): En esta clase, cada R5 es una porción independientemente seleccionada de, alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo (tal porción puede substituirse o no), especialmente una porción alifática inferior (es decir, de 1 a 6 carbonos), por ejemplo, un alquilo inferior, que puede substituirse opcionalmente (por ejemplo, con una porción de halo, hidróxilo, -O-acilo (es decir, aciloxi), alcoxilo, haloalquilo-, hidroxialcoxilo, arilo o heteroarilo, etc). En varios ejemplos de esta clase, los compuestos de la fórmula (a) comprenden una porción J, seleccionada de la siguiente Esta clase se i lustra además en los ejemplos si ntéticos que sig uen, a través de los miembros de su subclase en la cual J-Q-A- es (R5)2PO-0-. Además, obsérvese que las porciones R2, R5, R6 y J descritas o ejempl ificadas en la presente en conexión con un compuesto dado, subclase o clase de compuestos se aplican por igua l en otros casos al menos q ue se especifiq ue de otra manera . De esta manera , la descripción de una porción R2, R5, R6 y J en u n caso se propone q ue se extrapole a todas las otras clases excepto como se observa de otra manera . Otra clase de compuestos de esta invención q ue también es de interés se ilustra por la fórmula (b) En esta clase, cada R5 es una porción independ ientemente seleccionada de, alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo (tal porción puede substituirse o no), especialmente una porción alifática inferior, por ejemplo, un alquilo inferior, que puede substituirse opcionalmente (por ejemplo, con una porción de hidróxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aciloxi-, arilo, o heteroarilo, etc). En el caso de -OR5, la porción R5 puede ser adicionalmente H. Los ejemplos ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (b) en los cuales J se selecciona de lo siguiente: Esta clase se ilustra además en los ejemplos sintéticos que siguen, a través de los miembros de su subclase en la cual J-Q-A- es (R5)(R50)PO-0-. Otra clase de los compuestos de esta invención q ue también es de interés se ilustra por la fórmula (c), con la provisión observada en el inicio: (c) En esta clase, cada R5 es independientemente seleccionada, y es H o una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo (tal porción puede substituirse o no), especialmente porción alifática inferior, incluyendo alquilo inferior, que puede substituirse opcionalmente (por ejemplo, con una porción de hidróxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aciloxi-, arilo o heteroarilo, etc.). Los ejemplos ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (c) en los cuales J se selecciona de lo siguiente: Esta clase se ilustra además en los ejemplos sintéticos que siguen, incluyendo miembros de su subclase en la cual J-Q-A- es (R50)(R50)PO-0-. Otra clase de los compuestos de esta invención que también es de interés se ilustra por la fórmula (d): esta clase, cada R5 es una porción independiente seleccionada alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo (tal porción puede substituirse o no), porción alifática especialmente inferior (es decir, de 1 a 6 carbonos) incluyendo alquilo inferior, que puede substituirse opcionalmente (por ejemplo, con una porción de hidróxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aciloxi-, arilo o heteroarilo, etc.). En algunas modalidades -NHR5 es -NH2. Ejemplos ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (d) en los cuales J se selecciona de lo siguiente: Esta clase se ilustra además por su subclase en la cual J-Q-A-es (R5)(R5N)PO-0-. Otra clase de compuestos de esta invención que es también de interés se ilustra por la fórmula (e): (e) esta clase, cada R5 se selecciona independientemente y H o una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo (tal porción puede substituirse o no), porción alifática especialmente inferior (es decir, de 1 a 6 carbonos) incluyendo alquilo inferior, que puede opcionalmente substituirse (por ejemplo, con una porción de hidróxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aciloxi-, arilo o heteroarilo, etc). Los ejemplos ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (e) en los cuales J se selecciona de lo siguiente: Esta clase se ilustra además en los ejemplos sintéticos que siguen, a través de los miembros de su subclase en la cual J-Q-A- es (R5N)(R5N)PO-0-. Otra clase de compuestos de esta invención también de interés se ilustra por la fórmula (f): En esta clase, cada R5 se selecciona independientemente y H o u na porción alifática , heteroalifática , arilo o heteroari lo (tal porción puede substituirse o no) , porción alifática especialmente inferior (es decir, de 1 a 6 carbonos) incluyendo alquilo inferior, q ue puede substituirse opcionalmente (por ejemplo, con una porción de hid róxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aciloxi-, arilo o heteroarilo, etc. )- Los ejemplos ilustrativos incluyen compuestos de la fórmula (f) en los cuales J se selecciona de lo siguiente: En clases (d), (e) y (f), "QA" es preferentemente -O- o -OVO-. Otra clase de compuestos de esta invención que también es de interés se il ustra por la fórmula (g) (g) donde J , Q, n y los diversos g rupos R son como se defi ne previamente, y con la provisión observada previamente. Esta clase comprende un número de subclases de interés, incluyendo la siguiente: (g)( la cual Q está ausente, es decir, en la cual J se enlaza (es decir, covalentemente unido) a l anil lo de ciclohexilo a través de un oxígeno. Esta subclase (que excluye rapamicina O-fosforilizada por si misma y las sales de fosfodiéster de meti lo de la misma ) incluye compuestos que comprenden cualq uier porción, J , como se define previamente, incluyendo todos los tipos de porciones J ilustradas en cualq uier parte en este documento, incluyendo aquellas mostradas en los diversos compuestos, tipos de compuestos y porciones J ilustrativas descritas en la presente, incluyendo entre otros los siguientes ejemplos ilustrativos : (9)(¡) (a) en donde J se selecciona de -P(0)Me2, -P(0)Ph2, -P(0)(OMe)( e), -P(0)(OnPr)(Me), -P(0)(0/Pr)(Me), -P(0)(OnBu)(Me), -P(0)(Me)(OCH2CH20Me), -P(0)( e)(OCH2CH20Et), -P(O)(Me)(0CH2CH20CH2CH2OH), -P(0)(O e)(Et), -P(0)(CH2CH20H)2, -P(0)(0Et)2. -P(0)(NH2)2, En compuestos de la estructura mostrada en "(g)(i)(a)", J es una porción diferente a -P03H2, una al del mismo, o -P03Me2. Estas elecciones para el substituyente, J, se permiten solamente en combinación con uno o más cambios estructurales adicionales relativos a rapamicina, por ejemplo, estereoqu ímica alterada en uno o más sitios incluyendo C43 o C28, modificación en el substituyente o estereoquímica en C7, reducción de una o más de las funcionalidades de acetona, demetilación en uno o más sitios, etc. De esta manera, los siguientes ejemplos, entre otros, son de interés: También de particular interés es la subclase de compuestos, (g) (ii), que difiere de subclase (g)(i)(a) en uno o más de los siguientes aspectos: (a) el substituyente en posición 28 es epimerizado (relativo a la orientación de rapamicinas C28-OH), (b) una o ambas acetonas en las posiciones 24 y 30 se reducen a grupos hidroxí lo, (c) el g rupo metoxi lo en posición 7 se reemplaza por H o por uno de los diversos substituyentes C7 listados en cualq uier parte, y (d ) el substituyente J-O- en la posición 43 se encuentra en la orientación epimérica (relativa a la orientación de rapamicinas C43-O H ) . De nuevo, J es cualq uiera de las porciones q ue contienen fósforo como se describe previamente . Otra subclase de interés se representa abajo en (g)(ii i) pa ra ilustrar los compuestos con una porción J enlazada O en la cual Q está presente. Esta subclase ilustra el caso en el cual Q es -OV- en donde V es una porción alifática . (g)(iü) en donde J se selecciona de: -P(0) e2, -P(0)P 2, -P(0)(OMe)(Me), ~P(0)(OnPr)(Me), -P(0)(0;Pr)(Me), -P(0)(OnBu)(Me), -P(0)(Me)(OCH2CH20 e), -P(0)( e)(OCH2CH20Et), -P(O)(Me)(OCH2CH2OCH2CH20H), -P(0)(OMe)(Et), -P(0)(CH2CH20H)2, -P(0)(OEt)2, -P(0)(NH2)2, Otra clase de compuestos de esta i nvención que también es de interés se i lustra por los compuestos en los cuales A es -N R2-, como se representa en la fórmula (h): Esta clase incluye la subclase en la cual Q está ausente, es decir, en la cual J se enlaza (es decir, covalentemente unida) al anillo de ciclohexilo a través de un nitrógeno como se ilustra abajo: en donde J se selecciona de -P(0)Me2, -P(0)Ph2, -P(0)(OMe)(Me), -P(0)(0/?Pr)( e), -P(0)(0;Pr)( e), -P(O)(0nBu)( e), -P(0)(Me)(OCH2CH20Me), -P(0)( e)(OCH2CH20Et), -P(O)(Me)(OCH2CH2OCH2CH2OH), -P(0)(OMe)(Et), -P(0)(CH2CH20H)2, -P(0)(OEt)2, -P(0)(NH2)2, Otra subclase de clase (h) de interés se ilustra abajo por derivados de rapamicina en los cuales Q está presente y comprende una porción heteroalifática o alifática, V, que puede substituirse o no, en donde cada una de las porciones variables son como se definen previamente o de otra manera ejemplifica en la misma: Otra clase de compuestos de esta invención que también de interés se ilustra por la fórmula (i): en donde J, Q, n y los diversos grupos R son como se define previamente. Esta clase comprende un número de subclases de interés, incluyendo lo siguiente: En la cual Q está ausente, es decir, en la cual J se en laza (es decir, covalentemente unido) al anillo de ciciohexilo a través de un átomo de azufre. Esta subclase incluye compuestos que comprenden cualquier porción, J , como se define previamente, incluyendo los siguientes ejemplos ilustrativos: -?(0) ?2, -P(0)Ph2, -P(0)(OMe)( e), -P(0)(0/7Pr)(Me), -P(0)(0;Pr)( e), -P(O}(0nBu)( e), -P(0)(Me)(OCH2CH2ÓMe), -P(0)(Me)(0CH2CH2OEt), -P(0)(Me){0CH2CH2OCH2CH20H), -P(0)(OMe)(Et), -P(0)(CH2CH2OH)2, -P(0)(OEt)2, -P(0)(NH2)2.
Otra subclase de interés se representa abajo en (i) (i i) que ilustra algunos compuestos con porción J enlazada O en la cual Q está presente. Esta subclase ilustra el caso en el cua l Q es -SV- en donde V es una porción alifática. (i}{¡¡) en donde J se selecciona de: -P(0) ¾, -P(0)Ph2, -P(0)(OMe)(Me), -P(0)(0/7Pr)(Me), -P(0)(0/Pr)(Me), -P(0)(Or?Bu)(Me), -P(0)(Me)(OCH2CH20Me), -P(O)(Wle)(0CH2CH20Et), -P(O)(Me)(OCH2CH20CH2CH2OH), -P(0)(OMe)(Et), -P(0)(CH2CH2OH)2, -P(0)(OEt)2, -P(0)(NH2)2, Clases ad icionales de compuestos de la invención de particular interés se observan abajo: (j) Compuestos de la figura 1 , en los cuales JQA-reemplaza el grupo hidroxilo C-43 de rapamicina , con conservación de estereoqu ímica en C43 relativa a rapamicina, donde JQA es como se define arriba, con la provisión observada en el inicio. Tales compuestos pueden prepararse de rapamicina como se describe en detalle abajo. (k) Compuestos como en la clase (j), pero con una o más modificaciones estructurales adicionales relativas a rapamicina. Numerosas tales modificaciones se conocen en la materia y se aluden en cualquier parte en la misma, incluyendo reemplazo del substituyente -Orne en C7, o alteración de su estereoquímica; epimerización en uno o ambos de C28 y C43; reducción de una o más de las funcionales de cetona, por ejemplo, en una o ambas posiciones de anillo 24 y 30; desmetilación en uno o más sitios, reducción de uno o más enlaces dobles entre C1 y C6; y/o uso del análogo de prolilo en lugar de la estructura de pipicolato de rapamicina. Los compuestos de esta invención pueden prepararse al iniciar con el análogo de rapamicina apropiado en lugar de rapamicina por sí misma. (I) Compuestos de esta invención en los cuales J es diferente a -P03H2, una sal del mismo, o un fosfato de dialquilo (tal como - P03Me2, por ejemplo). (m) Compuestos de la invención con un peso molecular por debajo de 1700, preferentemente por debajo de 1400; y más preferentemente por debajo de 1200 unidades de masa (sin considerar la contribución de un contraión en casos en los cuales el compuesto se encuentra en una forma de sal). (n) Compuestos de la invención que se enlazan químicamente a una porción de glícol de polietileno u otro grupo intensificador de solubilidad. Ejemplos incluyen glicinato (u otro aminocarboxi lato) ésteres o ésteres PEGi lados (ver, por ejemplo, WO 02/24706 , los contenidos de los cuales se i ncorporan en la presente para referencia) o cualq uier porción -OH li bre de un rapálogo de esta invención. (o) Compuestos de la invención que retienen al menos 0.01 , preferentemente 0.1 y más preferentemente al menos 0.5 veces la potencia de rapamícina en un anális is de proliferación de la célula T. (p) Compuestos de la fórmula y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. , en donde A es -O-, -S- o -NR2-, o está ausente (es decir, es u na u nión covalente que enlaza JQ- a C 43); Q está ausente (es decir, es una unión covalente) o (si A es -O-, -S- o -NR2-,Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática , arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexi lo directamente, a través de A o a través d e VA, OVA, SVA o N R2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independ ientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; con la provisión de que: J-Q-A no es (HO)2(P=0)0- o (MeO)2(P=0)0- o (HO)2(P=0)-W-0 (o un desmetilo o análogo reducido de tal derivado de rapamicina que contiene (HO)2(P=0)-W-0 , en donde W comprende un heterociclo substituido o no substituido que comprende solo o fusionado a un anillo aromático de seis miembros, en donde U es amino substituido o no substituido, O, S, SO o S02; o una sal de cualquiera de lo anterior: y si JQA- es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) no es un material vehículo inmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida o sal de la misma (por ejemplo, en modalidades en las cuales R2 en que el grupo R2Y tiene 18 o menos, preferentemente 10 o menos; y opcionalmente 6 o menos átomos de carbono). Compuestos de la fórmula y derivados farmacéut camente acep a es e os mismos; en donde A, K, K y otros grupos variables se definen en (p), excepto en estos compuestos, con la provisión de que (a) J-A- no es (HO)2(P=0)0- o (MeO)2(P=0)0-, y (b) si JA- es (R2Y)(Me)(P=0) O-, entonces (R2Y) no es un material vehículo inmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida o sal de los mismos (por ejemplo, como en las modalidades en las cuales R2 en ese grupo R2Y tiene 15 o menos, preferentemente 1 0 o menos, y óptimamente 6 o menos átomos de carbono) (en lugar de la provisión en el caso de(p). Un compuesto de la fórmula y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, donde J se elige de: o R6 II R¿ ÍÍO' RW ' " R5R¾ ' R5R¡M' en donde los diversos grupos variables son como se definen de otra manera arriba en (p) y (q) excepto que cada ocurrencia de R2 y R5 es una porción de arilo o alifática inferior independientemente elegida, que puede substituirse o no substituirse (excepto que además, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5); y con la provisión de que si J-Q-A es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) no es un material vehículo ¡nmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida, o una sal de los mismos. (s) Compuestos de la fórmula y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde J se elige de.
— I A está ausente o es -O-, -S- o -NR2-, Q está ausente (o, si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; en la cual cada ocurrencia de R2 y R5 es una porción alifática o arilo inferior independientemente elegida que puede substituirse o no substituirse, excepto que en adición, -OR5 y -NR R5, puede ser -OH y - NHR5; con la provisión de que si J-Q-A es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) contiene 15 o menos átomos de carbono. (t) Compuestos de los tipos (p) a (s) en los cuales cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, acilo-, aciloxi-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. (u) Compuestos de tipo (t) en los cuales cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxilalcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, acilo-, aciloxi-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR R5, puede ser -OH y -NHR5. (v) Compuestos de los tipos (t) a (u) en los cuales las porciones R2 y R5 de J son grupos alifáticos con hasta 8 átomos de carbono que pueden substituirse opcionalmente, por ejemplo, como se ilustra por los siguientes grupos J: (w) Compuestos de los tipos (p) (s) (t) (u) o (v) en los cuales QA es -O-, -OVO-, -NH-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción al ifática inferior. (x) Compuestos de todos los ti pos anteriores en los cuales JQA- o JA- comprende un grupo (R2Y)(Me)(P=0)0- en el cual R2Y-contiene 1 5 o menos, preferentemente 1 0 o menos, y más preferentemente 8 o menos átomos de carbono. (y) Compuestos que comprende u n derivado de rapam ici na o 43-epi-rapamicina en los cuales el grupo h idroxilo en la posición 43 se reemplaza por un grupo JQA- en el cual A es -O-, -S- o -NR2- , o está ausente; Q está ausente (o, si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -N R2V-, en donde V es una porción alifática , heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexi lo d irectamente , a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; con una o más de las siguientes características adicionales: (1) epimerización en la posición 28, o reemplazo de la posición 28 del grupo hidroxilo (en ya sea orientación estereoquímica) con halo, -OR2 o -OC( = 0)AR2, (2) reemplazo de la acetona en la posición 24 con una oxima substituida o no substituida, o con un grupo hidroxilo o derivado del mismo de la fórmula -OR2 o -OC(=0)AR2, (3) reemplazo de la acetona en posición 24 con una oxima substituida o no substituida, o con un grupo hidroxiio o derivado del mismo de la fórmula -OR2 o -OC(=0)AR2, (4) epimerización de -OMe en posición 7 y/o reemplazo de -OMe con una porción seleccionada de H, halo, -RA, -ORA, -SRA, -OC(0)RA, -OC(0)NRARB, -NRARB, -NRBC(0)RA, -NRBC(0)ORA, -NRBS02RA o -NRBS02NRARB, en donde RA es R2 y en donde RB es OH o R2; y (5) eliminación de -OMe en posición 7 produciendo la porción tetra-eno: (z) Compuestos de tipo (y) en los cuales cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, acilo-, aciloxi-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. Por ejemplo, en algunos casos, cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más de los tipos anteriores de substituyentes u otros substituyentes como se describe en la presente. (aa) Compuestos de tipo (y) o (z) en los cuales QA es -OVO-, -OVNH o -SVS-, en donde V es una porción alifática inferior. (ab) Compuestos de tipo (y) o (z) que contiene una porción J como se representa en conexión con los compuestos de tipo (v).
Una clase de compuestos que no se encuentran dentro de la invención son conjugados de rapamicina, o derivados de los mismos, que comprenden un substituyente en el oxígeno en posición 43 que comprende -P(0)(Me)(Z) en donde Z es un material vehículo inmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida, o una sal de los mismos, enlazado a P a través de un carbonilo, -NH-, -S-, -O-, o ciertos grupos alifáticos tales como se describen en US 2001/0010920 A1. Ese documento describe conjugados de rapamicina con tales vehículos o matrices para utilizarse en la generación o detección de anticuerpos, para medir los niveles de rapamicina para aislar proteínas de unión de rapamicina. Como se describe en ese documento, el material vehículo inmunogénico puede seleccionarse de cualquier material vehículo inmunogénico convencionalmente conocido, y usualmente sería una proteína o polipéptido, y en algunos casos sería un carbohidrato suficientemente grande e inmunogénico, polisacárido, lipopolisacárido o ácido nucleico; proteínas inmunogénicas y polipéptidos tendrá pesos moleculares entre 5,000 y 10,000,000, preferentemente más de 15,000 y más usualmente más de 40,000; ejemplos incluyen albúminas, globulinas, enzimas, hemocianínas, glutelínas, o proteínas que tienen constituyentes significativamente no proteínicos por ejemplo, glicoproteínas; el material vehículo detector puede ser una enzima tal como peróxidasa de rábano, fosfatasa de alcalina, luciferaza, una porción fluorescente tal como fluoresceína, Rojo Texas, o rodamina, una porción quimioluminescente, y lo similar; el material vehículo de matriz sólida puede ser perlas de resina, una placa ELISA, perlas de vidrio como se utiliza comúnmente en un radioinmunoanálisis, perlas de plástico, o matriz sólida típicamente utilizada en un análisis tipo palito. Algunos otros aspectos de la invención incluyen: - Una composición que comprende un compuesto de la invención, incluyendo cualquier de los diversos tipos de compuestos observados arriba, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y conteniendo opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede ser una que es adecuada para administración parenteral u oral a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, incluyendo un paciente humano. Las composiciones pueden prepararse utilizando materiales convencionales de manera que son adecuadas para la administración por cualquiera de las vías de administración observadas en este documento. - El uso de los compuestos de esta invención para preparar composiciones útiles para los diversos usos médicos y otros observados en la presente. - Un método para suprimir la respuesta inmune de un sujeto al administrar al sujeto una cantidad inmunosupresora (es decir, un curto de tratamiento inmunosupresor incluyendo administración periódica de una dosis inmunosupresora) de una de las composiciones anteriores, por ejemplo como un método que trata o suprime el rechazo de tejidos transplantados en un receptor. - Un método para tratar injerto vs. enfermedad del huésped, lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus, miastenia grave, esclerosis múltiple, soriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, uveítis ocular; leucemina/linfoma de la célula T adulta; infecciones fúngales, restenosis hiperproliferativa, ateroesclerosis vascular de injerto, enfermedad vascular cerebral, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, ateroesclerosis, arteriosclerosis noateromatosa, o daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen a daño vascular mediado inmune, ataque o demencia de multiinfarto en un sujeto en necesidad del mismo, al administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene un compuesto de la invención. - Un método para tratar enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, ateroesclerosis, arteriosclerosis no ateromatosa, daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen al daño vascular mediado inmune, ataque, o demencia de multiinfarto en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprendiendo administrar al sujeto una composición que contiene un compuesto de esta invención, solo o en combinación con el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos como se observa en cualquier parte en la misma, incluyendo entre otros un inhibidor ACE (tal como quinapril, perindopril, ramipril, captopril, trandolapril, fosinopril, lisinopril, moexipril y enalapril); antagonista del receptor de angiotensina II (tal como candesartan, irbesartan, losartan, valsartan, y telmisartan); derivados de ácido fíbrico (tales como clofibrato, y gemfibrozil); inhibidor de reductasa Co-A HMG (tal como cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin, lovastatin, pravastatin o simvastatin); agente bloqueador adrenérgico beta (tal como sotalol, timolol, esmolol, carieolol, propanolol, betaxolol, penbutolol, nadolol, acebutolol, atenolol, metopropol, y bisoprolol); bloqueado del canal de calcio (tal como nifedipina, verapamil, nicardipina, diltiazem, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, y bepridil), antioxidante, anticoagulante (tal como warfarin, dalteparin, heparin, enoxaparin, y danapraoid), o agente útil en terapia de reemplazo de hormona que contiene estrógenos (tales como estrógenos conjugados, estradiol etinilo, 17-beta-estradiol, estradiol, y estropipato). El agente adicional o agentes, en este y otros casos en la presente, pueden proporcionarse antes o después o cocurrentes con la administración de un compuesto de esta invención. - Un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tratamiento de una composición que contiene un compuesto de esta invención. Varios cánceres que pueden de esta manera tratarse se observan en cualquier parte en la misma. Este tratamiento puede proporcionarse en combinación con una o más terapias de cáncer, tal como en combinación con la administración al sujeto de uno o más de un agente de intercalación o alquilación anti-cáncer; un antiestrógeno; un inhibidor de una quinasa (por ejemplo, Src, BRC/Abl, kdr, aurora-2, glucógeno sintasa quinasa 3 ("GSK-3")); un anticuerpo a un receptor u hormona implicado en un cáncer (por ejemplo, EGFR, PDGFR, IGF-R e IL-2); o un receptor soluble u otro antagonista receptor para tal receptor; un inhibidor de proteasoma u otro inhibidor NF-kB, o radiación. Ejemplos de otros agentes terapéuticos se observan en cualquier parte en la presente e incluyen entre otros; Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozola, anticuerpos contra antigeno de membrana específica de próstata (tal como MLN-591, MLN591RL y MLN2704), trióxido arsérnico, Avastin® (u otro anticuerpo anti-VEGF), bexaroteno, bleomicina, busulfan, capetcitabina, carboplatina, Regulador Gliadel, celecoxib, clorambucil, cisplatin, gel de cisplatin-epinefrina, cladribina, citarabina liposomal, daunorubicin liposomal, daunorubicin, daunomicin, dexrazoxana, docetaxei, doxorubicin, solución B de Elliott, epirubicin, estramustina, fosfatp de etoposido, etoposido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicin, acetato de goserelin, hidroxiurea, idarubicin, idarubicin, Idamycin, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tales como MLN576 (XR11676)), letrozola, leucovorin, leucovorin levamisola, daunorubicin liposomal, melfalan, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicin C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 (u otros inhibidores de la quinasa de tirosina de receptor fit-3, PDFG-R o equipo c), itoxantrona, paclitaxel, Pegademasa, pentostatin, sodio de porfimer, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifen, temozolamida, teniposida, VM-26 , topotecan, toremifeno, Trastuzumab (Herceptin®, u otro anticurpo anti-Her2), 2C4 (u otro anticuerpo que interfiere con señalización mediada por HER-2), tretinoin, ATRA, vairubicin, vinorelbine, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato. Una prótesis que eluye medicamento que comprende una prótesis vascular que contiene un compuestos de esta invención disperso en una matriz o disperso en canales, receptores u otras cámaras en o en dicha prótesis. Varios tipos de prótesis y medios y materiales, para cargar tales prótesis con medicamento se observan en cualquier parte en la presente y en referencias citadas en la presente. Varias matrices, polímeros y otros materiales también se observan en la presente o en las referencias citadas. Las prótesis ilustrativas incluyen las siguientes prótesis: Angiomed (Bard) , Cardiocoil (In-Stent Medtronic), CORINTHIAN (BSC), Radius (Scimed), Wallstent (Schnelder), Act-one (ACT), Angiostent (angioynarnics), be-Stent (in-Stent Medtronic), BiodivYsio (Biocompatibles), Cordis, Cross-flex (Cordis), Crown (JJIS), Freedom (Global therapeutics), Gianturco-Roubin 11 (Cook), Jo-med, Jostent flex (Jomed), Microstent GFX (AVE), Multilink (Guidant-ACS), NIR (Medinol), NIR Royal (Medinol), NIRflex (Medinol), NIRSIDE flex (Medinol), Palmaz-Scatz (JJIS), STS (De Scheerder), Tensum (Biotronic), Wiktor-GX (Medtronic), Wiktor- (Medtronic), X-Trode (Bard), Y-Flex (Devon), Tsunami (Terumo), Bx Veloolty (J&J), SLK- View (Advanced Stent Technologies, Inc.) y la prótesis Duraflex (Avantec). Esta prótesis puede ser cualquiera de las anteriores, o puede ser otro ejemplo de cualquiera de los tipos de prótesis observadas en la presente y en las referencias citadas, y puede contener otros materiales (por ejemplo, polímeros que pueden ser degradables o no), como se observa en cualquier parte. - Composiciones que contienen un compuesto de la invención y un diluyente adecuado para aplicar el compuesto a una prótesis. Esta invención proporciona una familia de nuevos rapálogos, muchos tipos ilustrativos y ejemplos específicos de los cuales se describen en la presente. Estos compuestos, análogos de rapamicina modificados relativos a rapamicina en posición 43, también pueden derivarse además relativos a rapamicina, por ejemplo, en uno o más de C7, C28, C 13, C24 y C30 y en cualquier parte, al adaptar transformaciones q u ímicas tales como aquellas descritas en US 6,258,823, WO 96/41865, WO 98/02441 , WO 99/36553 Y WO 01 /14387 y en los otros documentos de patente y referencias científicas citadas en la misma o dentro del documento. Compuestos de interés i ncluyen entre otros, aquellos que se unen a FKBP 1 2 humano, o inhibe la actividad de rotamasa , dentro de dos, y más preferentemente dentro de un orden de magnitud de resultados obtenidos con rapamicina en cualquier FKBP convencional de análisis de rotamasa o unión. También se incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, donde la frase "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éter, carbamato, o sa l de tal éster o carbamato de tal compuesto, o cualquier otro aducto o derivado q ue, en la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un rapálogo q ue contiene JQA como se describe en la presente, o un metabolito biológicamente activo o residuo del mismo. Los derivados farmacéuticamente aceptables de esta manera incluyen entre otros pro-medicamentos de los rapálogos. Un pro-medicamento es u n derivado de un compuestos, usualmente con actividad farmacológica significativamente reducida , q ue contiene una porción adicional q ue es susceptible del retiro in vivo para prod ucir la molécula de origen como la especie farmacológicamente activa. U n ejemplo de un pro-medicamento es un éster q ue se separa in vivo para prod ucir un compuesto de interés. Varios pro-med icamentos de rapamicina y otros compuestos, y materiales y métodos pa ra derivar los compuestos de origen para crear los pro-medicamentos, se conocen y pueden adaptarse a la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden proporcionarse en forma substancialmente pura (relativa a productos secundarios, reactivos residuales, u otros materiales no deseados), por ejemplo a l menos 50% pura , adecuadamente al menos 60% pura, ventajosamente al menos 75% pura, preferentemente al menos 85% pu ra , más preferentemente al menos 95% pura , especialmente al menos 98% pura, todos los porcentajes siendo calculados en una base de peso/peso. U na forma impura o menos pu ra de un compuesto de la invención puede ser útil en la preparación de u na forma más pura del mismo compuesto o de u n compuesto relacionado (por ejemplo, un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para multimerizar prote ínas quiméricas en células (in vitro , ex vivo o in vivo, es decir, en organismos q ue las alojan) para u na variedad de propósitos importantes, como se describe en detalle para rapa micina u otros rapálogos en WO 96/41 865 , WO 99/36553 y WO 01 /14387. Ver también Rivre VM, Ye X, Cou rage N L, Sachar J , Cerasoli F, Wilson J M y Gilam M (1 999) Long-term reg ulated expresión of growth hormone i n mice following intramuscular gene transfer. Proc Nati Acad Sci U S A 96, 8657-8662;y Ye X, Rimvera VM, Zoltick P, Cerasoli F Jr, Schnell MA, Gao G-p, Hughes JV, Gilman M y Wilson JM (1 999) Regu lated delivery of therapeutic proteins after in vivo somatic cell gene transfer. Science 283, 88-91 . Materiales y métodos que pueden adaptarse para estos propósitos se describen en WO 01/14387 en las páginas 18 a 24, que se incorpora en la presente para referencia. Para adaptar la descripción de WO 01/14387, por ejemplo, uno substituye un rapálogo de esta invención por los 28 epi-rapálogos referidos ahí. Los compuestos de esta invención que tienen actividad antifungal, incluyendo entre otros aquellos que tienen un substituyente C7 de reemplazo en lugar de metoxilo, son útiles para la profilaxis y tratamiento de infecciones fúngales en animales, especialmente mamíferos, incluyendo humanos. En particular los humanos y animales domésticos (incluyendo animales de granja). Los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento de infeccione fúngales tópicas causadas por, entre otros organismos, especies de Candida (por ejemplo, C. albicans), Tricofiton (por ejemplo, Trichophyton mentagrophytes), Microspora (por ejemplo, Microsporum gypseum) o Epidermofilon o en infecciones mucosales causadas por Candida albicans (por ejemplo, cadiasis vaginal). También pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones fúngales sistémicas causadas por, por ejemplo, Candida albicans, Cryptococcus neofomans, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes, Paracocciciodes, Histoplasma o Blastomyces spp. También pueden utilizarse para tratar micetoma eumicótico, cromoblastomicosis y ficomicosis. Otras infecciones fúngales para los cuales los compuestos de esta invención son aplicables y e información anterior considerable en análisis para evaluación comparativa de los compuestos, formulación y administración de rapálogos para tratar infección fungal pueden encontrarse en Holt et al. , Patente de E . U . No. 6,258 ,823 (emitida el 1 0 de Julio de 2001 ), y referencias citadas en la misma, los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia . Observe que los rapálogos antifungales de esta invención pueden retener el substituye nte de metoxilo en C7 o pueden contener cualq uiera de una variedad de substituyentes de reemplazo, incluyendo H y substituyentes no voluminosos o volumi nosos. La Patente de E . U . No. 6,258 , 823, por ejemplo, descri be una serie de substituyentes de reemplazo C7 q ue pueden incorporarse en el d iseño de compuestos de la figu ra 1 , especialmente para aplicaciones de multimerización o antifungales. Ciertos compuestos de esta invención se ha encontrado q ue i nhiben la proliferación de la célu la T con valores EC50 observados q ue varían a niveles de potencia comparables con rapamicina. La actividad potente también se ha observado contra tumores de humano en un modelo de xenoinjerto de ratón pelón. Estos rapálogos típicamente retienen el substituyente de metoxilo en C7 o lo reemplazan con H o un substituyente de reemplazo q ue no es muy voluminoso q ue metoxilo q ue reduce indebidamente la inhibición de la proliferación de la cél ula T. Estos rapálogos pueden utilizarse como agentes inmunosupresores, antiproliferativos, anti-tu mor, y anti-restenóticos, as í como otros usos descritos en la presente o en la literatura para rapamicina y análogos tales como CCI 779 y SDZ RAD ("RAD 001 ") en la literatura de patente y científica, ejemplos de los cuales se citan en la presente. Los compuestos con un substituyente C7 no modificado relativo a rapamicina , o q ue contienen un substituyente C7 de reemplazo (es decir, en luga r de -Orne) que no red uce indebidamente la potencia en u n análisis de inh ibición de célula T, son de particular interés para tales usos. Más específicamente, ciertos compuestos de esta invención tienen actividad inmunomoduladora , sig nificando que los compuestos son capaces de inducir supresión inmune al inhibir las respuestas de la cél ula inmu ne o proliferación in vitro y/o i n vivo y/o al producir una red ucción estad ísticamente sig nificativa en la respuesta inflamatoria como se determina por cualquier modelo animal, de tejido, o celular científicamente aceptable. Tales compuestos pueden administrarse en una cantidad de tratamiento efectiva y rég imen de dosificación para tratar, entre otras, cond iciones tales como artritis reumatoide, osteoartritis , eritematosis de lupus sistémico, esclerosis múltiple, transplante ag udo/rechazo de injerto, miastenia g rave, esclerosis sistémica progresiva, esclerosis tuberosa, mieloma múltiple , dermatitis atópica, hiperinmu nog lobuli na E, hepatitis activa crónica negativa de antígeno de hepatitis B. Tiroiditis de Hashimoto , fiebre Mediterránea Familial , enfermedad de Grave, anemia hemol ítica autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad inflamatoria del intestino, y d iabetes mellitus depend iente de insul ina . Los compuestos de esta invención también tie nen actividad contra cánceres metastáticos y/o primarios. Deben ser útiles para redu cir el tamaño del tumor, inhibir el creci miento del tumor o metástasis, tratamiento de varias leucemias y/o prolongación de l tiempo de supervivencia de animales o pacientes con aq uel las enfermedades. De acuerdo con lo anterior, la inve nción proporciona compuestos para utilizarse en terapia médica , en particular para utilizarse como agentes antifungales, anticáncer, inmunosupresores o anti-restenóticos, o como agentes contra las otras enfermedades y condiciones descritas en la presente. La invención proporciona además un método para tratar un humano o animal no humano que padece de cualquiera de estas enfermedades o condiciones por la administración de una cantidad efectiva del rapálogo, y proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, así como dispositivos médicos, tales como prótesis que llevan medicamento, que contienen un compuesto de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden formularse como se describe abajo y en otra parte en la misma (o utilizando formulaciones en base a aquellas reportadas para rapamicina o derivados de rapamicina tales como CCI-779 o RAD001), y pueden entonces administrarse en cantidades efectivas de tratamiento a pacientes en necesidad de las mismas para el tratamiento de una variedad de enfermedades como se observa en la presente. Tales composiciones pueden administrarse en cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos a la corriente sanguínea del receptor o sitio de acción, incluyendo oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas así como también inyección en articulaciones u otros tejidos), a través de prótesis u otros implantes, rectalmente, intrasalmente, vaginalmente o transdérmicamente. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los forros interiores de pasajes corporales incluyendo tejidos mucosales y epiteliales. Tal administración puede llevarse a cabo utilizando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables o promedicamentos de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal). Para administración parenteral o intraperitoneal, las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede prepararse en agua adecuadamente mezclada con un surfactante tal como hidroxi-propilcelulosa o por adaptación de formulaciones utilizadas para rapamicina, CCI779 o RAD001. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, glicoles de polietiieno líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener, un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las composiciones que contienen un compuesto de esta invención y que son adecuadas para uso inyectable incluyen dispersiones o soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles,. En todos los casos, la composición a inyectarse debe ser estéril y debe ser suficientemente fluida para permitir la transferencia a través de la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y preferentemente se protegerá de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o solvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propileno y glicol de polietileno líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Las formulaciones parenterales que pueden adaptarse para utilizarse con rapálogos de esta invención se describen en las Pats. De E.U. Nos. 5,530,006; 5,516,770; y 5,616,588, que se incorporan en la presente para referencia. La formulación, vías de administración y dosificación pueden seleccionarse de, o basarse en, aquellos utilizados para rapamicina y otros derivados de rapamicina utilizados para las mismas indicaciones o análogas. En el caso de tratar tumores, puede preferirse determinar primero si la función de PTEN (o procesos mediados por PTEN) es parcial o completamente deficiente en un tumor del paciente, y después para tratar selectivamente los pacientes con tumores deficientes de PTEN (ver, por ejemplo, Neshat et al., PNAS, arriba). Más generalmente, un planteamiento preferido puede ser determinar a través del análisis del genotipo y/o cultivo in vitro y estudio de muestras de tumor con biopsia, aquellos pacientes con tumores en los cuales la trayectoria de señalización fosfatidil-inositol 3 quinasa/Akt-mTOR es particularmente importante para el crecimiento celular, y después para tratar selectivamente aquellos pacientes con rapálogo. Los ejemplos no limitantes de tales cánceres que incluyen anormalidades en la trayectoria fosfatidil-inositol 3 quinasa/Akt-mTOR incluyen glioma, linfoma y tumores del pulmón, vejiga, ovario, endometrio, próstata o cervical que se asocian con los receptores del factor de crecimiento anormal (por ejemplo, EGFR, PDGFR, IGF-R e IL-2); tumores ováricos que se asocian con anormalidades en quinasa PI3: melanoma y tumores de mama, próstata o endometrio que se asocian con anormalidades en PTEN; cánceres de mama, gástrico, ovárico, pancreático y próstata asociados con anormalidades con Akt; linfoma, cánceres de la mama o vejiga y carcinoma de cuello y cabeza asociado con anormalidades en elF-4E; linfoma de célula de manto; cáncer de mama y carcinomas de cuello y cabeza asociados con anormalidades en Ciclin D; y , melanoma familiar y carcinomas de páncreas asociadas con anormalidades en P16. Para todas las indicaciones observadas en la presente, puede ser benéfico en algunos casos tratar al paciente con una combinación de un compuesto de esta invención y uno o más otros agentes útiles para tratar la enfermedad relevante. La combinación puede administrarse junta o por separado (por ejemplo, serialmente). Por ejemplo, un paciente que se trata con un compuesto anti-cáncer de esta invención, puede (antes, durante o después de tal tratamiento) también puede tratarse con uno o más de otros agentes anti-cáncer tales como cisplatina; un antiestrógeno (por ejemplo, raloxifeno, droloxifeno, idoxifina, nafoxidina, toremifeno, TAT-59, levomeloxifeno, LY-353381, CP-3361656, MDL-103323, EM-800 e ICI-182,780; ver por ejemplo, WO 02/13802 que puede adaptarse a la presente invención); un inhibidor de una quinasa tal como Src, BRC/Abl, kdr, aurora-2, glucógeno sintasa quinasa 3 ("GSK-3"), un receptor del factor de crecimiento epidérmico ("EGF-R"), o receptor del factor de crecimiento derivado de la plaqueta ("PDGF-R") por ejemplo, incluyendo inhibidores tales como Gleevec, Iressa, CP-358774 (Tarceva), ZD-1839, SU-5416, o NSC-649890; un anticuerpo (tal como Herceptin) a un receptor u hormona (por ejemplo, VEGF) implicado en cáncer, o un receptor soluble u otro antagonista receptor a tal receptor; un inhibidor de proteasoma tal como Velcade; un inhibidor IKK u otro inhibidor NF-kB; o radiación. Cada componte de la combinación puede administrarse como lo sería si se diera solo, aunque en algunos casos la dosificación reducida de uno o más componentes puede ser posible o benéfica en vista de la acción combinada de los medicamentos diferentes. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para ayudar a prevenir la restenosis u otras complicaciones después de la introducción en el cuerpo del paciente de un injerto, prótesis, u otro dispositivo. Ver, por ejemplo, Sousa et al., arriba, y Marx y Marks, 2001, Circulation 104:852-855. De esta manera, los rapálogos de esta invención pueden aplicarse a prótesis, injertos, desviadores u otros dispositivos o tablas (incluyendo cables de marcapasos cardiacos o puntas de cable, cables del desfribilador cardiaco o puntas de cable, válvulas de corazón, marcapasos, dispositivos ortopédicos, etc.) para proporcionar dispositivos que eluyen medicamento para implantación en pacientes en necesidad del mismo. Las prótesis y tales dispositivos se insertan típicamente en una vasculatura del paciente (por ejemplo, venas, arterias, aorta, etc., incluyendo tanto arterias coronarias como periféricas) pero también pueden utilizarse en muchos otros órganos, glándulas, ductos, etc. Una prótesis es un tubo expandióle, típicamente un tubo de malla de alambre expandible, suficientemente pequeño para insertarse en un vaso sanguíneo. Se utilizan típicamente para prevenir el cierre del vaso después de un procedimiento tal como angioplastia. Una variedad de crecimiento de diseños de prótesis y tipos se encuentran disponibles para el practicante, incluyendo prótesis hechas de niltinol (un aleación de níquel-titanio), aleación de cobalto o un núcleo de platino, platino-iridio, acero inoxidable, o acero inoxidable cubierto de oro, carburo de silicona, tántalo, tántalo revestido, y otros metales o no metales, en una variedad de diseños incluyendo alambre, bobina en espiral, tubo ranurado (diseño en zigzag, malla de serpentina con uniones giratorias, ranura sinusoidal, mala celular, articulación espiral, etc.), malla de alambre, bobina de alambre única sinusoidal, bobina helicoidal única, hueso de pescado, bobina flexible, alambres conectados en zigzag, anillos múltiples, multicelulares, etc. Una complicación frecuente del uso de las prótesis es el re-cierre ("restenosis") del vaso después de inserción de la prótesis. Una de las causas principales de restenosis se piensa que es de rápida proliferación de células de vasos sanguíneos en la región de la prótesis ("hiperplasia neoíntima"), bloqueando eventualmente el vaso. Un planteamiento para reducir la incidencia de restenosis ha sido el uso de prótesis que eluyen rapamicina. Otros beneficios de prótesis que eluyen rapamicina también se han observado en la literatura. Para proporcionar una prótesis (u otro dispositivo implantable) con probabilidad reducida de restenosis, un compuesto de esta invención puede colocarse en o en tal dispositivo en lugar de rapamicina u otro medicamento de manera que el compuesto se libera ("eluye") del dispositivo después de que se implanta en el receptor. Las prótesis que eluyen medicamento se preparan generalmente al revestir al menos parte de la prótesis con un material vehículo (típicamente un polímero) que contiene el medicamento o al llenar una o más cámaras o canales en, o en la superficie de, la prótesis con el medicamento o una composición que contiene el medicamento. Los revestimientos pueden aplicarse en más de una capa, algunos de los cuales pueden no contener el medicamento. Algunas veces un revestimiento adicional se proporciona en la parte superior de la capa que contiene medicamento o receptor, tal revestimiento adicional permite liberación gradual de medicamento a los tejidos del receptor. Una variedad de métodos y materiales para aplicar medicamentos a prótesis y para utilizar tales prótesis se encuentran disponibles para el practicante y pueden adaptarse para utilizarse con compuestos de esta invención. Por ejemplo, los métodos y materiales para liberar medicamentos de dispositivos ¡mplantables u otros se describen en las Patentes de E.U. Nos. 6,471,980; 6,096,071; 5,824,049; 5,624,41; 5,609,629, 5,569,463; 5,447,724; y 5,464,650 así como también WO02066092. El uso de prótesis para suministro de medicamento dentro de la vasculatura se describen en la Publicación PCT No. WO 01/01957 y Patentes de E.U. Nos. 6,099,561; 6,071,305; 6,063,101; 5,997,468; 5,980,551; 5,980,566; 5,972,027; 5,968,092; 5,951,586; 5,893,840; 5,891,108; 5,851,231; 5,843,172; 5,837,008; 5,769,883; 5,735,811; 5,700,286; 5,679,400; 5,649,977; 5,637,113; 5,591,227; 5,551,954; 5,545,208; 5,500,013; 5,464,450; 5,419,760; 5,411,550; 5,342,348; 5,286,254 y 5,163,952. Los materiales bíodegradables se describen en las Patentes de E.U. Nos. 6,051,276; 5,879,808; 5,876,452; 5,656,297; 5,543,158; 5,484,584; 5,176,907; 4,894,231; 4,897,268; 4,883,666; 4,832,686 y 3,976,071. El uso de hidrociclosiloxano como una barrera limitante de velocidad se describe en la Patente de E.U. No. 5,463,010. Los métodos de revestimiento de prótesis se describen en la Patente de E.U. No. 5,356,433. Los revestimientos para mejorar la biocompatibilidad de dispositivos ¡mplantables se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,463,010; 5,12,457 y 5,067,491. Los dispositivos a base de energía se describen en las Patentes de E.U. Nos. 6,031,375; 5,928,145; 5,735,811; 5,728,062; 5,725,494; 5,409,000; 5,368,557; 5,000,185; y 4,936,281. Los procesos magnéticos, algunos de los cuales se han utilizado en sistemas de suministro de medicamento, se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,427,767; 5,225,282; 5,206,159; 5,069,216; 4,904,479; 4,871,716; 4,501,726; 4,3579259; 4,345,568; y 4,335,094. Los dispositivos médicos expandibles que contienen uno o más medicamentos en una o mas aberturas sobre o en el dispositivo, utilizando Varias capas opcionales, composiciones de barrera, y configuraciones se describen en Shaniey et al., Pub. De Solicitud de Patente de E.U. 2002/0082680. Ver también, por ejemplo, Patente de E.U. No. 6,471,979 que describe métodos y materiales para cargar una prótesis que puede aplicarse a compuestos de esta invención. Los revestimientos ejemplificativos descritos en la presente incluyen fosforilcolina, poliuretano, poliuretano segmentado, ácido poli-L-láctico, éster de celulosa, glicol de polietileno, y ésteres de polifosfato, así como también vehículos que ocurren de manera natural o transportadores como colágenos, lamínenos, heparinas, fibrinas, y otras substancias que ocurren de manera natural que se absorben a la celulosa.
El uso de tal revestimiento es ventajoso en que permite que el compuesto se libere lentamente del dispositivo. Esto extiende el tiempo que la porción afectada del cuerpo sostiene los efectos eficaces de los compuestos. La manera en la cual estos revestimientos se interactúan con el material de dispositivo así como también la estructura inherente del revestimiento proporcionan una barrera de difusión, controlando así la liberación del(los) compuesto(s) atrapado(s). De esta manera, la matriz o revestimiento con el cual los compuestos se cargan en la prótesis o dispositivo de suministro pueden controlar el suministro rápido o lento del compuesto. En otros planteamientos, un revestimiento tal como un revestimiento a base de fosforilcolina como polímero PC de Biocompatibles (LO) se utiliza. Tal revestimiento contiene un componente hidrofóbico que ayuda en la adhesión inicial y formación de película del polímero sobre el substrato de prótesis de acero inoxidable, mientras que otros grupos permiten la degradación de ambos dentro de polímero y con la superficie para lograr firme sujeción. El revestimiento se adhiere así de manera apretada a la prótesis y puede sobrevivir a la expansión del globo sin daño. El revestimiento puede absorber una variedad de moléculas de diferentes tamaños y características físicas en el revestimiento PC, y liberar aquellas en una manera controlada. El revestimiento PC puede ser tan delgado como ~ 0.1 µ??, aunque capas más gruesas también pueden utilizarse. La prótesis, revestida con la matriz LO pueden sumergirse en una solución del compuesto en un solvente orgánico por tan poco como pocos minutos. El nivel de carga puede controlarse por la concentración de la solución del compuesto. Después del retiro de la solución, el revestimiento se deja secar brevemente antes de estar listo para usarse. Ver, por ejemplo, WO 01/00109, 01/01957, 01/52915, 02/55121 y 02/55122. El uso de un rapálogo de esta invención junto con una prótesis puede lograrse (por ejemplo, al adaptar métodos y materiales utilizados para el suministro de otros medicamentos, especialmente rapamicina, utilizando tales dispositivos, por ejemplo, como se describe en los documentos anteriores así como también en las Patentes de E.U. Nos 5,516,781; 6,153,252; 5,665,728; 5,646,160; 5,563,146; y 5,516,781 así como también en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 01/01957, 01/49338, 01/87263, 01/87342, 01/87372, 01/87373, 01/87374, 01/87375 y 01/87376. Los rapálogos de esta invención son ampliamente compatibles a través del rango de diseños de prótesis y de métodos y materiales para revestir, depositar, cubrir o de otra manera cargarlos con medicamento. La carga de tales, dispositivos médicos con un rapálogo de esta invención, los dispositivos médicos cargados con un rapálogo de esta invención y la inserción en un vaso sanguíneo u otro lumen en un receptor de tal dispositivo cargado con tal rapálogo, se comprenden por esta invención, incluyendo las diversas matrices, polímeros, barreras, y otras opciones disponibles para el practicante. En la práctica, la elección de materiales (por ejemplo, solventes, polímeros, capas de barrera, matrices, etc.) y métodos precisos pueden optimizarse, dependiendo de la elección de compuesto, utilizando experimentación de rutina. En otras palabras, las elecciones deseables y óptimas de composición o diseño de prótesis, solventes, cosolventes, polímeros, copolímeros, revestimientos, barreras, procedimientos de carga de medicamento, rangos de concentración o tiempo o temperatura, etc, serán más claros en un caso dado utilizando las prácticas de rutina. Discusión adicional de usos farmacéuticos, formulación, dosificación y administración se proporciona abajo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Al leer este documento, la siguiente información y definiciones aplican al menos que se indique otra cosa. Además, al menos que se indique otra cosa, todas las ocurrencias de un grupo funcional se eligen independientemente, ya que el lector en algunos casos es recordado por el uso de una marca de barra o carga para indicar simplemente que las dos ocurrencias pueden ser las mismas o diferentes (por ejemplo, R y R'. La numeración de los átomos en o en relación a las estructuras químicas descritas en este documento es con referencia al sistema de numeración mostrado en la fórmula I. También, el lector se dirige a las páginas 15-18 de WO 01/14387 para definiciones adicionales e información de orientación que complementa lo siguiente. El término "alifático" como se utiliza en la presente incluye porciones tanto saturadas como no saturadas (pero no aromáticas), de cadena recta (es decir, sin ramificar), ramificadas, cíclicas, o de hidrocarburo policíclicas no aromáticas, que se substituyen opcionalmente con uno o más grupos funcionales. Al menos que se especifique de otra manera, alquilo, otros grupos alifáticos, alcoxi y acilo preferentemente contienen 1-8, y en muchos casos 1-6, átomos de carbono contiguos. Los grupos alifáticos ilustrativos de esta manera incluyen, por ejemplo, porciones de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, tert-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, -CH2-ciclohexilo, y lo similar, que de nuevo, pueden llevar uno o más substituyentes. El término "a lifático" se propone de esta manera incluir porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos tales como "alquenilo", "alquinilo" y lo similar. Además, como se utiliza en la presente, el lenguaje "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y lo similar comprende tanto grupos substituidos como no substituidos. El término "alquilo" se refiere a grupos usualmente que tienen una a ocho, preferentemente una a seis átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo" puede referirse a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, tert-pentilo, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo y lo similar. Los grupos alquilo substituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoretilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, bencilo substituido y lo similar. El término "alquenilo" se refiere a grupos que tienen usualmente dos a ocho, preferentemente dos a seis átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo" puede referirse a prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetilbut-2-enilo, y lo similar. El leguaje "alquinilo", que también se refiere a grupos que tienen dos a ocho, preferentemente dos a seis carbonos, incluye, pero no se limita a, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, hex-2-inilo, hex-5-inilo y lo similar. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere específicamente a grupos que tienen tres a siete, preferentemente tres a diez átomos de carbono. Los cicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y lo similar, que, como en el caso de otras porciones alifáticas o heteroalifáticas o heterocíclicas pueden opcionalmente substituirse. El término "heteroalifático" como se utiliza en la presente se refiere a porciones alifáticas que contienen uno más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y silicón, por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Las porciones heteroalifáticas pueden ser ramificadas, no ramificadas o cíclicas e incluyen heterociclos tales como morfolina, pirrolidinilo, etc. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente se refiere a sistemas de anillo no aromáticos que tienen cinco a catorce miembros, preferentemente cinco a diez, en los cuales uno o más carbonos de anillo, preferentemente uno a cuatro, se reemplazan cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen 3-1 H- bencimidazol-2-ona (1 -substitu¡da)-2-oxo-benc¡midazol-3-ilo. 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tíomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -p¡rrolid¡nilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -piperacinilo, 2-piperacinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-p¡perid¡nilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, N-diazolonilo substituido, 1 -eftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperid inilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. También se incluye dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se utiliza en la presente, un grupo en el cual un anillo que contiene heteroátomo no aromático se fusiona a uno o más anillos no aromáticos o aromáticos, tales como en un i n d o I i n i I o , cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo que contiene heteroátomo no aromático. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" ya sea saturado o parcialmente saturado, también se refiere a anillos que se substituyen opcionalmente. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a grupos de anillo aromáticos que tienen cinco a catorce miembros, tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -atracilo y 2-atracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que se substituyen opcionalmente. El término "arilo" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". "Arilo" también incluye sistemas de anillo aromático policíclico fusionado en los cuales un anillo fusionado se fusiona a uno o más anillos. Ejemplos no limitantes de grupos de anillo de arilo útiles incluyen fenilo, halofenilo, alcoxifeniío, dialcoxifenilo, tralcoxifenilo, alquilenodioxifenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, fenantro y lo similar, así como también 1 -nactilo, 2-naftilo, 3-antracilo y 2-antracilo. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se utiliza en la presente, se encuentra un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona a uno o más anillos aromáticos, tale como indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión es en el anillo aromático. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente se refiere a porciones aromáticas heterocíclicas o poliheterocíclicas que tienen 3-14, usualmente 5-14, átomos de carbono, tales porciones pueden substituirse o no substituirse y pueden comprender uno o más anillos. Los substituyentes incluyen cualquiera de los substituyentes previamente mencionados. Ejemplos de anillos de heteroarilo típicos incluyen grupos de anillo monocíclico de 5 miembros tales como tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, ¡soxazolilo, tiazolilo y lo similar; los grupos monocíclicos de 6 miembros tales como pirid ilo, piracin ilo, pirimídinilo, piradacinilo, triacinilo y lo similar; y grupos de anillo heterocíclico policíclico tales como benzo[b]tienilo, nafto[2,3-]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantanilo, fenoxantienilo, indolicinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, q uinolilo, eftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazola, bencimidazola, cinolinilo de tetrahidroquinolina, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenatridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenatrolinilo,, fenacinilo, istiazolilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo y lo similar (ver, por ejemplo, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Los ejemplos específicos adicionales de anillos de heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piradacinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo incluyen además un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo heteroaromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que se substituyen opcionalmente. El término "heteroarilo" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático. Un grupo arilo (incluyendo la porción arilo de una porción de aralquilo, aralcoxi, o ariloxialquilo y lo similar) o grupo heteroarilo (incluyendo la porción de heteroarilo de una porción de heteroaralq uilo o heteroarilacoxi y lo similar) puede contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el átomo de carbono saturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen halógeno, -YR2 (es decir, -R2, -OR2, -SR2 y -NR2R5), -Y-C( = 0)R2, -Y-C(=0)OR2, -Y-C(=0)NR2R5, -Y- C( = NR2')NR R5, -COCOR2, -COMCOR2, J, -CN, -S(=0)R2, -S02R2, -S02NR2R5, -N02, -NR5S02R2 Y -NR5S02NR2R5. Para ilustrar además, los substituyentes en los cuales Y es NR2 de esta manera incluyen entre otros, -NR2C(=0).R5, -NR2C(=0)NR5, -NR2C(=0)OR5, y -NR2C( = NH)NR5. Observerse que los substituyentes R2 y R5 pueden por ellos mismos substituirse o no substituirse (por ejemplo, ilustraciones no limitantes de una porción de R5 incluyen, -alquilhalo tal como clorometilo o triclorometilo; -alcoxialquilo tía como metoxietilo-; mono-, di- y tri-alcoxifenilo; metilenodioxifenilo o etilenodioxifenilo; halofenilo; y alquilamino). Los ejemplos ilustrativos adicionales incluyen 1 ,2-metileno-dioxi, 1 ,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi)), fenilo, fenilo substituido, -O-fenilo, -O-fenilo (substituido), -bencilo, bencilo substituido, -O-fenetilo (es decir, -OCH2CH2C6H5) -O-fenetilo (substituido), -C(0)CH2C(0)R2, -C02R2, -C(=0)R2 (es decir, acilo en casos en los cuales R2 es alifático, aroilo en casos en los cuales R2 es arilo y heteroarilo en casos en los cuales R2 es heteroarilo), -C(=0)NR2R5, -OC(=0)NR2R5, -C(=NH)NR R5, y -OC(=NH)NR2R5. Ejemplos adicionales de substituyentes incluyen grupos amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, y haloalquilo. Un grupo alifático, heterolifático o no aromático también puede contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en tales grupos incluyen aquellos listados arriba para los átomos de carbono de un grupo arilo o heteroarilo y además incluyen los siguientes substituyentes para un átomo de carbono saturado: =0, =S, = NR2, =NNR2R5, =NHHC(0)R2, =NNHC02R2 o =NNHS02R2. Los ejemplos ilustrativos de substituyentes en un grupo alifático, heteroalifático o heterocíclico incluyen grupos amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo. Los substituyentes ilustrativos del nitrógeno de un anillo heterocíclico aromático o no aromático incluyen -R2, -NR2R5, -C(=0)R2, -C( = 0)OR2, -C( = 0)NR2R5, -C( = NR2')NR2R5, -COCOR2, -CO COR2), -CN, -NR5S02R2 y NR5S02NR2R5. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo. Una combinación de substituyentes o variables es permisible solamente si tal combinación resulta en un compuesto químicamente factible o estable. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C, o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, y esta invención incluye tales formas tautoméricas de aquellos compuestos al menos que se especifique de otra manera. Al menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también se entiende que incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así como también mezclas diastereoméricas o enantioméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. De esta manera, esta invención comprende tal diasteriómero o enantiómero substancialmente libre de otros isómeros (>90% y preferentemente >95%, libre de otros estereoisómeros en una base molar) así como también una mezcla de tales isómeros. (En estructuras químicas en este documento, una línea ondulada, por ejemplo, la línea ondulada en la fórmula I en las posiciones 42 y 28, indica ya sea orientación R o S). Al menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también se entiende que incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con C 13 o C 14 se encuentran dentro del alcance de esta invención. Un rapálogo que contiene JQA como se describe en la presente (es decir, rapálogos que contienen 43-JQA) puede diferir del derivado que contiene 43-JQA correspondiente de rapamicina con respecto a cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete (o más) porciones substituyentes o grupos funcionales en posiciones diferentes a la posición 43. Una clase de rapálogos de esta invención incluye rapálogos que contienen JQA sin otra modificación, relativa a rapamicina, es decir, diferente a la modificación JQA en la posición 43. Otra clase incluye entre otros rapálogos que contienen JQA con modificación(es) adicional(es) en cualquiera de una, dos, tres, cuatro, cinco o las seis posiciones de C7, C13, C14, C24, C28 y C30. las modificaciones en estructura de rapálogo se conocen por un número de rapálogos previamente conocidos (ver, por ejemplo, WO 99/36553, Tabla II y Liberies ef al., 1997, Proc. Nati. Acad Sci USA 94:7825-7830 e infra) y puede adaptarse fácil, ente a la presente invención. Ver también WO 01/14387, ya incorporada en la presente para referencia, incluyendo entre otras las páginas 24-30, para información de modificaciones conocidas y combinaciones de modificaciones conocidas para rapamicina que pueden utilizarse en el diseño de rapálogos que contienen JQA. Un subconjunto de rapálogos que contienen JQA de interés especial para practicar los métodos de esta invención son aquellos (o derivados farmacéuticamente aceptables) en los cuales RC7A es una porción diferente a O e. Este subconjunto ("rapálogos que contienen C7 JQA) incluye compuestos en los cuales uno de R7a y R7b es H y el otro se selecciona de — RA, -Z-RA, -Z-(CO)RA, -Z-(CO)ZRA, -NRAS02RA y -NS02RA en donde cada Z es independientemente O, SO o NRA. Ilustrando este subconjunto se encuentran los rapálogos que contienen JQA que llevan un substituyente C7 seleccionado del siguiente grupo: arilo, heteroarilo; arilo, heteroarilo o éter bencilo; y -NH(CO)ORA, -NH(CO)RA, -NH(S02)RA o -NH(S02)NHRA (donde RA es un alquilo inferior substituido o no substituido, por ejemplo, metilo, etilo, iPr, butilo, bencilo, etc, o es un fenilo substituido o no substituido (por ejemplo, p-tolilo). En ciertas modalidades de este subcojunto, R7a y R7b se seleccionan independientemente de los siguientes grupos: H; un alquenilo, alcoxilo o alquilmercapto cíclico o ramificado, de cadena recta de dos a ocho carbonos substituido o no substituido; y un arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, arilmerpcato o heteroarilmercapto substituido o no substituido. Los compuestos de este subconjunto incluyen entre otros aquellos en los cuales R7a es H; (junto con R7 )=0; alcoxi; alquilmercapto; amino (primario, secundario, terciario o cuaternario); amido; carbamato; arilo o arilo substituido; fenilo o fenilo substituido; heteroarilo substituido o no substituido tal como benciloxi. Otros rapálogos que contienen C7 JQA ilustrativos que pueden utilizarse para practicar los métodos de esta invención incluyen aquellos en los cuales uno de R7a y R7b es H y el otro se selecciona de -OEt, -O-propilo, -O-butilo, -OCH2CH2-OH, -O-bencilo, -O-bencilo substituido (incluyendo, por ejemplo, 3-nitro, 4-cloro, 3-yodo-4-diazo-, 3,4-dimetoxi-, y 2-metoxi-), -S-Me, -S-fenilo, -0(CO)Me, -alilo, -CH2C(Me) = CH2, -OCH2-CCH, -OCH2-CC-Me, -OCH2-CC-Et, -OCH2-CC-CH2OH o -2,4-dimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, furanilo, tiofen-ilo, metiltiofen-ilo, pirolilo e indolilo. Los rapálogos que contienen JQA modificado por C7 de particular interés son aquellos que llevan un éter aromático substituido o no substituido, un éter de bencilo substituido o no substituido o una porción de carbamato en C7. En modalidades modificadas por C7, el substituyente en C43 puede estar presente en ya sea orientación estereoquímica (o como una mezcla de isómeros). Los rapálogos que contienen JQA pueden variar además de la rapamicina modificada por C7 correspondiente en una, dos, tres, cuatro, cinco o más posiciones también. Los rapálogos que contienen 43 JQA-rapamicina y C7 JQA son de interés particular. Otro subconjunto de rapálogos que contienen JQA de interés especial en la practica de los diversos métodos de la invención son aquellos en los cuales los substituyentes en C24 y C30 son ambos diferentes a (=0). De especial interés son aquellos substituyentes C30 y C40 descritos en WO 99/36553. Este subconjunto incluye entre otros todos los rapálogos que contienen 43-JQA en los cuales RC30 y RC24 son OH y uno de RC7a y RC7b comprende cualquiera de los substituyentes de reemplazo y que la posición especificada en la misma, incluyendo; cualquiera de los substituyentes C7 identificado en WO 01/14387. De especial interés son los cuales en los cuales uno de RC7a y RC7b es alifático cíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo, que puede opcionalmente substituirse. Otros compuestos dentro de este subconjunto incluyen aquellos en los cuales uno, dos, tres, cuatro cinco de los grupos hidroxilo se epimeriza, fluorina, alquila, acila o de otra manera se modifica a través de otro éster, carbamato, carbonato o formación de urea. Un compuesto ilustrativo para el ejemplo es el rapálogo que contiene JQA en el cual los grupos hidroxilo en C28 y C30 se alquilan, acilan o enlazan a través de la formación de carbonato. Otro subconjunto de rapálogos que contienen JQA de interés especial son los rapálogos que contienen JQA mono- y difluor que contienen un F en uno o ambos de C13 y C28, como se describe en WO 99/36553, con o sin cambios adicionales en donde sea en la molécula de rapálogo que contiene JQA. Otro subconjunto de rapálogos que contienen JQA de interés tienen un RC24 que es diferente a =0, de nuevo, con o sin una o más otras modificaciones en otras posiciones relativas a rapamicina. Otros rapálogos que contienen JQA de interés incluyen aquellos en los cuales RC 4 es IH. Además, esta invención comprende rapálogos que contienen JQA en los cuales uno o más de los enlaces dobles de carbono-carbono en las posiciones 1 , 2, 3, 4 o 5, 6 en rapamicina se saturan, solos o en combinación con una modificación en donde sea en la molécula, por ejemplo, en uno más de C7, C13, C24, C28 y/o C30. Debe también apreciarse que el enlace doble C3, C4 puede epoxidarse; que el grupo metilo C6 puede reemplazarse con -CH2OH o -CH2OMe; que la porción metoxi C42 puede desmetilarse, en cualquiera de los compuestos descritos en la presente utilizando métodos conocidos en la materia.
Guía sintética La producción de rapamicina por fermentación y por síntesis total se conocen. La producción de un número de rapálogos como productos de fermentación también se conoce. Estos incluyen entre otros rapálogos de rapamicina, así como también C7-desmetil-rapamicina, C-2-desmetil-rapamicina y C29-desmetoxirapamicina entre otros. Los métodos y materiales para afectar varias transformaciones químicas de rapamicina y macrólidos estructuralmente relacionados se conocen en la materia. Muchas transformaciones químicas de rapamicina y varios rapálogos se describen en los documentos de patente identificados en la Tabla I de WO 01/14837 que sirven para ayudar a ilustrar el nivel de experiencia y conocimiento en la materia de síntesis química y recuperación del producto, purificación y formulación que puede aplicarse para practicar la invención sujeto. Varias transformaciones representativas y/o referencias que pueden emplearse para producir los rapálogos deseados se observan para facilidad de ilustración: Ver también Pats. de E.U. Nos. 5,100,883; 5,118,677; 5,118,678; 5,130,307; 5,177,203; y 5,194,447 para materiales y métodos que conciernen a la preparación de ésteres fluorinados, ésteres de amida, carbamatos, aminoésteres, sulfonatos y sulfamatos, y sulfonilcarbamatos de rapamicina. Adicionalmente, la conversión de rapamicina en 28- epirapamicina puede llevarse a cabo como se describe, por ejemplo, en WO/014387. Ese documento también identifica materiales y métodos para efectuar muchas otras transformaciones químicas conocidas de rapamicina. Ver también referencias citadas en la presente y US 2001/0010920. 28-ep¡ rapamicina puede utilizarse en lugar de rapamicina en la práctica de la presente invención para proporcionar el rapálogo 28- epi correspondiente en la posición 43 de acuerdo con la presente descripción . De manera simi lar, la red ucción de acetonas en una o ambas posiciones 24 y 30 puede efectuarse utilizando métodos conocidos , por ejemplo, métodos previamente uti lizados con rapamicina por s í misma , pero ahora aplicada a los rapálogos C43 descritos en Ja presente para proporcionar rapálogos 24-h idroxil-, 30-h idroxil- o 24,30-tetrahidro-modificados en la posición 43 de acuerdo con la presente descripción. También se contempla q ue los rapálogos para utilizarse como intermedios en la producción de rapálogos 43-JQA pueden prepararse med iante biosíntesis di rig ida , por ejemplo, como se descri be por Katz et al. , WO 93/1 3663 y por Cañe et al. , WO 9702358. Ver también Khaw et al. , 1 988, J . Bacteriology 1 80 (4): 809-814 para métodos biológ icos ad icionales. Los rapálogos de esta invención pueden prepararse por alguien de experiencia ord inaria en la materia q ue yace en los métodos y materiales conocidos en la materia como se guía por la descripción presentada en la presente. Por ejemplo, los métodos y materiales pueden adaptarse de métodos conocidos establecidos o referenciados en los documentos citados arri ba , los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente para referencia. La guía adicional y ejemplos se proporcionan en la presente a manera de ilustración y g u ía ad icional al practicante. Debe entenderse q ue el qu ímico de experiencia ordinaria en esta materia sería fácilmente capaz de hacer mod ificaciones a lo anterior, por ejemplo, agregar grupos protectores apropiados a porciones sensibles durante la síntesis, seguido por el retiro de los grupos protectores cuando no se necesitan o desean más, y sería fácilmente capaz de determinar otros planteamientos sintéticos. Algunas transformaciones adicionales de interés potencial al practicante se muestran abajo, incluyendo la preparación de reactivos para generar los rapálogos que contienen fósforo C-43: Preparación de clorofosfatos de dialquil/diarilo B3 HI, C 4,CH3CN,A RO'P¾R ((AAllbbrreecchhtt,, SS.. eeff aall..,, (PO)z Published Germán Patent R=alqu¡lo, arilo (fuentes _ CA> H x DDooccuummeennttoo [[11998866]] DD ' 2 ?98R9fl8800 A A11 1199886600991100 Preparación de fosfonatos de haluro 1. Arbuzov PPrig, Br2 BnO(CH2)nBr - HO(CH2)nP03R2 Br<CH2)nP03R2 2. H¡> Pd/C rg. Pmp. Proced. Int., 1988,20,371-6 Las vías ilustrativas para utilizar las clases de reactivos para preparar ciertos rapálogos de esta invención se muestran abajo.. Via I (2 etapas, un recipiente) Vía II (1 etapa) Rapamicina La síntesis de los compuestos de esta invención con frecuencia incluye la preparación de una forma activada de la porción deseada, "J", tal como cloruro de fosforilo como se muestra arriba (por ejemplo, (R) (RO)P-CI o RR'P(=0)-CI, etc), y la reacción de ese reactivo con rapamicina (o el rapálogo apropiado) bajo condiciones que producen el producto deseado, q ue puede entonces recuperarse de reactivos resid uales y cualquier producto secundario no deseado. Los grupos protectores pueden elegirse, agregarse y removerse según sea apropiado utilizando métodos y materiales convencionales. Purificación de los compuestos de la invención Una variedad de materiales y métodos para purificar rapamicina y varios rapálogos se han reportado en las literaturas científicas y de patente y pueden adaptarse a la purificación de los rapálogos descritos en la presente. La cromatografía flash utilizando sistema de cartucho preempacado BIOTAGE ha sido particularmente efectiva. Un procedimiento típico se describe en los siguientes ejemplos. Caracterización fisicoquímica de compuestos de la invención La identidad, pureza y propiedades químicas/físicas de los rapálogos pueden determinarse o confirmarse utilizando métodos conocidos y materiales, incluyendo HPLC, análisis espectral de masa, cristalografía de rayos X y espectroscopia NMR. Los espectros 1D 1H y 31P NMR de alta resolución adquiridos utilizando un retraso de relajación típico de 3 segundos han probado ser útiles, como el análisis HPLC de fase inversa (columna analítica, tamaño de partícula de 3 micrones, tamaño de poro de 120 angstrom, termoestable a 50°C con una fase móvil de 50% de acetonitrilo, 5% de metanol y 45% de agua (todos los % en volumen), por ejemplo, en un sistema de elusión ¡socrático con elusión del producto y picos de pureza seguidos por detección UV a 280 nanómetros). HPLC de fase normal también puede utilizarse, especialmente para evalular, el nivel de rapamicina residual o subproductos de rapálogo. La presencia de solvente, metales pesados, humedad u biocarga puede valorarse utilizando métodos convencionales.
Caracterización biológica de compuestos de la invención Las propiedades biológicas de los rapálogos pueden determinarse utilizando métodos conocidos y materiales, incluyendo por ejemplo, análisis que miden la unión a FKBP-12, inhibición de proliferación de la célula T, actividad anti-fungal, actividad antitumor in vitro o in vivo (por ejemplo, contra una o más estirpes de célula de cáncer in vitro y/o in vivo), actividad inmunosupresor, y actividad en análisis de 3 híbridos en base a proteínas de fusión que contienen FRAP y FKBP. Ejemplos de muchos análisis se describen o hacen referencia en Sorberá eí al., Drugs of the Future 2002, 27(1): 7-13, que se incorpora en la presente para referencia.
Lo siguiente será de particular interés en conexión con la unión de los rapálogos a FKBP12. Propiedades de unión, Análisis Rapamicina se conoce por unirse a la proteína humana, FKBP12 y para formar un complejo tripartita con hFKBP12 y FRAP, una contraparte humana a las proteínas de levadura TOR1 y TOR2. Los rapálogos pueden caracterizarse y compararse con rapamicina con respecto a su habilidad para unirse a FKBP12 humano y/o para formar complejos tripartita con FKBP12 humana y FRAP humana (o proteínas de fusión o fragmentos que contienen su dominio FRB). Ver WO 96/41865 (Clackson et al., ). Esta aplicación describe varios materiales y métodos que pueden utilizarse para cuantificar la habilidad de un compuesto para unirse a una FKBP12 humana o para formar un complejo tripartita con proteínas (es decir, "heterodimeriza") que comprende FKBP12 humana y el dominio FRB de FRÁP humana, respectivamente. Tales análisis incluyen análisis de polarización de fluorescencia para medir la unión. Otros análisis útiles incluyen análisis de transcripción a base de células en los cuales la habilidad de un rapálogo para formar el complejo tripartita se mide indirectamente por correlación con el nivel observado de producto genético reportador producido por células de mamífero formadas en la presencia del compuesto. Análisis a base de células correspondiente también puede conducirse en células de levadura formadas. Ver, por ejemplo, WO 95/33052 (Berlín et al.,). Con frecuencia se preferirá que los rapálogos de esta invención que sean fisiológicamente aceptables (es decir, carecen de ind ebida toxicidad hacia la célula u organismo con el cual está por utilizarse), pueden administrarse oralmente o parenteralmente a animales y/o pueden cruzar la células y otras membranas, según sea necesario para una ap licación particular. En alg unos casos, por ejemplo, para uti lizarse en aplicaciones antifúngicas o para accionar un cambio biológico genéticamente formado, rapálogos preferidos son aquellos q ue se unen a prote ínas de u nión fú ngicas o mutantes preferentemente sobre las proteínas de un ión de contraparte humanas. U n ejemplo no l imitante de u na proteína de unión muíante es una FKBP humana en la cual Phe36 se reemplaza con un aminoácido diferente, preferentemente un ami noácido con una cadena lateral menos vol uminosa tal como valina o alanina). Por ejemplo, tales compuestos pueden u nirse preferentemente a FKBPs mutantes al menos en un orden de magnitud mejor que se unen a FKBP 12 humana, y en alg unos casos pueden u nirse a FKBPs mutantes mayores a 2 o aún 3 o más ordenes de magnitud mejores que FKB P 1 2 humana, según se determina por cualq uier metodología de aná lisis aceptada en la técnica o científicamente válida. Las afi nidades de unión de varios rapálogos de esta invención con respecto a FKBP humana, variantes de la misma u otras proteínas de inmunofilina pueden determinarse med iante la adaptación de métodos conocidos utilizados en el caso de FKBP. Por ejemplo, el practicante puede medir la habil idad de un compuesto de esta invención para competir con la un ión de un l igando conocido para la proteína de inte rés . Ver, por ejemplo, Sierkierka et ai, Natu re 341 , 755-757 (com puesto prueba compite con la unión de derivado FK506 marcado para FKBP). Ciertos rapálogos de esta invención que son de particular interés se unen a FKBP-12 humano, a un muíante de la misma como se trata arriba, o a una proteína de fusión que contiene dominios FKBP, con un valor Kd por debajo de aproximadamente 200 nM, más preferentemente por debajo de aproximadamente 50 nM, aún más preferentemente por debajo de aproximadamente 10 nM, y aún más preferentemente por debajo de aproximadamente 1 nM, como se mide por medición de unión directa (por ejemplo, enfriamiento de fluorescencia), medición de unión de competición (por ejemplo contra FK506), inhibición de la actividad enzimática de FKBP (rotamasa), u otra metodología de análisis. Un análisis FP de unión competitivo se describe en detalle en WO 99/36553 y WO 96/41865. Ese análisis permite la medición in vitro de un valor IC50 para un compuesto dado que refleja su habilidad para unirse a una proteína FKBP en competición con un ligando FKBP marcado, tal como, por ejemplo, FK506. Una clase interesante de compuestos de esta invención tienen un valor IC50 en el Análisis FP de unión competitivo (por ejemplo, utilizando un FK506 estándar con fluorescencia) de más de 1000 nM, preferentemente mejor que 300 nM, más preferentemente mayor que 100 nM, y aún más preferentemente mejor que 10 nM con respecto a un dominio FKBP dado y par ligando, por ejemplo, FKBP12 humana o una variante de la misma con hasta 10 reemplazos de aminoácido, preferentemente 1-5 reemplazos de aminoácido. La habilidad de los rapálogos para multimerizar proteínas quiméricas puede medirse en análisis a base de célula al medir la ocurrencia de un evento accionado por tal multimerización. Por ejemplo, uno puede utilizar células que contienen y capaces de expresar ADN que codifica una primer proteína quimérica que comprende uno o más dominios FKBP y uno o más dominios efectuores así como también ADN que codifica una segunda proteína quimérica que contiene un dominio FRB y uno o más dominios efectuores capaces, en la multimerización, de accionar una respuesta biológica. Preferimos utilizar células que contienen además un gen reportador bajo el control transcripcional de un elemento regulador (es decir, promotor) que es responsable de la multimerización de las proteínas quiméricas. El diseño y preparación de componentes ilustrativos y su uso en células así formadas se describe en WO 99/36553 y WO 96/41865 y las otras solicitudes de patente internacional referidas en la presente y la sección anterior. (Ver también WO 99/10510 para guía adicional en el diseño, ensamble y suministro de ácidos nucleicos para volver a las células y animales responsables de los rapálogos de interés y para guía adicional en aplicaciones de tales sistemas). Las células se desarrollan o mantienen en cultivo. Un rapálogo se agrega al medio de cultivo y después de un periodo de incubación adecuado (para permitir la expresión genética y secreción, por ejemplo, varias horas o durante la noche), la presencia del producto genético reportador se mide. Los resultados positivos, es decir, multimerización, se correlaciona con la transcripción del gen reportador como se observa por la apariencia del producto genético reportador. El producto genético reportador puede ser una proteína convenientemente detectable (por ejemplo, por ELISA) o puede catalizar la producción de un producto convenientemente detectable (por ejemplo, coloreado). Los materiales y métodos para producir estirpes de célula apropiadas para conducir tales análisis se describen en las solicitudes de patente internacional citadas arribas en esta sección. Los genes objetivo típicamente utilizados incluyen a manera de ejemplo SEAP, Hgh, beta-galactosidasa, proteína fluorescente verde y luciferaza, para los cuales los análisis convenientes se encuentran comercialmente disponibles. La conducción de tales análisis permite al practicante seleccionar rapálogos que poseen los valores IC50 deseados y/o características de unión. El análisis FP de unión competitivo permite a uno seleccionar rapálogos que poseen los valores IC50 deseados y/o preferencia de unión para una FKBP muíante o FKBP tipo silvestre relativa a un control, tal como FK506. Aplicaciones Los rapálogos de la invención pueden utilizarse como se describe en WO 94/18317, WO 95/02684, WO 96/20951, WO 95/41865, WO 99/36553 y WO 01/14387, por ejemplo, para activar de manera regulable la transcripción de un gen deseado, eliminar un gen objetivo, apoptósis impulsada, o accionar otros eventos biológicos en células formadas que se desarrollan en cultivo o en organismos totales, incluyendo en aplicaciones de terapia. Adicionalmente, ciertos compuestos de esta invención poseen actividad inmunosupresora y/o anticáncer y/o antiinflamatoria y/o antiproliferativa y/o antifúngica, y/o inhiben la proliferación de timocito in vitro, como puede cuantificarse y compararse utilizando métodos de análisis convencional. Aquellos compuestos por lo tanto son útiles en el tratamiento o inhibición de rechazo de transplante de tejido u órgano; enfermedades autoinmunes tales como lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus y esclerosis múltiple; infección fungal; enfermedades inflamatorias (tales como psoriasis, eczema, seborrea, enfermedad del intestino inflamatoria e inflamación pulmonar tal como asma, enfermedad obstructiva crónica, efiesema, bronquitis, etc.; enfermedad vascular hiperproliferativa (por ejemplo, restenosis, siguiendo la introducción de una prótesis vascular (ver, por ejemplo, Kwiatkowski, eí al., Human Molecular Genetics, 2002, vol 11, No. 5, pp 525-534) y ciertos cánceres (por ejemplo, tumores de mama, próstata, ovárico, pulmón, pancreático, colón, cabeza y cuello, glioblastoma u otros cánceres del cerebro, melanoma y cerviz) especialmente tumores deficientes de PTEN (ver, por ejemplo, Neshat eí al., PNAS 98(18):10314 10319; Podsypanina eí al., PNAS 98(18):01320-10325; Mills eí al PNAS 98( 18):10031 -10033; Hidalgo eí al., Oncogene (200) 19, 6680-6686). Ciertos compuestos de la invención serán de interés por su habilidad para inhibir la función de osteoclasto, y pueden ser útiles para tratar pacientes con desordenes óseos debilitantes tales como osteoporosis, particularmente osteoporosis asociada con condiciones peri y post menopáusicas. También contemplamos la administración de los compuestos de esta invención para el tratamiento de pacientes quienes tienen, o se encuentran en riesgo de, enfermedad de Paget, hipercalcemia asociada con neoplasmas óseos y otros tipos de enfermedades osteoporóticas y desordenes relacionados, incluyendo pero no limitándose a osteoporosis evolucional, tipo I u osteoporosis postmenopáusica, tipo II u osteoporosis senil, osteoporosis juvenil, osteoprosis ídiopática, anormalmente endocrina, hipertiroidismo, hipergonadismo, agensis ovárica o síndrome de Turner, hipeadrenocoricismo o síndrome de Cushing, hiperparatiroidismo, anormalidades de la médula ósea, mieloma múltiple y desordenes relacionados, mastocitosis sistémica, carcinoma diseminado, enfermedad de Gaucher, anormalidades del tejido conectivo, osteogénesis imperfecta, homocistinuria, síndrome Ehiers-Danios, síndrome de Marfan, síndrome de Menke, inmovilizació o pérdida de peso, atrofia de Sudeck, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, administración de heparina crónica, e ingestión crónica de medicamentos anticonvulsivos. Varios de estos usos se describen abajo. 1. Terapia genética regulada En muchos casos, la habilidad de activar o desactivar un gen terapéutico para concentrar su nivel de expresión es importante para eficacia terapéutica. Esta invención se adecúa particularmente bien para lograr la expresión regulada de un gen objetivo terapéutico en el contexto de una terapia genética humana. Un ejemplo utiliza un par de proteínas de fusión (uno que contiene al menos un dominio de unión de rapamicina FKBP (un dominio "FRB") de la proteína, FRAP, el otro conteniendo al menos un domino FKBP), un rapálogo de esta invención capaz de dimerizar las proteínas de fusión, y una construcción de gen objetivo. Una de las proteínas de fusión comprende un dominio de unión de ADN, preferentemente un dominio de unión de ADN compuesto como se describe en Pomerantz ef al., supra, como el dominio efectuador heterólogo. La segunda proteína de fusión comprende un dominio de activación transcripcional como el dominio efectuador heterólogo. El rapálogo es capaz de unirse a ambas proteínas de fusión y de esta manera degradarlas de manera efectiva. Las moléculas de ADN de codificación y capaces de dirigir la expresión de estas proteínas quiméricas se introducen en las células a formarse. También se introduce en las células un gen objetivo enlazado a una secuencia de ADN a la cual el dominio de unión de ADN es capaz de unión. El contacto de las células formadas o su progenie con el rapálogo (al administrarlo en el animal o paciente) conduce al ensamble del complejo de factor de transcripción y por lo tanto a la expresión del gen objetivo. El diseño y uso de los componentes similares se describe en PCT/US93/01617 y en WO 96/41865 (Clackson et al.,). En la practica, el nivel de la expresión genética objetivo debe funcionar del número o concentración de los complejos del factor de transcripción quimérico, que debe a su vez ser una función de la concentración del rapálogo. La expresión genética responsiva de la dosis (de rapálogo) se observa típicamente. El rapálogo puede administrarse al receptor según se desea para activar la transcripción del gen objetivo. Dependiendo de la afinidad de unión del rapálogo, la respuesta deseada, la manera de administración, la vida media biológica del rapálogo y/o mARN de gen objetivo, el número de células formadas presentes, varios procedimientos pueden emplearse. El rapálogo puede administrarse por varias vías, incluyendo parenteral u oralmente. El número de administraciones dependerá de los factores descritos arriba. El rapálogo puede administrarse oralmente como una pildora, polvo, o dispersión; bucalmente, sublingualmente, por inhalación o por inyección intravascular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o intra-articular. El rapálogo (y compuesto antagonista monomérico) puede formularse utilizando métodos convencionales y materiales bien conocidos en la materia para diversas vías de administración. La dosis precisa y método particular de administración dependerá de los factores anteriores y se determinará por el médico que atiende o proveedor de cuidados de la salud del humano animal. Para la mayor parte, la manera de administración se determinará empíricamente. En el caso de que la activación transcripcional por el rapálogo se invierta o termine, la administración del rapálogo se termina. Además, si se desea, un compuesto monomérico puede competir con el rapálogo puede administrarse. De esta manera, en el caso de una reacción adversa o el deseo de terminar el efecto terapéutico, un antagonista para el agente de dimerización puede administrarse en cualquier manera conveniente, particularmente intravascularmente, si se desea una rápida inversión. Alternativamente, uno puede proporcionar la presencia de un dominio de inactivación (o silenciador transcripcional) con un dominio de unión de ligando. En otro planteamiento, las células se forman para expresar un par de proteínas quiméricas que contienen dominios FRB y FKBP como se trata arriba, pero conteniendo un dominio de señalización celular en lugar de un dominio de unión de ADN o dominio de activación de transcripción. Tales dominios de señalización se conocen, los cuales en su agrupamiento o dimerización u oligomerización, activan la muerte celular, proliferación o diferenciación. Este planteamiento permite la regulación mediada por rapálogo de señalización celular (es decir, de muerte celular, proliferación o diferenciación) en células genéticamente formadas u organismos que las alojan, como se describe en cualquier parte, que puede adaptarse para el uso de rapálogos de esta invención. Ver Solicitudes de Patente Internacional PCT/US94/01617 y PCT/US94/08008. La dosificación particular del rapálogo para cualquier aplicación puede determinarse de acuerdo con los procedimientos utilizados para el monitoreo de la dosificación terapéutica, donde el mantenimiento de un nivel particular de expresión se desea sobre un periodo de tiempo extendido, por ejemplo, mayor a aproximadamente dos veces, o donde es terapia repetitiva, con dosis repetidas e individuales de rapálogo durante periodos de tiempo cortos, con intervalos extendidos, por ejemplo, dos semanas o más. Una dosis del rapálogo dentro de un rango predeterminado se daría y monitorearía para respuesta, para obtener una relación de tiempo-nivel de expresión, así como también observar la respuesta terapéutica. Dependiendo de los niveles observados durante el periodo de tiempo y la respuesta terapéutica, uno podría proporcionar una dosis más grande o más pequeña la siguiente vez, después de la respuesta. Este proceso se repetiría interactivamente hasta que uno obtiene una dosificación dentro del rango terapéutico. Donde el rapálogo se administra crónicamente, una vez que la dosis de mantenimiento del rapálogo se determina, uno podría entonces hacer análisis en intervalos extendidos para asegurar que el sistema celular está proporcionado la respuesta apropiada y n ivel del producto de expres ión. Debe apreciarse que el sistema está sujeto a un número de variables, tal como la respuesta celular al rapálogo, la eficiencia de expresión y, como a propiado, el nivel de secreción , la actividad del producto de expresión , la necesidad particular del paciente , q ue puede variar con el tiempo y circunstancias, la velocidad de pérdida de la actividad celular como un resultado de la pérd ida de célu las o actividad de expresión de las células individ uales y lo similar. 2. Producción de virus y proteínas recombinantes La producción de proteínas terapéuticas recombi nantes para propósitos de investigación y comerciales con frecuencia se logra a través del uso de estirpes de célu la mam ífera formadas pa ra expresa r la proteína a alto nivel. El uso de cél ulas mam íferas, en lugar de bacteria o levadura, se indica donde la función apropiada de la prote ína req uiere modificaciones post-translacionales no generalmente real izadas por las cél ulas heterólogas. Ejemplos de proteínas prod ucidas comercialmente de esta manera incluyen eritropoyetina, activador de plasmi nógeno de tejido, factores de coagulación tal como factor Vl l l :c, anticuerpos , etc. El costo de producir proteínas en esta manera se relaciona d irectamente con el nivel de expresión logrado en las cél ulas formadas. Una segu nda limitación de la producción de tales prote ínas es toxicidad en la célula huésped . La expresión de la proteína puede prevenir q ue las células se desarrollen a alta densidad reduciendo agudamente los niveles de producción. Por lo tanto, la habilidad para control herméticamente la expresión de proteína, como se descri be para terapia genética regu lada, permite a las células desarrollarse a alta densidad en la ausencia de producción de prote ína. Solamente después de q ue se alcanza una densidad celular óptima, la expresión del gen se activa y el producto de proteína se recolecta subsecuentemente. Un problema similar se encuentra en la construcción y uso de "líneas de empaque" para la producción de virus recombinantes para uso comercial (por ejemplo, terapia genética ) y experimental . Estas estirpes de célula se forman para producir proteínas virales req ueridas para el ensamble de partículas virales infecciosas q ue recolectan los genomas recombinantes defectuosos. Los vectores virales q ue dependen de tales líneas de empaq ue incluyen retrovirus, adenovirus, y virus adenoasociados. En el último caso, la concentración de la reserva viral obtenida de una l ínea de empaq ue se relaciona directamente con el n ivel de producción de las proteínas virales rep y cap. Pero estas prote ínas son altamente tóxicas a las células huésped . Por lo tanto, se ha probado difícil generar virus AAV recombinantes de alta concentración. Esta invención proporciona una solución para este problema , al permitir q ue la constru cción de l íneas de empaque en las cuales los genes rep y núcleo se colocan bajo el control de factores de transcripción regulables del diseño descrito aq uí. La estirpe de cél ula de empaq ue puede desarrollarse a alta densidad , infectada con virus ayudante, y transfectarse con el genoma viral recombi nante . Después , la expresión de las prote ínas virales codificadas por las cél ulas de empaq ue se induce por la adición de agente de dimerización para permiti r la prod ucción del virus a alta concentración. 3. Investigación biológica Esta invención es aplicable a un amplio rango de experimentos biológicos en los cuales el control preciso sobre la expresión de un gen objetivo se desea. Estos incluyen, entre otros: (1) expresión de una proteina o ARN de interés para purificación bioquímica; (2) expresión regulada de una proteína o ARN de interés en células de cultivo de tejido (o ¡n vivo, a través de células formadas) para los propósitos de evaluar su función biológica; (3) expresión regulada de una proteína o ARN de interés en animales transgénicos para los propósitos de evaluar su función biológica; (4) regular la expresión de un gen que codifica otra proteína reguladora; ribozima o molécula antisentido que actúa en un gen endógeno para los propósitos de evaluar la función biológica de aquel gen. Los modelos de animal transgénico y otras aplicaciones en las cuales los componentes de esta invención pueden adaptarse incluyen aquellos descritos en PCT/US95/10591. Esta invención también proporciona equipos útiles para las aplicaciones anteriores. Tales equipos contienen construcciones de ADN que codifican y son capaces de dirigir la expresión de proteínas quiméricas de esta invención (y pueden contener dominios adicionales como se trata arriba) y, en modalidades que incluyen transcripción genética regulada, una construcción de gen objetivo que contiene un gen objetivo enlazado a uno o más elementos de control transcripcional que se activan por la multimerización de las proteínas quiméricas. Alternativamente, la construcción de gen objetivo puede contener un sitio de clonación para inserción de un gen objetivo deseado por el practicante.
Tales equipos también pueden contener una muestra de un agente de dimerización capaz de dimerizar las dos proteínas recombinantes y activar la transcripción del gen objetivo. Los equipos también pueden proporcionarse para la formación genética de células u organismos para permitir la señalización celular regulada por medicamento (por ejemplo, conduciendo a proliferación celular, diferenciación o muerte), utilizando rapálogos de esta invención. 4. Varios otros usos farmacéuticos Los compuestos de esta invención que se prueban para actividad contra una variedad de estirpes de célula de cáncer se encuentran que inhiben el crecimiento celular de cáncer y por lo tanto son útiles como agentes antineoplásticos. En particular, los compuestos de esta invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros medicamentos y/o terapia de radiación para tratar o inhibir el crecimiento de varios cánceres, incluyendo leucemias y tumores sólidos, incluyendo sarcomas y carcinomas, tales como astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula pequeña, y cáncer ovárico. Su uso es análogo a aquel de la rapamicina de CC1779 como se describe en Sorberá et al., "CCI-779" Drugs of the Future 2002, 27(1):7-13; WO 02/4000 y WO 02/13802, por ejemplo. Ejemplos de otros medicamentos que pueden utilizarse para tratar pacientes con cáncer junto con (es decir, ates, durante o después de administración de un compuesto de esta invención) un compuesto de esta invención incluye, entre otros, Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozola, anticuerpos contra antígeno de membrana específica de próstata (tal como MLN-591, MLN591RL y MLN2704), trióxido arsérnico, Avastin® (u otro anticuerpo anti-VEGF), bexaroteno, bleomicina, busulfan, capetcitabina, carboplatina, Regulador Gliadel, celecoxib, clorambucil, cisplatin, gel de cisplatin-epinefrina, cladribina, citarabina liposomal, daunorubicin liposomal, daunorubicin, daunomicin, dexrazoxana, docetaxei, doxorubicin, solución B de Elliott, epirubicin, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicin, acetato de goserelin, hidroxiurea, idarubicin, idarubicin, Idamycin, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tales como MLN576 (XR11676)), letrozola, leucovorin, leucovorin levamisola, daunorubicin liposomal, melfalan, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicin C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 (u otros inhibidores de la quinasa de tirosina de receptor fit-3, PDFG-R o equipo c), itoxantrona, paclitaxel, Pegademasa, pentostatin, sodio de porfimer, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifen, temozolamida, teniposida, VM-26 , topotecan, toremifeno, Trastuzumab (Herceptin®, u otro anticurpo anti-Her2), 2C4 (u otro anticuerpo que interfiere con señalización mediada por HER-2), tretinoin, ATRA, vairubicin, vinorelbine, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para el tratamiento o inhibición de rechazo de tejidos transplantados incluyendo, por ejemplo, aloinjertos de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, páncreas (células isletas), córnea, intestino delgado, y piel, y xenoinjertos de válvula del corazón; en el tratamiento o inhibición de injerto vs. enfermedades huésped; en el tratamiento o inhibición de enfermedades autoinmunes tales como l upus, artritis reumatoide, d iabetes mellitus, miastenia gravis, y esclerosis múltiple; y enfermedades de inflamación tales como soriasis, dermatitis, eczema, seborrea , enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar (i ncluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, efisema , s índrome de d istensión respiratorio ag udo, bronq uitis, y lo similar), y uveitis ocular; leucemia de célula T/linfoma; infecciones fú ng icas, enfermedad es vascu lares hiperproliferativas incluyendo restenosis; aterosclerosis vascu lar de injerto; y enfermedad cardiovascular, enfermedad vascu lar cerebra l, arterioresclerosis, aterosclerosis, arterioesflerosis no ateromatosa , o daño de la pared vascular de los eventos cel ulares cond uciendo hacia daño vascular mediado inmune, e inhibir el ataq ue o demencia de multii nfarto. Los métodos y materiales para utilizar rapálogos de esta invención para tales aplicaciones pueden adaptarse de aq uellos utilizados con rapamicina , CC 1 779 o RAD001 . Cuando se utiliza como agente anti inflamatorio o inmunosupresor, o rapálogo de esta invención puede administrarse ju nto con uno o más agentes inmunoreguladores. Tales otros agentes inmunoreguladores incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, corticoesteroides , tales como prednisona y metilpred nisolona, ciclofosfamida , rapamicina, ciclosporina A, FK-506, OKT-3, micofenolato, y ATG . Al combinar los compuestos de esta invención con tales otros medicamentos o agentes para inducir inmunosupresión o tratar condiciones inflamatorias, las cantidades menores de cada uno de los agentes puede requerirse para lograr el efecto deseado. La base de tal terapia de combinación se establece por Strepkowski cuyos resultados mostraron que el uso de una combinación de rapamicina y ciclosporina A en dosis subterapéuticamente individuales prolongó significativamente el tiempo de supervivencia del aloinjerto cardiaco. [Transplantation Proc. 23:507 (1991)]. Los rapálogos de esta invención pueden utilizarse para tratar enfermedad inflamatoria cardiaca, por ejemplo, por adaptación de los métodos y materiales descritos en la Patente de E.U. 5,496,832; para tratar inflamación ocular, por ejemplo, mediante adaptación de los métodos y materiales descritos en la Patente de E.U. 5,387,589; y para tratar enfermedad inflamatoria del intestino y otras enfermedades inmunoinflamatorias, por ejemplo, por adaptación de los métodos y materiales descritos en las Patentes de E.U. 5,286,731 y 5,286,730. Los rapálogos de esta invención también pueden utilizarse en el tratamiento o inhibición de enfermedad vascular (incluyendo entre otros, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, arterieesclerosis, aterosclerosis, arterieesclerosis no ateromatosa, daño de la pared vascular de eventos celulares conduciendo hacia el daño vascular mediado inmune, ataque y demencia de multiinfarto) para proporcionar beneficios cardiovasculares, cerebrales o vasculares periféricos como el ingrediente activo único, o puede administrarse en combinación con otros agentes que proporcionan efectos benéficos cardiovasculares, cerebrales o periféricos. Tales agentes incluyen inhibidores ACE, tales como quinapril, perindopril, ramipril, captopril, trandolapril, fosinopril, lisinopril, moexipril y enalapril; antagonista del receptor de angiotensina II tales como candesartan, irbesartan, losartan, valsarían, y telmisartan; derivados de ácido fíbrico, tales como clofibrato, y gemfibrozil; inhibidores de reductasa Co-A HMG tales como cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin, lovastatin, pravastatin o simvastatin; agentes bloqueadores adrenérgicos beta tales como sotalol, timolol, esmolol, carteolol, propanolol, betaxolol, penbutolol, nadolol, acebutolol, atenolol, metopropol, y bisoprolol; bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, verapamil, nicardipina, diltiazem, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, y bepridil; antioxidantes, anticoagulantes tales como warfarin, dalteparin, heparin, enoxaparin, y danapraoid, y agentes útiles en terapia de reemplazo de hormona que contiene estrogenos tales como estrogenos conjugados, estradiol etinilo, 17-beta-estradiol, estradiol, y estropipato. Ver, por ejemplo, Patente de E.U. 5,288,711 y WO 01/97809 para métodos y materiales que pueden adaptarse al uso de rapálogos de esta invención para tratar varias enfermedades, incluyendo enfermedades hiperproliferativas u otras vasculares. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse como agentes neurotróficos, y pueden ser particularmente útiles para promover regeneración neuronal y recuperación funcional y para estimular crecimiento exterior de neurito y de esta manera el tratamiento de varios estados neuropatológicos, incluyendo daño a los nervios periféricos y el sistema nervios central causado por la lesión física (por ejemplo, lesión de la médula espina y trauma, lesión o daño del nervio facial o ciático), enfermedad (por ejemplo, neuropatía diabética), quimioterapia de cáncer (por ejemplo, por alcaloides vinca y doxorubicin), daño cerebral asociado con apoplejía e isquemia asociada con apoplejía, y desordenes neurológicos incluyendo, pero sin limitarse a, diversos desordenes neurológicos y neuropáticos periféricos relacionados con neurodegeneración incluyendo, pero sin limitarse a: neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal, parálisis de Bell, mistenia gravis, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndromes del disco vertebral, prolapsado o roto, herniado, espondilosis cervical, desordenes plexus, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas tales como aquellas causadas por plomo, acrilamidas, gamma-diacetonas (neuropatía de sniffer), disulfuro de carbono, dapsona; tiqs, porfiria, síndrome Gullain-Barre, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington. 5. Uso para prevenir la restenosis; uso con prótesis y otros dispositivos Un rapálogo de esta invención puede utilizarse por sí mismo o junto con ácido micofenólico, por ejemplo, por adaptación de los métodos y materiales descritos en la Patente de E.U. No. 5,665,728, para probar o reducir el riesgo de severidad de hiperplasia celular del músculo liso íntimo, restenosis y oclusión vascular en un mamífero, particularmente después ya sea lesión vascular biológica o mecánicamente mediada, o bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a padecer de tal lesión vascular. La lesión vascular biológicamente mediada incluye la lesión atribuida a desordenes infecciosas incluyendo endotoxinas y virus del herpes tales como citomegalovirus; desordenes metabólicos tales como aterosclerosis; y lesión vascular que resulta de hipotermia, e irradiación, entre otros. La lesión vascular mecánicamente mediada incluye, entro otros, lesión vascular causada por procedimientos de cateterización o procedimientos de rasguño vascular tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea; lesión vascular; lesión de transplante; tratamiento láser; y otros procedimientos invasivos que interrumpen la integridad de la intima vascular o endotelio. De esta manera, solo o en combinación con ácido micofenólico, un rapálogo de esta invención puede utilizarse para prevenir la restenosis después de los procedimientos invasivos que interrumpen el forrado endotelial vascular, tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea, cateterización vascular, rasguño vascular, lesión vascular o procedimientos por tratamiento láser. Una aplicación de particular interés incluye el uso de un rapálogo de esta invención para tratar o reducir la probabilidad de restenosis tal como ocurre en una porción de pacientes después de un procedimiento de angioplastia. Cuando se utilizan en tales métodos, los compuestos de esta invención pueden administrarse antes del procedimiento de angioplastia, durante el procedimiento, subsecuente al procedimiento, o cualquier combinación de lo anterior. De gran interés es el uso de un rapálogo de esta invención suministrado en o en una prótesis (u otro dispositivo implantado o insertado) con objeto de reducir la oportunidades de restenosis después de la introducción del dispositivo. El uso de un rapálogo de esta invención junto con una prótesis puede lograrse al adaptar los métodos y materiales utilizados para el suministro de otros medicamentos, especialmente rapamicina, utilizando tales dispositivos, por ejemplo, como se describe en las Patentes de E.U. Nos. 5,516,781; 6,153,252; 5,665,728; 5,646,160; 5,563,146; y 5,516,781 así como también en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 01/01957, 01/49338, 01/87263, 01/87342, 01/87372, 01/87373, 01/87374, 01/87376 y otros documentos de patente que se relacionan con las prótesis y otros dispositivos que llevan medicamento observados en cualquier parte en la presente. Los rapálogos de esta invención son ampliamente compatibles a través del rango de los diseños de la prótesis y de métodos y materiales para revestir o de otra manera cargarlos con medicamento. La carga de tales dispositivos con un rapálogo de esta invención, los dispositivos médicos cargados con un rapálogo de esta invención y la inserción de tal- dispositivo cargado con tal rapálogo se comprenden todos por esta invención. Generalmente hablando, un dispositivo que lleva rapálogo de esta invención comprende una estructura expansible que es implantable dentro de un lumen corporal y un medio en o dentro de la estructura para liberar un compuesto de esta invención, en algunos casos en una cantidad preseleccionada. La liberación del compuesto puede ser en cantidades en un rango de 5 µg/día a 200 µg/día, preferentemente en un rango de 10 g/día a 60 µg/día. La cantidad total de compuesto liberado será en algunos casos en un rango de 100 µg a 10 mg, preferentemente en un rango de 300 µg a 2 mg, más preferentemente en un rango de 500 µg a 1.5 mg. Esta estructura expansible puede encontrarse en la forma de una prótesis, que mantiene adicionalmente patencia luminal, o puede estar en la forma de un injerto, q ue adicionalmente protege o aumenta la resistencia de una pared luminal . La estructura expansible puede ser radialmente expansible y/o auto-expansión y es preferentemente adecuada para colocación luminal en un l umen corporal. E l sitio de implantación puede ser cualquier vaso sanguíneo en la vasculatura del paciente, incluyendo venas , arterias, aorta e incluyendo particularmente arterias periféricas y coronarias , as í como también injertos previamente implantados , desviadores , fístu las y lo similar, u otros lúmenes corporales , tales como el ducto bi liar, u otros órganos, tales como órganos, nervios, glándu las, ductos y lo similar. U na prótesis para utilizarse en la presente invención es la prótesis coronaria Duraflex comercia lmente d isponible (Avantec). Por "radialmente expansible", se entiende q ue el dispositivo o segmento del mismo puede convertirse de una configuración de diámetro pequeño a una configuración radialmente expandida, usualmente cil indrica q ue se logra cuando el dispositivo se implanta en un sitio objetivo deseado. El d ispositivo puede ser menos resi l iente, por ejemplo, maleable , requiriendo as í la aplicación de una fuerza interna para expandir y fijarla en el sitio objetivo. Típicamente , la fuerza expansiva puede proporcionarse por un g lobo, tía como el globo de u n catéter de angioplastia para procedimientos vasculares . El d ispositivo puede proporcionar enlaces sigmoidales entre segmentos de un idad sucesivos que son particularmente útiles para mejorar la flexibilidad y sujeción de la prótesis . Alternativamente , el dispositivo puede ser de auto-expansión.
Tales estructuras de auto-expansión se proporcionan al utilizar un material resiliente, tía como una a leación superelástica o de acero inoxidable templado tal como una aleación N itinol™, y formando el seg mento corpora l de manera que posee su diámetro deseado, radialmente expand ido cuando no se limita, es deci r se libera de las fuerzas radial mente limitantes de una cubierta. Con objeto de permanecer sujeto en el lumen corporal, el dispositivo permanecerá parcialmente limitado por el lumen . El dispositivo de auto-expansión puede registrarse y suministrarse en su config uración radialmente limitada , por ejemplo, al colocar el dispositivo d entro de u na cubierta de sumin istro o tubo y removiendo la cu bierta en el sitio objetivo. Las dimensiones del d ispositivo dependerán de su uso propuesto. Típicamente , el dispositivo tendrá una longitud en un rango de aproximadamente 5 mm a 1 00 mm, usua lmente siendo de aproximadamente 8 mm a 50 mm , para aplicaciones vascu lares. El diámetro peq ueño (radialmente colapsado) de d ispositivo cil indrico usualmente estará en un rango de aproximadamente 0.5 mm a 1 0 mm, más usualmente siendo en un rango de 0.8 mm a 8 mm para aplicaciones vascu lares. El d iámetro expandido usualmente estará en un rango de aproximadamente 1 .0 mm a 1 00 mm , preferentemente estando en un rango de aproximadamente 2.0 mm a 30 mm para a pl icaciones vasculares. El dispositivo tendrá un espesor en un rango de 0.025 mm a 2.0 mm, preferentemente estando en un rango de 0.05 mm a 0.5 mm. Los segmentos del d ispositivo pueden formarse de materiales convencionales utilizados para injertos y prótesis de lumen , típicamente formándose de metales maleables, tales como acero inoxidable serie 300, o de metales resilientes, tales como aleaciones de memoria de forma y superelásticas, por ejemplo, aleaciones Nitinol™, resortes de acero inoxidable, y lo similar. Es posible que los segmentos corporales podría formarse de combinaciones de estos metales, o combinacioes de estos tipos de metales y otros materiales no metálicos. Las estructuras adicionales para los segmentos de unidad o corporales de la presente invención se ilustran en las Pat. de E.U. Nos. 5,195,417; 5,102,417 y 4,776,337, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Las prótesis ejemplificativas y liberación en etapas o retrasada de medicamento, incluyendo a cantidades preseleccionadas, se describen en la Patente de E.U. No. 6,471,980, la descripción total de la cual también se incorpora en la presente para referencia. En una modalidad ilustrativa, el medio para liberar el compuesto comprende una matriz formada sobre al menos una porción de la estructura. La matriz puede componerse de un material que es polímero degradable, parcialmente degradable, o no degradable, material sintético o natural. El compuesto puede disponerse dentro de la matriz o adyacente a la matriz en un patrón que proporciona una tasa de liberación deseada. Alternativamente, el compuesto puede disponerse en o dentro de la estructura expansible adyacente a la matriz para proporcionar la tasa de liberación deseada. Los materiales de matriz bioerosionables o biodegradables incluyen copolímeros de polianhídridos, poliortoésteres, policarolactona, poli vinil acetato, polihidroxibutirato-polihiroxivalerato, ácido poliglicólico, ácido poliáctico/poliglicólico y otros poliésteres alifáticos, una amplia variedad de substratos poliméricos empleados para este propósito. U n material de matriz biodeg radable con frecuencia preferido es un copol ímero de ácido poli- 1 -láctico y pol i-e-ca prolactona . Los materiales de matriz no degradables adecuados incl uyen poliuretano, ¡mina de pol ietileno, butirato de acetato celu losa , copolímero de alcohol de vinilo etileno, o lo similar. La matriz de pol ímero puede degradarse por deg radación volumi nosa (es decir, en la cual la matriz se degrada) o por deg radación de su perficie (es decir, en la cual la superficie de la matriz se deg rada con el tiempo mientras se mantiene la integ ridad volu minosa). Las matrices h idrofóbicas son alg unas veces preferidas ya q ue tienden a liberar el compuesto a una velocidad de libe ración predeterminada . Alternativamente, una matriz no degradable puede utilizarse para liberar la substancia por difusión . En algunos casos, la matriz puede comprender múltiples capas adyacentes del mismo o diferente material de matriz, en donde al menos una capa contiene compuesto y otra capa contiene compuesto, al menos una substancia diferente al compuesto, o s in substancia. Por ejemplo, el compuesto depositado dentro de una capa degradable superior de la matriz se libera a medida q ue la capa de matriz su perior se deg rada y una segunda substancia depositada dentro de u na capa de matriz no deg radable adyacente se libera principalmente por difusión . En algunos casos, las múltiples substancias pueden disponerse dentro de una capa de matriz ún ica. La substancia opcional utilizada además del compuesto de esta invención puede, por ejemplo, seleccionarse de aquel las listadas en US 6,471,980. Adicionalmente, una barrera limitante de la velocidad puede formarse adyacente a la estructura y/o la matriz. Tales barreras limitantes de velocidad pueden ser no erosionables o no degradables, tales como silicona, politetrafluoroetileno (PTFE), parileno, y PARYLAS™, y controlar la velocidad de flujo de liberación que pasa a través de la barrera limitante de la velocidad. Además, una capa compatible sanguínea o biocompatible, tal como glicol de polietileno (PEG), puede formarse sobre la matriz o barrera limitante de velocidad para hacer a la prótesis de suministro más biocompatible. En otra modalidad, los medios para liberar el compuesto puede comprender una barrera limitada de velocidad formada durante al menos una porción de la estructura. El compuesto puede disponerse dentro de la barrera o adycente a la barrera. La barrera limitante de velocidad puede tener un espesor suficiente para proporcionar la velocidad de liberación deseada del compuesto. Las barreras limitantes de velocidad típicamente tendrán un espesor total en un rango de 0.01 micron a 100 micrones, preferentemente en un rango de 0.1 micron a 10 micrones, para proporcionar la liberación del compuesto a la velocidad de liberación deseada. La barrera limitante de velocidad es típicamente no erosionable tal como silicona, PTFE, PARYLAST™, poliuretano, parileno o una combinación de los mismos y la liberación de compuesto a través de tales barreras limitantes de velocidad se realiza usualmente por difusión. En algunos casos, la barrera limitante de velocidad puede comprender múltiples capas adyacentes del mismo o diferente material de barrera, donde al menos una capa contiene compuesto y otra capa contiene compuesto, y al menos una substancia diferente al compuesto, o sin substancia. Múltiples substancias también pueden contenerse dentro de una sola capa de barrera. En otra modalidad, el medio para liberar la substancia comprende un recipiente en o dentro de la estructura que contiene compuesto y una cubierta sobre el recipiente. La cubierta puede ser degradable o parcialmente degradable durante un periodo de tiempo preseleccionado para proporcionar la velocidad de liberación del compuesto deseado. La cubierta puede comprender una matriz de polímero, como se describe arriba, que contiene compuesto dentro del recipiente. Una barrera limitante de velocidad, tal como silicona, puede adicionalmente formarse adyacente al recipiente y/o la cubierta, permitiendo así que el compuesto se libere por difusión a través de la barrera limitante de velocidad. Alternativamente, la cubierta puede ser una matriz no degradable o una barrera limitante de velocidad. Otro dispositivo de esta invención comprende una estructura expansible que es implantable dentro de un lumen corporal con una barrera limitante de velocidad en la estructura que permite la liberación de compuesto a una velocidad pre-seleccionada, por ejemplo, una velocidad seleccionada para inhibir la proliferación celular del músculo liso. La barrera comprende múltiples capas, en donde cada capa comprende PARYLAST™ o parileno y tiene un espesor en un rango de 50 nm - 10 micrones. Al menos una capa contiene compuesto, y otra capa contiene compuesto, al menos una substancia diferente al compuesto, o sin substancia. Otro dispositivo es una prótesis vascular que comprende una estructura expansible, una fuente de compuesto en o dentro de la estructura, y opcionalmente una fuente de al menos otra substancia además del compuesto en o dentro de la estructura. El compuesto se libera de la fuente cuando la estructura expansible se implanta en un vaso sanguíneo. La substancia adicional opcional también se libera de su fuente cuando la estructura expansible se implanta en un vaso sanguíneo. Cada fuente puede comprender una matriz, membrana limitante de velocidad, recipiente, u otro medio que controla la velocidad como se describe en la presente. Ejemplos de la substancia adicional opcional incluyen una substancia inmunosupresora (por ejemplo, ácido micofenólico o un análogo del mismo), agente anti-plaqueta, agente anti-trombótico, o agente líb/llla tal como se describe en US 6,471,980. Esta invención proporciona de esta manera métodos para inhibir restenosis en un vaso sanguíneo seguido por la recanalización del vaso sanguíneo. Por ejemplo, un método incluye implantar una prótesis vascular, que lleva un compuesto de esta invención, en el lumen corporal tal como un vaso sanguíneo periférico o coronario, por ejemplo, para prevenir el cierre del vaso. El compuesto se libera entonces, en algunos casos a una velocidad seleccionada para inhibir proliferación celular del músculo liso. La liberación del compuesto puede ocurrir inmediatamente en la introducción o expansión de la prótesis, o la liberación puede retrasarse. De esta manera, en algunos casos la liberación substancial del compuesto puede retrasarse por al menos una hora después del implante de la prótesis. La liberación retrasada de su recipiente puede proporcionarse utilizando con un material que, al menos, se degrada parcialmente en un ambiente vascular durante esa hora. En algunos casos, la liberación puede disminuirse por el uso de una matriz que, al menos parcialmente, se degrada en un ambiente vascular durante esa hora. En otros casos, la liberación puede disminuirse con una matriz no degradable o barrera limitante de velocidad que permite la difusión del compuestos través de dicha matriz no degradable o barrera después de esa hora. La liberación del compuesto típicamente será a velocidades en un rango de 5 µg/día a 200 µg/día, preferentemente en un rango de 10 a 60 µg día. Típicamente, el compuesto se libera dentro de un periodo de tiempo de 1 día a 45 días en un ambiente vascular, preferentemente en un periodo de tiempo de 7 días a 21 días en un ambiente vascular. El dispositivo puede revestirse con una matriz o barrera al rociar, sumergir, depositar o pintar. Tales revestimientos puede ser no uniformes. Por ejemplo, el revestimiento puede aplicarse a solamente un lado de la prótesis o el revestimiento puede ser más grueso en un lado. Del mismo modo, el dispositivo puede también incorporar el compuesto en virtud del compuesto de revestimiento, rocío, sumergimiento, deposición, unión química, en toda o parte de las superficies del dispositivo. En casos en los cuales el dispositivo también lleva al menos una substancia adicional además del compuesto, el compuesto puede liberarse dentro de un periodo de tiempo de 1 día a 45 días y la substancia adicional o substancias pueden liberarse dentro de un periodo d tiempo de 2 días a 3 meses. De esta manera, la liberación del compuesto y la(s) substancia(s) adicional(es) puede ser simultánea o secuencial. La cantidad total del compuesto liberado depende en parte del nivel y cantidad de lesión del vaso. En algunas modalidades la velocidad de liberación será en el rango de 100 µg a 10 mg, preferentemente en un rango de 300 a 2 mg, más preferentemente en un rango de 500 µg a 1.5 mg. Con frecuencia se prefiere que la velocidad de liberación durante la fase inicial sea de 0 g/día a 50 µg/día, usualmente de 5 µg/día a 30 µ9^?8. La velocidad de liberación de compuesto durante la fase subsecuente será mucho más alta, típicamente siendo en el rango de 5 g/día a 200 µg/día, usualmente de 10 De esta manera, la velocidad de liberación inicial típicamente será de 0% a 99% de las velocidades de liberación subsecuentes, usualmente de 0% a 90%, preferentemente de 0% a 75%. Una concentración de tejido mamífero del compuesto en una fase inicial típicamente estará dentro de un rango de 0 µ9/?t?9 de tejido a 100 µg/mg de tejido, preferentemente de 0 g/mg de tejido a 10 µ9/?t?9 de tejido. Una concentración de tejido mamífero de la substancia en una fase subsecuente típicamente estará dentro de un rango de 1 picograma/mg de tejido a 100 µg/mg de tejido, preferentemente de 1 nanogramo/mg de tejido a 10 µg/mg de tejido. La duración de la fase inicial, subsecuente y cualquiera otra adicional puede variar. Típicamente, la fase inicial será suficientemente larga para permitir la celularización inicial o endotelialización de al menos parte de la prótesis, usualmente siendo menor a 12 semanas, más usualmente de 1 hora a 8 semanas, preferentemente de 12 horas a 2 semanas, más preferentemente de 1 día a 1 semana. Las duraciones de las fases subsecuentes también pueden variar, típicamente siendo de 4 horas a 24 semanas, más usualmente de 1 día a 12 semanas, más preferentemente en un periodo de tiempo de 2 días a 8 semanas en un ambiente vascular, más preferentemente en un periodo de tiempo de 3 días a 50 días en un ambiente vascular. En algunos casos, el perfil de liberación del compuesto durante un tiempo predeterminado puede permitir una velocidad de liberación más alta durante una fase inicial, típicamente de 40 µ9^?8 a 300 a 200 µg/ó?a. En tales casos, la liberación del compuesto durante la fase subsecuente será mucho más lenta, típicamente estando en el rango de 1 µg/d'a a 100 µ9^?8, usualmente de 10 µg/día a 40 µ9^?8. La duración del periodo de fase inicial para la velocidad de liberación más alta estará en un rango de 1 día a 7 días, con el periodo de fase subsecuente para la velocidad de liberación más lenta en un rango de 2 días a 45 días. Una concentración de tejido de mamífero de la substancia en la fase inicial de 1-7 días típicamente estará en un rango de 10 nanogramos/mg de tejido a 100 µg/mgh de tejido. Una concentración de tejido mamífero de la substancia en la fase subsecuente de 2-45 días típicamente se encontrará dentro de un rango de 0.1 nanogramos/mg de tejido a 10 µg mg de tejido. En otros casos, la liberación del compuesto puede ser constante a una velocidad entre 5 qlú'xa a 200 µg/día por una duración de tiempo en el rango de 1 día a 45 días. Una concentración de tejido mamífero durante este periodo de 1-45 días típicamente estará dentro de un rango de 1 nonogramo/mg de tejido a 10 µg/mg de tejido. En una modalidad, el medio para liberar el compuesto comprende una matriz o revestimiento formado sobre al menos una porción del dispositivo, donde la matriz se compone de material que experimenta degradación. El compuesto puede colocarse dentro de la matriz en un patrón que proporciona las velocidades de liberación deseadas. Alternativamente, el compuesto puede colocarse dentro o en el dispositivo bajo la matriz para proporcionar las velocidades de liberación deseadas. Se apreciará que el dispositivo actúa como un soporte mecánico para la matriz de suministro, permitiendo así que una amplia variedad de materiales se utilice como la matriz de suministro. Los materiales de matriz bioerosionables o biodegradables incluyen polianhídridos, poliortoésteres, policaprolactona, acetato de poli vinilo, polihidroxibutirato-polihiroxivalerato, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliáctico/poliglicólico y otros poliésteres alifáticos, entre una amplia variedad de substratos poliméricos naturales o sintéticos empleados para este propósito. Un ejemplo de un material de matriz biodegradable útil para practicar la presente invención es un copolímero de ácido poli- 1 -láctico (que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 200,000 daltones) y poli-e-caprolactona (que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 30,000 daltones). Poli-e-caprolactona (PCL) es un polímero semi cristalino con un punto de fusión en un rango de 59°C a 64°C y un tiempo de degradación de aproximadamente 2 años. De esta manera, el ácido poli-1 -láctico (PLLA) puede combinarse con PCL para formar una matriz que genera las velocidades de liberación deseadas. Una proporción preferida de PLLA a PCL es 75:25 (PLLA/PCL). Como se describe generalmente por Rajasubramanian et al., en ASAIO Journal, 40, pp. M584-589 (1994), la descripción total de la cual se incorpora en la presente para referencia, una mezcla de copolímero 75:25 PLLA/PCL mustra suficiente resistencia y propiedades tensiles para permitir revestimiento más fácil de la matriz PLLA/PLA en la prótesis. Adicionalmente, una matriz de copolímero PLLA/PCL 75:25 permite el suministro de medicamento controlado durante un periodo de tiempo predeterminado ya que un contenido bajo en PCL hace a la mezcla de copolímero menos hidrofóbica mientras que en contenido PLLA más alto conduce a porosidad voluminosa reducida. La matriz de polímero puede degradarse por degradación voluminosa, en la cual la matriz se degrada, o preferentemente por degradación de superficie, en la cual solamente una superficie de la matriz se degrada con el tiempo mientras mantiene integridad voluminosa. Alternativamente, la matriz puede componerse de un material no degradable que librea el compuesto por difusión. Los materiales de matriz no degradables incluyen poliuretano, polietileno ¡mina, butirato de acetato celulosa, copolímero de alcohol vinil etileno o lo similar. La matriz puede comprender múltiples capas, cada capa conteniendo el compuesto, una substancia diferente o sin substancia. Una capa superior puede no contener substancia mientras que una capa inferior contiene el compuesto. A medida que la tapa superior se degrada, la velocidad de liberación de compuesto aumenta. Adicionalmente, la presente invención puede emplear una barrera limitante de velocidad formada entre el dispositivo y la matriz, o puede formarse opcionalmente sobre la matriz. Tales barreras limitantes de velocidad puede no ser erosionable y controlar la velocidad de flujo de liberación por difusión del compuesto a través de la barrera. Las barreras limitantes de velocidad no erosionable adecuadas incluyen silicona, PTFE, PARYLAST™, y lo similar. Además, una capa tal como glicol de polietileno (PEG), y lo similar, pueden formarse sobre la matriz para hacer el dispositivo de suministro más biocompatible. En otra modalidad, los medios para liberar el compuesto comprenden un recipiente en o dentro del dispositivo que contiene el compuesto y una cubierta sobre el recipiente. La cubierta es degradable durante un periodo de tiempo preseleccionado. La cubierta, en este ejemplo, puede comprender una matriz de polímero, como se describe arriba, que contiene el compuesto dentro del recipiente de manera que cuando la matriz se llena por el compuesto dentro del recipiente. Una barrera limitante de velocidad puede formarse adicionalmente entre el recipiente y la cubierta, o en la parte superior de la cubierta, permitiendo así que el compuesto se libere por difusión a través de la barrera limitante de velocidad. En operación, los métodos para el suministro de compuesto comprenden proporcionar una prótesis luminal que incorpora o lleva el compuesto. La prótesis se reviste con una matriz que experimenta la deg radación en un ambiente vascular. La prótesis se i mplanta en un lumen corporal de manera que al menos una porción d e la matriz se degrada durante un periodo de tiempo predeterminado y su bstancial , la liberación de compuesto comienza después de que la porción se ha degradado. Opcionalmente, la prótesis puede revesti rse con una barrera limitante de velocidad o matriz no deg radable que tiene un espesor suficiente para permitir la d ifusión del compuesto a través de la barrera o matriz no degradable. La prótesis se i mplanta en un lu men corporal de manera que la liberación substancial del compuesto de la barrera o matriz no deg radable comienza, preferentemente después de un periodo de tiempo preseleccionado. A medida que los efectos proliferativos de restenosis usualmente ocurren dentro de unas pocas semanas a unos pocos meses, la liberación substancial del compuesto en algunas modal idades comenzará dentro de un periodo de tiempo de 4 horas a 24 semanas en un ambiente vascular, preferentemente en un periodo de tiempo de 1 a d ía a 1 2 semanas en un ambiente vascula r, más preferentemente en un periodo de tiempo de 2 d ías a 8 semanas en un ambiente vascular, mas preferentemente en un periodo de tiempo de 3 d ías a 50 d ías en un ambiente vascular. El compuesto puede incorporarse en un recipiente en o en el dispos itivo. En esta config uración, el reci piente se cubre por la matriz de manera que la liberación del com puesto comienza substancialmente después de q ue la matriz se ha deg radado lo suficiente para descu brir el recipiente. Alternativamente , el compuesto puede colocarse en la matriz con la matriz revistiendo u n dispositivo. En esta config uración, u na capa exterior de la matriz está substancialmente libre del compuesto de manera que la liberación del compuesto no comenzará substancialmente hasta que la capa exterior se haya degradado. Opcionalmente, el compuesto puede colocarse dentro o en una porción del dispositivo revestido por la matriz. La prótesis puede incorporar el compuesto al revestir, rociar, sumergir, depositar, o pintar el compuesto en la prótesis. Usualmente, el compuesto se disuelve en un solvente para hacer una solución. Los solventes adecuados incluyen solventes acuosos (por ejemplo, agua con reguladores de pH, ajustadores de pH, sales orgánicas, y sales inorgánicas), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, hexanol, y glicoles), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo y butironitrilo), amidas (por ejemplo, formamidas y N dimetilformamida), acetonas, ésteres, éteres, DMSO), gases (por ejemplo, dióxido de carbono), y lo similar. Por ejemplo, la prótesis puede rociarse con o sumergirse en la solución y secarse de manera que los cristales del compuesto se dejan en una superficie de la prótesis. Alternativamente, la prótesis puede revestirse con la solución de matriz al rociar, sumergir, depositar, o pintar la solución de polímero sobre la prótesis. Usualmente, el polímero se rocía finalmente en la prótesis mientras que la prótesis se gira en un mandril. Un espesor del revestimiento de matriz puede controlarse por un periodo de tiempo de rociado y una velocidad de rotación del mandril. El espesor del revestimiento de matriz es típicamente en un rango de 0.01 micrones a 100 micrones, preferentemente en un rango de 0.1 micron a 10 micrones. Una vez que la prótesis se ha revestido con el compuesto/matriz, la prótesis puede colocarse en un vacío u horno para completar la evaporación del solvente. Por ejemplo, una prótesis Duraflex TM de acero inoxidable, que tiene dimensiones de 3.0 mm:14 mm se rocía con una solución de 25 mg/ml del compuesto en un 100% de etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno u otro solvente. La prótesis se seca y el solvente se evapora dejando el compuesto de una superficie de la prótesis. Un copolímero PLLA/PCI 75:25 (vendido comercialmente por Polysciences) se prepara en 1,4-Dioxano (vendido comercialmente por Aldrich Chemicals). La prótesis cargada con el compuesto se carga en un mandril que gira a 200 rpm y una pistola de rocío (vendida comercialmente por Binks Manufacturing) distribuye la solución de copolímero en un rocío fino para la prótesis cargada con el compuesto a medida que gira por un periodo de 10-30 segundos. La prótesis se coloca entonces en un horno a 25-35°C, hasta 24 horas para completar la evaporación del solvente. Alternativamente, en otra modalidad, las prótesis que llevan un rapálogo de esta invención pueden prepararse y utilizarse por analogía a los métodos de Sousa et al., Circulation, 2001:103:192; Sousa et al., Circulation, 2001; 104:2007, y Morice et al., N Engl J ed 2002;346(23):1773-1780, pero substituyendo el rapálogo por Sirolimus. De esta manera, los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria nativa y pectoris de angina pueden tratarse con la implantación de una prótesis Bx VELOCITY que eluye el rapálogo. En esta modalidad, el rapálogo se mezcla en una mezcla de polímeros no erosionables (ver, por ejemplo, Kindt-Larsen et al., J Appl Biomater. 1995;6:75-83; Revell et al., Biomaterials. 1998;19:1579-1586); y una capa de 5 µ?t? de matriz de rapálogo-matriz se aplica sobre la superficie de la prótesis Bx VELOCITY (Cordis), una prótesis expandible por globo de acero inoxidable 316L cortada por láser. Esto se refiere como la formuación de rápida liberación [FR]. El medicamento se eluirá completamente por 15 días después de la implantación en la formulación FR. Para crear una formulación de lenta liberación [SR], otra capa de polimero libre de medicamento se aplica en la parte superior de la matriz de medicamento-polímero para introducir una barrera de difusión y prolongar la liberación de medicamento a >28 días. Aproximadamente 80% del rapálogo debe liberarse de la formulación SR dentro de aproximadamente 30 días. En esta modalidad, las prótesis, sin considerar la composición de revestimiento, se cargan con una cantidad fija de medicamento por unidad de área superficial (140 g medicamento/cm2). En base a la experiencia con Sirolimus, los niveles de medicamento en la sangre total deben tener como máximo 1 hora (~2-3 ng/mL, FR; ~1 ng/mL, SR) después de la implantación y cae debajo del límite inferior de cuantificación por aproximadamente 72 horas. Tomando en cuenta que los pacientes con transplante renal mantienen niveles sanguíneos crónicos de rapamicina entre 8 y 17 ng/mL, el nivel sanguíneo máximo después de la implantación de esta clase de prótesis eluyendo con rapálogo debe ser no insignificante. Las prótesis Bx VELOCITY que llevan rapálogo se implementan de acuerdo a la práctica estándar, después de la predilatación del globo y seguida por el globo a alta presión (>12 atmósferas) después de la dilatación. Las prótesis en esta modalidad son 10 mm de largo y 3 a 3.5 mm en diámetro. La heparina puede darse para mantener el tiempo de coagulación activado >300 segundos. Los pacientes también pueden recibir aspirina (325 mg/día, idefinidamente) iniciando al menos 12 horas antes del procedimiento y una dosis de carga de 300 mg de clopidogret inmediatamente después de la implantación de la prótesis y 75 mg/día por 60 días. En otras modalidades, los medios para liberar el compuesto pueden comprender un recipiente en o dentro del andamiaje que conserva el compuesto y una fuente de energía externa para dirigir energía en la prótesis después de la implantación para efectuar la liberación del compuesto. Una matriz puede formarse sobre el recipiente para contener el compuesto dentro del recipiente. Alternativamente, los medios para liberar el compuesto pueden comprender una matriz formada sobre al menos una porción del andamiaje, en donde el compuesto se dispone bajo o dentro de la matriz, y una fuente de energía externa para dirigir la energía en la prótesis después de la implantación para efectuar la liberación del compuesto. La fuente de energía externa adecuada incluye ultrasonido, resonancia magnética, formación de imágenes, campo magnético, frecuencia de radio, cambio de temperatura, electromagnético, rayos x, radiación, calor, gamma y microonda. Por ejemplo, una fuente de energía externa de ultrasonido puede utilizarse teniendo una frecuencia en un rango de 20 kHz a 100 MHz, preferentemente en un rango de 0.1 MH z a 200 MHz, y un nivel de intensidad en un rango de 0.05 W/cm 2 a 10 Wcm 2, preferentemente en un rango de 0.5 W/cm 2 a 5 W/cm 2. La energ ía de u ltrasonido debe dirigirse a la prótesis de una distancia en un rango de 1 mm a 30 cm, preferentemente en un rango de 1 cm a 20 cm. El ultrasonido puede aplicarse contin uamente o impu lsarse, por un periodo de tiempo en un rango de 5 seg a 30 minutos, preferentemente en un rango de 1 mi nuto a 1 5 minutos. La temperatura de la prótesis de suministro durante este periodo será en un rango de 37°C a 48°C. El ultrasonido puede utilizarse para i ncrementar una porosidad de la prótesis, permitiendo así la liberación del compuesto de la prótesis . En una modalidad , los medios para liberar el compuesto comprenden partículas magnéticas acopladas al compuesto y una fuente magnética para dirigir un campo magnético en la prótesis después de la implantación para efectuar la li beración del compuesto . Opcionalmente, los medios para liberar el com p uesto pueden comprender partículas mag néticas acopladas a una matriz formada sobre el d ispositivo y una fuente magnética pa ra dirigir un campo magnético en la prótesis después de la implantación para efectuar la li beración del compuesto. El compuesto puede disponerse bajo o dentro de la matriz. Las partículas mag néticas pueden formarse de perlas magnéticas y típica mente tend rán un tamaño en un rango de 1 nm a 1 00 nm . La fuente magnética expone la prótes is a su campo magnético a una intensidad típicamente en el rango de 0.01 T a 2 T, q ue activará las partículas mag néticas, y as í afectará la liberación del compuesto de la prótesis. Esta invención incluye de esta manera métodos para suministrar uno de los compuestos descritos a una arteria. El método es del tipo donde una prótesis se implanta en la arteria y la prótesis libera el compuesto. El método incluye implantar una prótesis que se programa para comenzar la liberación substancial del compuesto comenzando preferentemente después del crecimiento de al menos una capa de células sobre una parte de la prótesis. Las células típicamente comprenderán inflamación, músculo liso, o células endoteliales, indicando el inicio de restenosis. Un método para colocar la prótesis de suministro en un lumen corporal con objeto de suministrar el compuesto en la presente también se proporciona. En un planteamiento, un catéter de dilatación de globo típicamente se utilizará para suministrar la prótesis a una región de estenosis en un vaso sanguíneo. La prótesis inicialmente llevada en una configuración de diámetro radialmente colapsado en un globo desinflado del catéter de globo. El catéter de globo se introduce típicamente sobre un alambre guía bajo guía fluoroscópica. Los catéteres y los alambres guía pueden introducirse a través de sitios de acceso convencionales al sistema vascular, tal como a través de la arteria femoral, arterias braquiales, subcláviculas o radiales, para acceso a las arterias coronarias. Después de que la prótesis de suministro se coloca de manera apropiada dentro de la región de estenosis, el globo se infla para expandir radialmente la prótesis dentro de la región estenótica. El globo puede entonces desinflarse, y la extracción del catéter sobre el alambre guia. Después del retiro del alambre guía, la prótesis expandida se deja en su lugar para proporcionar suministro luminal del compuesto como se describe arriba para inhibi r los efectos restenóticos. En general , será posible combinar los elementos de las diferentes prótesis y métodos de tratamiento como se descri be arriba . Por ejemplo, una prótesis que tiene med ios receptores para liberar el compuesto puede i n corporar además una barrera l i m itante de ve locidad . Adicionalmente , los métodos de la presente invención pueden combi nar angioplastía de globo y/o otros tratamientos de intervención para resolver un sitio estenótico con el luminal actualmente descrito los compuestos de tratamiento del compuesto. Formu laciones, composiciones farmacéuticas, dosificación y admi nistración. Los rapálogos de esta invención pueden existir en forma libre o, donde sea apropiado, en forma de sal . Las sales farmacéuticamente acepta bles de muchos tipos de compuestos y su preparación se conocen bien por aq uellos expertos en la materia. Las sales fermacéuticamente acepta bles incluyen sales no tóxicas convencionales incluyendo las sales de amonio cuaternarias formadas por tales compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos de bases. Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o solvatos. Se sabe por aq uel los de experiencia en la materia que los com puestos cargados forman especies hid ratadas cuando se liofil izan con agua , o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico apropiado. Esta invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente (o profilácticamente) activa de un compuesto de la invención, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/u otros excipientes. Los vehículos incluyen, por ejemplo, salina, salina regulada, dextrosa, agua, etanol y combinaciones de los mismos, y se tratan en mayor detalle abajo. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes emulsionantes o humectantes, o agentes de regulación de pH. La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, tableta, pildora, cápsula, formulación de liberación sostenida o polvo. La composición puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como trigl icéridos. Formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. La formulación puede incluir mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado a la preparación deseada. En otro planteamiento, la composición puede formularse en nanopartículas. El vehículo farmacéutico empleado puede, por ejemplo, ser ya sea un sólido o líquido. Los vehículos sólidos ilustrativos incluyen lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Un vehículo sólido puede incluir una o más substancias que también puede actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenos, deslizadores, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tableta, también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades compresión necesarias en proporciones adecuadas, y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferentemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa de carboximetil sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fundición y resinas de intercambio de ión. Los vehículos líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, agua, etc. Los vehículos líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de tanto grasas como aceites farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, reguladores, conservadores, endulzantes, agente saborizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral o parenteral incluyen agua (parcialmente conteniendo aditivos como arriba, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de celulosa de carboximetilo de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes políhídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachi). Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida para administración parenteral. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden administrase mediante, por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. La inyección puede ser a través de un empuje único o por infusión gradual, por ejemplo, 30 minutos de infusión intravenosa. El compuesto puede también administrarse oralmente ya sea en forma de composición sólida o líquida. El vehículo o excipiente puede incluir un material de retraso de tiempo, ejemplos de los cuales se conocen bien en la materia, tales como monoestearato de glicerilo y distearato de glicerilo, y pueden incluir además una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y lo similar. Cuando se formulan para administración oral, 0.01% Tween 80 en PHOSAL PG-50 (concentrado de fosfolípido con 1 ,2-propileno glicol, A. Natterman & Cié, GMBH) se ha reconocido como proporcionado una formulación oral aceptable para otros compuestos, y puede adaptarse para formulaciones para diversos compuestos de esta invención. Una amplia variedad de formas farmacéuticas de esta manera pueden emplearse para administrar compuestos de esta invención. Si un vehículo sólido se utiliza, la preparación puede formarse en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de pastilla o en la forma de una gragea o pildora. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferentemente estará en la forma de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si un vehículo líquido se utiliza, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolleta o frasco o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosificación soluble en agua estable, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse en una solución acuosa de un ácido inorgánico u orgánico, tal como una solución 0.3M de ácido succínico o ácido cítrico. Alternativamente, los derivados ácidos pueden disolverse en soluciones básicas adecuadas. Si una forma soluble no está disponible, el compuesto se disuelve en un cosolvente adecuado o combinaciones del mismo. Ejemplos de tales cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, glicol de propileno, glicol de polietileno 300, polisorbato 80, glicerina, ácidos grasos polioxietilados, alcoholes grasos o ésteres de ácidos grasos de hidroxi glicerina y lo similar en concentraciones que varían de 0-60% del volumen total. Varios sistemas de suministro se conocen y pueden utilizarse para administrar el compuesto, o las diversas formulaciones del mismo, incluyendo tabletas, cápsulas, soluciones inyectables, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, etc. los métodos de introducción incluyen pero no se limitan a vías dérmica, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, pulmonar, epidural, ocular y (como se prefiere usualmente). El compuesto puede administrarse por cualquier vía conveniente o de otra manera apropiada, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los forros mucocoutáneos o epiteliales (por ejemplo, mucosa oral, mucosa intestinal y recta, etc.) o a través de una prótesis cargada con medicamento y puede administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. Para tratamiento o profilaxis de condiciones nasales, bronquiales o pulmonares, las vías preferidas de administración son oral, nasal, o a través de un nebulizador o aerosol bronquial. En ciertas modalidades, puede ser deseable administrar el compuesto localmente a un área en necesidad de tratamiento, esto puede lograrse mediante, por ejemplo, y a manera de limitación, infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un parche para la piel o prótesis u otro implante, dicho implante típicamente siendo de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras. En una modalidad específica, la composición se formula utilizando métodos de rutina como una composición farmacéutica para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en regulador acuoso ¡sotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local para alivio de dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en forma de dosificación única, por ejemplo, como un polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolleta o saquillo indicando la cantidad de agente activo. Donde la composición está por administrarse por infusión, puede distribuirse con una botella de infusión que contiene salina o agua de grado farmacéutico estéril. Donde la composición se administra por inyección, una ampolleta o agua estéril para inyección o salina puede proporcionarse de manera que los ingredientes pueden mezclarse antes de la administración. Por ejemplo, una solución dé un rapálogo de esta invención para inyección puede contener 0.1 a 10 mg/ml, por ejemplo, 1-3 mg/ml, de rapálogo en una solución diluyente que contiene Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol de propileno, mono y diglicéridos, etanol, ácidos grasos de soya y palmitato de ascorbilo) y polisorbato 80, conteniendo 0.5-4% de etanol, por ejemplo, 1.5%-2.5% de etanol. Como otro ejemplo, el diluyente puede contener 2-8%, por ejemplo, 5-6%, cada uno de glicol de propileno USP y polisorbato 80 en agua para inyección. Hemos encontrado que 5.2% de cada uno funciona bien en algunos casos. Típicamente, una solución se procesa utilizando métodos convencionales y materiales, incluyendo, por ejemplo, una o más vueltas de filtración estéril. Las formulaciones orales que contienen un compuesto de esta invención pueden comprender cualquier forma oral convencionalmente utilizada, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucles, grageas, pildoras y líquidos orales, suspensiones o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas del (los) compuesto(s) activo(s) con rellenos inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón, papa o almidón de tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tableta útiles pueden hacerse por compresión convencional, métodos de granulación húmeda o granulación seca y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes de unión, lubricantes, desintegrantes, agentes de modificación de superficie (incluyendo agentes tensioactivos), agentes de estabilización o suspensión, incluyendo, pero sin limitarse a, estearato de magnesio, ácido estéarico, talco, sulfato de lauril de sodio, celulosa microcristalina, calcio de carboximetiicelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos de complejo, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Los agentes de modificación de superficie adecuados incluyen agentes de modificación de superficie aniónica y no iónica. Los ejemplos representantivos de agentes de modificación de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol de cetoestearol, cera de emulsión de cetomacrogo, ésteres de sorbitan, dióxido de silicona coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio de magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones de liberación de tiempo o retraso estándar para alterar la absorción del(los) compuesto(s) activo(s). La formulación oral puede también consistir de administrar el ingrediente activo en agua o jugo de fruta, que contiene emulsificadores o solubilizadores apropiados según sea necesario. Las formulaciones orales que pueden adaptarse para utilizarse con rapálogos de esta invención se describen en Pat. de E.U. Nos. 5,559,121; 5,536,729; 5,989,591; 5,985,325; 5,145,684 (nanopartículas), 6,197,781; y WO 98/56358, todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Las tabletas que contienen un rapálogo de esta invención pueden contener ingredientes activos incluyendo por ejemplo, sucrosa, lactosa, glicol de poletileno 8000, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, glacial de grado farmacéutico, talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, polividona, poloxámero 188, glicol de polietileno 20,000, monooleato de glicerilo, cera de carnauba, y otros ingredientes. Las composiciones no dimensionadas para administración pueden también utilizarse. En tales casos las nanopartículas se forman de composiciones que contienen (en una base de peso/peso) 1-20% rapálogo, 70-95% material inerte tal como sucrosa, 0.1 a 4% de materiales tales como pirrolidona de polivinilo y cloruro de bencilconio y 0-1% de agente tensioactivo tal como Tween. Una ilustrativa de tal composición contiene aproximadamente 15% rapálogo, 81% de sucrosa, 2% pirrolidina de polivinilo, 2% de cloruro de bencilconio y 1% Tween. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en la forma de un aerosol. La administración a un individuo de una cantidad efectiva del compuesto también puede realizarse tópicamente al administrar el(los) compuesto(s) directamente al área afectada de la piel del individuo. Para este propósito, el compuesto se administra o aplica en una composición que incluye un vehículo tópico farmacológicamente aceptable, tal como un gel, una pomada, una loción, o una crema, que incluyen, sin limitación, tales vehículos como agua, giicerol, alcohol, glicol propileno, alcoholes de ácido graso, triglicéridos, esteres de ácido graso o aceites minerales. Otros vehículos tópicos incluyen petróleo líquido, palmitato de isopropilo, glicol de polietileno, etanol (95%), monolaurato de polioxietileno (5%) en agua, o sulfato de lauril de sodio (5%) en agua. Otros materiales tales como anti-oxidantes, humectantes, estabilizadores de viscosidad, y agentes similares pueden agregarse según sea necesario. Los intensificadores de penetración percutánea tal como Azona puede también incluirse. Además, en ciertos casos, se espera que el compuesto pueda colocarse dentro de los dispositivos transdérmicos colocados en, o bajo la piel. Tales dispositivos incluyen parches, implantes, e inyecciones que liberan el compuesto en la piel, por ya sea mecanismos de liberación pasivos o activos. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los forros interiores de los pasajes corporales incluyendo tejidos mucosales y epiteliales. Tales administraciones pueden llevarse a cabo utilizando los compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal). La administración transdérmica puede realizarse a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para absorción sistémica en la corriente sanguínea a través de la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas o de cualquiera del tipo de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbedores dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura. Las formulaciones supositorias pueden hacerse de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fundición del supositorio, y glicerina. Bases de supositorio soluble en agua, tales como glicoles de polietileno de diversos pesos moleculares, también pueden utilizarse. Los materiales y métodos para producir las diversas formulaciones se conocen en la materia y pueden adaptarse para practicar la invención sujeto. Ver, por ejemplo, patentes de E.U. nos. 5,182,293 y 4,837,311 (tabletas, cápsulas, y otras formulaciones orales así como también formulaciones intravenosas) y Publicaciones de solicitud de patente europea nos. 0 649 659 (publicada el 26 de Abril de 1995; formulación ilustrativa para administración IV) y 0 648 494 (publicada el 19 de Abril de 1995; formulación ilustrativa para administración oral). Ver, también las patentes de E.U. nos. 5,145,684 (nanopartículas) y 5,989,591 (formas de dosificación sólidas) y WO 98/56358 así como también Yu, K. Et al., Endocrine-Related Cáncer (2001) 8, 249-258 y Geoerger et al., Cáncer Res. (2001) 61 1527-1532. La dosis sistémica efectiva del compuesto típicamente estará en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kgs, preferentemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal mamífero, administrado en una dosis única o múltiple. Generalmente, el compuesto puede administrarse al paciente en necesidad de tal tratamiento en un rango de dosis diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg por paciente. La administración puede ser de una vez o múltiples veces al día, semanalmente (o en algún otro intervalo al día múltiple) o un programa intermitente. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse una o más veces por día en una base semanal (por ejemplo, cada Lunes) por un periodo de semanas, por ejemplo, 4-10 semanas. Alternativamente, puede administrarse diariamente por un periodo de días (por ejemplo, 2-10 días) seguido por un periodo de días (por ejemplo, 1-30 días) sin administración del compuesto, con ese ciclo repitiéndose un número dado de veces, por ejemplo, 4-10 ciclos. Como un ejemplo, un compuesto anti-cáncer de la invención puede administrarse diariamente por 5 días, después se discontinua por 9 días, después se administra diariamente por periodo de 5 d ías , después se discontinua por 9 d ías, y as í suces ivamente, repitiendo el ciclo un tota l de 4- 10 veces. La cantidad de compuesto que puede ser efectiva en el tratamiento o prevención de un desorden particular o condición dependerá en parte de los factores bien conocidos que afectan la dosificación del medicamento, y en el caso de aplicaciones de terapia celular y genética , también dependerá de las características de las proteínas de fusión a multimerizarse, las características y ubicación de las células genéticamente formadas, y en la naturaleza del desorden o cond ición , q ue pueden determinarse por técnicas clínicas estándar. Además, los anál isis in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimas. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba de modelo anima l o in vitro. El nivel de dosificación precisa debe determinarse por el médico u otro proveedor de la salud y dependerá de los factores bien conocidos, incluyendo vía de ad mi nistración , y la edad , peso corporal, sexo y salud general del i nd ividuo; la naturaleza, severidad y etapa cl ínica de la enfermedad; el uso (o no) de terapias concomitantes; y la natu raleza y grado de formación genética de células en el paciente. Cuando se ad ministra para el tratamiento o i nhi bición de u n estado de enfermedad particular o desorden , la dosificación efectiva del rapálogo de esta i nvención puede variar dependiendo del compuesto particu lar utilizado, el modo de ad mi nistración , la condición , y severidad del mismo, de la condición q ue se trata, así como también los d iversos factores físicos relacionados con el individ uo tratado. En muchos casos, los resultados satisfactorios pueden obtenerse cuando el rapálogo se administra en una dosificación diaria de desde aproximadamente 0.01 mg/kg-100 mg/kg, preferentemente entre 0.01-25 mg/kg, y más preferentemente entre 0.01-5 mg/kg. Las dosificaciones diarias proyectadas se espera que varíen con la vía de administración. De esta manera, la dosificación parenteral con frecuencia estará en niveles de ásperamente 10% a 20% de los niveles de dosificación oral. Cuando el rapálogo se utiliza como parte de un régimen de combinación, las dosificaciones de cada uno de los componentes de la combinación se administran durante un periodo de tratamiento deseado. Los componentes de la combinación pueden administrarse al mismo tiempo; ya sea como una forma de dosificación unitaria que contiene ambos componentes, o como unidades de dosificación separadas, los componentes de la combinación también pueden administrarse en tiempos diferentes durante un periodo de tratamiento, o uno puede administrarse como un pretratamiento para el otro. La invención también proporciona un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Opcionalmente asociada con tal(es) recipiente(s) se encuentra una nota en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos biológicos farmacéuticos, tal nota refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana. La nota o inserción de paquete puede contener instrucciones para uso de un rapálogo de esta invención, consistente con la descripción en la presente. Los siguientes ejemplos contienen información adicional importante, ejemplificación y guía que pueden adaptarse para la práctica de esta invención en sus diversas modalidades y los equivalentes de los mismos. Los ejemplos se ofrecen a manera de ilustración no deben construirse como limitantes en ninguna manera. Numeras modificaciones y variaciones de la presente invención deben ser aparentes para un experto en la materia. Tales modificaciones y variaciones, incluyendo elecciones de diseño para seleccionar, preparar, formular y administrar el rapálogo de esta invención; la elección de diseño de prótesis, materiales y métodos para cargar el rapálogo en el mismo y para suministrar al prótesis que eluye medicamento, etc. se proponen para comprenderse por el alcance de la invención y de las reivindicaciones anexas. Los contenidos de todas las referencias citadas incluyendo referencias de literatura, patentes emitidas, y solicitudes de patente publicadas como se citan por todo el documento se incorporan expresamente por la presente para referencia. La práctica de la presente invención empleará, al menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de química orgánica sintética, incluyendo recuperación del producto, purificación y formulación, así como también biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología, ADN recombinante e inmunología, que se encuentran dentro de la experiencia de la materia. Tales técnicas se explican completamente en la literatura científica y de patente. Ver, por ejemplo, en el caso de técnicas biológicas: Molecular Cloning A laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullís et al. U.S. Patent No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Híggins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols, 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes l-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986).
Ejemplos Ejemplo 1: Éster rapamicina C-43 de éster etil ácido metil-fosfónico Metilfosfonocioridrato de etilo A una solución enfriada (0°C) de metilfosfonato de dietilo (15.2 g, 0.1 mol) en benceno (30 ml_) se agrega PCI5 (20.8 g, 0.1 mol) en una porción. Después de que la mezcla de reacción se agita a 0°C por 2 horas, el solvente y subproducto POCI3 se remueve bajo alto vacío. El producto se destila para dar 12.7 g de un aceite sin color: Bpt. 52-54°C/1 mmHg; 31P-NMR (121 MHz, CDCI3) d 40.7. Ester rapamicina C-43 de éster etil ácido metil-fosfónico A una solución enfriada (0°C) de rapamicina (0.1 g, 109 mmol) en 1.5 mL de diclorometano se agrega una solución de 3,5-lutidina (0.088 g, 0.82 mmol) en 0.25 mL de diclorometano, bajo una atmósfera de N2, seguida inmediatamente por una solución de metilfosfonocloridato de etilo (0.078 g, 0.547 mmol) en 0.25 mL de diclorometano. La solución de reacción sin color se agita a 0°C por 3 h (reacción monitoreada por MS; muestra de reacción diluida directamente con 50:50 CH3CN/H20, 1 gota DMSO, antes del análisis). La solución de reacción fría (0°C) se diluye con -20 mL EtOAc después se transfiere a una embudo separador que contiene EtOAc (150 mL) y NaHC03 saturado (100 mL). Al remover la capa acuosa, la capa orgánica se lava sucesivamente con 1N HCI frío (1x100 mL), NaHC03 saturado (1x100 mL), y salmuera (1x100 mL), después se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía flash de gel de sílice (eluida con 0.5:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexano) para proporcionar 0.024 g de un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.19 (m, 1Ha, 1Hb), 4.15-4.01 (m, 3Ha, 3Hb), 1.56-1.27 (m, 6Ha, 6Hb); 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 32.1, 29.9; 1043 m/z (M+Na). Eiemplo 1. síntesis alternativa Rapamicina y diclorometano se cargan en un matraz de reacción purgado con nitrógeno. La solución agitada se enfría a aproximadamente 0°C (una temperatura externa de -5 + 5°C se mantiene por toda la reacción). Una solución de metilfosfonocloridato de etilo en diclorometano se agrega entonces durante un periodo de aproximadamente 8-13 minutos. Esto es seguido inmediatamente por la adición de una solución de 3,5-lutidina en diclorometano durante un periodo de aproximadamente 15-20 minutos. Por ambas adiciones, la temperatura interna de la reacción se mantiene por debajo de 0°C. La solución de reacción enfriada se agita por 3 horas tiempo durante el cual el progreso de la reacción se monitorea por TLC (1:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexanos) y análisis HPLC de fase inversa. En curso debido, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y trabaja como arriba. Ejemplo 2: Ester rapamicina C-43 de éster n-butil ácido metil-fosfónico A un matraz que contiene 1H-tetrazola (-0.002 g, 0.028 mmol) se agrega una solución de n-butanol (0.041 g, 0.55 mmol) en 0.33 mL de DCM, seguida por una solución de 3,5-lutidina (0.090 g, 0.84 mmol) en 0.33 mL de DCM. La solución transparente resultante se enfría a 0°C después se agrega, bajo una atmósfera de N2> una solución de diicloruro metilfosfónico (0.073 g, 0.55 mmol) en 0.3 mL de DCM. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. A una solución enfriada (0°C) de rapamicina (0.1 g, 0.11 mmol9 en 0.5 mL de DCM se agrega una solución de 3,5-lutidina (0.090 g, 0.84 mmoL en 0.5 mL de DCM, seguido inmediatamente por el reactivo de fosforilación (solución amarilla con precipitado blanco) y un lavado de 1 mL de DCM. La solución amarilla resultante se agita a 0°C por 1.0 h (seguido por MS). La solución de reacción fría (0°C) se diluye con -20 mL EtOAc después se transfiere a un embudo separador que contiene EtOAc (120 mL) y NaHC03 saturado (100 mL). Al remover la capa acuosa, la capa orgánica se enjuga sucesivamente con 1N HCI frío (1x100 mL), NaHC03 saturado (3x100 mL), y salmuera (1x100 mL), después se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (eluida con 0.25:10:3:3 después 0.5:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexano) después RP HPLC (85% MeOH/H20) para dar 0.063 g de un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 1H NMR (300 MHZ, CDCI3) d 4.15 (m, 1Ha, 1Hb), 4.11-3.89 (m, 3Ha, 3Hb), 3.04 (m, 1Ha, 1Hb); 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 32.1, 29.9; 1071 m/z (M+Na). Ejemplo 3: Ester rapamicina C-43 de éster 2-metoxi-etil ácido metil-fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2. El producto se obtiene como un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 33.0, 30.8; 1073 m/z (M+Na). Ejemplo 4: Ester rapamicina C-43 de éster 2-etoxi-etil ácido metil-fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2. El producto se obtiene como un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 32.8, 30.8; 1087 m/z (M+Na). Ejemplo 5: Éster rapamicina C-43 de éster n-propil ácido metil- fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2. El producto se obtiene como un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 32.1, 29.9; 1057 m/z (M + Na). Ejemplo 6: Ester rapamicina C-43 de éster isopropil ácido metil- fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2. El producto se obtiene como un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 31.3, 28.8; 1057 m/z (M+Na).
Eiemplo 7; Ester rapamicina C-43 de éster 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil ácido metil-fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2. El producto se obtiene como un sólido blanco (mezcla diastereomérica -2:1): 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 32.7, 30.9; 110: 3 m/z (M+Na). Ejemplo 8: Éster rapamicina C-43 pacido diamino-fosfónico Éster rapamicina C-43 de ácido diamino-fosfónico A una solución de agitación (0°C) de rapamicina (0.109 g, 0.12 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.072 g, 0.59 mmol) en 5.0 mL de DCM se agrega, gota a gota, oxicloruro de fósforo (0.050 mL, 0.54 mmol). Después de un periodo de 15 min, la mezcla se diluye con un adicional de 5.0 mL de DCM y enfría a -78°C. Amoniaco se burbujea entonces a través de la mezcla de reacción por un periodo de dos minutos que produce un precipitado blanco espeso. La mezcla de reacción se divide entonces entre una mezcla bifásica de 75 mL de EtOAc y 25 mL de 5% HCI ac. La porción orgánica se lava secuencialmente con 25 mL de agua y 25 mL de salmuera, seca sobre gS04, y se concentra. El residuo resultante se 5 purifica por cromatografía flash de sílice (eluida con 9:1 diclorometano/metanol) que produjo 0.029 g del producto deseado: 31P NMR (121 MHz, CDCI3) 16.4; 1014 m/z (M + Na). Ejemplo 9: Ester rapamicina C-43 ácido diamino-fosfónico J5 Éster rapamicina C-43 de ácido diamino-fosfónico A una solución enfriada (0°C) de rapamicina (0.1 g, 0.109 mmol) en 1.8 mL de diclorometano se agregan 0.168 g (0.82 mmol) de 2,6- di-t-butil-4-metil piridina, bajo una corriente de N2, seguida inmediatamente por una solución de cloruro dimetilfosfónico (0.062 g, 2o 0.547 mmol) en 0.2 mL de diclorometano. La solución de reacción ligeramente amarilla se agita a 0°C, bajo una atmósfera de N2, por 3.5 h (reacción monitoreada por TLC). La solución de reacción fría (0°C) se diluye con -20 mL EtOAc después se transfiere a un embudo separador que contiene EtOAc (150 mL) y NaHC03 saturado (100 mL). Al remover la 25 capa acuosa, la capa orgánica se enjuga sucesivamente con 1N HCI frío (1x100 mL), NaHC03 saturado (3x100 mL), y salmuera (1x100 mL), después se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (eluida con 1:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexano) después para dar 0.092 g de un sólido blanco: H NMR (300 MHZ, CDCI3) d 4.18 (m, 1), 4.10 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.51 (m, 6H); 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 53.6, 1013 m/z (M + Na). Ejemplo 9 síntesis alternativa Rapamicina y diclorometano se cargan en un matraz de reacción purgando con nitrógeno. La solución agitada se enfría a aproximadamente 0°C (una temperatura externa de -5+5°C) se mantiene por toda la reacción). Una solución de cloruro dimetilfosfónico (2.0 equivalentes molares) en diclorometano se agrega entonces durante un periodo de aproximadamente 8-13 minutos). Esto se sigue inmediatamente por la adición de una solución de 3,5-lutidina (2.2 equivalentes molares) en diclorometano durante un periodo de aproximadamente 15-20 minutos. Por ambas adiciones, la temperatura interna de la reacción permanece por debajo de 0°C. La solución de reacción enfriada se agita por 1 hora y después se transfiere, mientras está fría, a un extractor que contiene NaHC03 acuoso saturado y metil-t-butil éter (MTBE), acetato de etilo y éter de dietilo. En proceso las muestras se remueven en puntos de tiempo de 30 y 60 minutos. Las muestras se preparan de una manera similar a aquella descrita por el trabajo de reacción. El progreso de reacción se monitorea por TLC (1:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexanos) y análisis HPLC de fase inversa. La capa orgánica aislada se lava sucesivamente con 1 HCL frío, NaHC03 saturado acuoso (2x), NaCI acuoso saturado y seca sobre sulfato de sodio. En la filtración y retiro de solvente, el solvente experimenta intercambio con acetona seguido por la concentración in vacuo para proporcionar producto crudo, que puede analizarse por pureza para un HPLC de fase inversa y normal. Ejemplo 10: Éster rapamicina C-43 éster dietil ácido fosfórico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 9. El producto se obtiene como un sólido blanco: 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d -1.2, 1073 m/z (M + Na). Ejemplo 11: Éster rapamicina C-43 ácido difenil-fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 9. El producto se obtiene como un sólido blanco: 3 P NMR (121 MHz, CDCI3) d 31.3, 1137 m/z (M + Na).
Ejemplo 12: Ester rapamicina C-43 ácido dietil-fosfónico El compuesto del título se sintetiza en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 9. El producto se obtiene como un sólido blanco: 31P NMR (121 MHz, CDCI3) d 61.3, 1041 m/z (M + Na). Ejemplo 13: Preparación de derivados de éster rapamicina C-43 epi que contienen fósforo Compuestos 43-epi de la clase mostrada arriba pueden prepararse por adaptación de los métodos de Kay, P.B et al., J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 1987, [8], 1813-1815, utilizando los reactivos presentados donde R y cada R' es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc.
Ejemplo 14: Preparación de derivados de rapamicina C-43 enlazados a Los compuestos enlazados a fósforo de la clase mostrada arriba pueden prepararse mediante adaptación de los métodos de Yamashita, M. et al., Bull Chem Soc Japan, 1983, 56, 1871-1872 utilizando representados donde X es halógeno, o anhídrido por ejemplo, R*X genera una porción R*0 C-43 que actúa como un grupo saliente, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc. Ejemplo 15: Preparación de derivados enlazados a amina alquilo de rapamicina C-43 que contiene fósforo Los compuestos enlazados a amina de la clase mostrada arriba pueden prepararse mediante adaptación de los métodos de Cavalla, D. et al., Tet. Lett. 1983, 24, 295-298; Grinfield, A. et al., WO 98/09972 y Or., Y.S. et al., Patente de E.U. No. 5,583,139 utilizando los reactivos representados donde X es halógeno o anhídrido por ejemplo, R*X genera una porción R*0 C-43 que actúa como un grupo saliente, m es un número de 1 a 10, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc. Ejemplo 16: Preparación de derivados enlazados de éter rapamicina C-43 que contienen fósforo Éteres de la clase mostrada arriba pueden prepararse mediante adaptación de los métodos de Cottens, S ef al., Sol. Internacional PCT. No. de publicación WO 94/09010 y Cheng, D. et al., WO 98/09970 utilizando el reactivo representado (y base) en donde X es un grupo saliente, m es un número de 1 a 10, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc.
Ejemplo 17; Preparación de derivados tio-enlazados de alquil rapamicina C-43 que contiene fósforo Los tio-éteres de la clase mostrada arriba pueden prepararse por adaptación de los métodos de Grinfield et al., Sol. Internacional PCT No. de publicación WO 98/00972 utilizando los reactivos representados donde X es halógeno o anhídrido, por ejemplo, R*X genera una porción R*0 C-43 que actúa como un grupo saliente, m es un número de 1 a 10, PG es un grupo protector tilo, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroaríloxi, etc. Ejemplo 18: Preparación de derivados tio-enlazados de rapamicina C-43 que contienen fósforo o Los compuestos tio de la clase arriba mostrada pueden prepararse mediante adaptación de los métodos de Yuan eí al., Synthesis 1989, 1, 48-50 (Vi A) o Grienfield eí al., Sol. Internacional PCT No. de publicación WO 98/099732 y Masson S eí al., Bull Soc Chím Fr, 1996, 133, 951-964 (Vía B) utilizando los reactivos representados como un grupo saliente, m es un número de 1 a 10, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc. Ejemplo 19: Preparación de derivados amino-enlazados de rapamícína C-43 que contienen fósforo Los compuestos de la clase mostrada arriba pueden prepararse por adaptación de los métodos de Grinfield eí al., Sol. Internacional PCT No. de publicación WO 98/09972; Bravo, F. Eí al., Tetrahedron: Assymetry, 2001, 12, 1635-1643; y Wang M. eí al., J. Org.
Chem. 1995, 60, 7364-7365 utilizando los reactivos representados, donde X es halógeno o anhídrido por ejemplo, R*X genera una porción R*0 C-43 que actúa como un grupo saliente, m es un número de 1 a 10, PG es un grupo protector tilo, y cada ocurrencia de R es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc. Ejemplo 20: Preparación de derivados de éster mezclado de rapamicina C-43 que contienen fósforo Los compuestos de la clase mostrada arriba pueden prepararse por adaptación de los métodos de Zhao K. et al., Tetrahedron, 1993, 49, 363-368 utilizando los reactivos representados, donde X es un NH, O y S y cada ocurrencia de R y R' es una porción alifática substituida o no substituida, alifática-O-, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, etc. Ejemplo 21: Compuestos O-P-enlazados adicionales Los compuestos de la clase mostrada arriba pueden prepararse por adaptación de los métodos de McCallum, J. S. et al., Synthesis, 1993, 8, 819-823, y Nifantyev, E. E. et al., J. Orgnaomet. C em., 1997, 529, 171-176 utilizando los reactivos representados, donde X es un grupo saliente. Ejemplo 22: compuestos adicionales Preparación de derivados éter-enlazados de rapamicina C-43 que contienen fósforo (ver ejemplos 1. 2. 5, 11, 17-20 para acoplar las condiciones y designaciones del grupo R Ejemplo 23: Preparación de ésteres PEG de rapamicina C-43 enlazados a fósforo Ejemplo 24: Purificación Los compuestos crudos de los Ejemplos ilustrativos anteriores pueden purificarse utilizando cromatografía flash de gel de sílice para remover posibles impurezas tales como reactivos residuales (incluyendo material inicial rapálogo o rapamicina residual) y subproductos deseados. Los sistemas de cromatografía de flash adecuados incluyen sistemas de cartucho preempacados comercialmente disponibles, tales como aquellos de BIOTAGE, Inc. (PO Box 8006); Charlottesville, VA 22906-8006). Los cartuchos pueden obtenerse conteniendo -30-70 µ? de tamaño de partícula, sílice de tamaño de poro de 60 Á. Se proporciona un procedimiento abajo para utilizar tales sistemas de cromatografía flash para purificar compuestos de esta invención. El producto crudo se disuelve en una cantidad mínima de un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, "DCM") y se carga sobre un cartucho Biotage FLASH. Las impurezas no polares se eluyen con DCM, seguido por la elusión del producto con un sistema solvente tal como 0.5:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexanos. Un lavado final de la columna se realiza, por ejemplo, con un sistema solvente 1:10:3:3 MeOH/DCM/EtOAc/hexanos. Las fracciones recolectadas pueden analizarse por TLC, HPLC de fase inversa y normal. Las fracciones de producto puro de los dos o más pasos de elusión se identifican por HPLC de fase normal después se combinan y concentran in vacuo. Para mejorar la producción total de producto purificado, las fracciones impuras pueden repurificarse en un sistema Biotage FLASH separado utilizando los mismos solventes de elusión y criterios de pureza para combinación. Los múltiples grupos de producto purificado se someten individualmente a múltiples intercambio de solvente, por ejemplo, con acetona (típicamente 4 a 6 veces) y después se combina utilizando el mismo solvente (por ejemplo, acetona) como el solvente de transferencia. Antes de combinar, los grupos pueden valorarse para confirmar pureza aceptable. Los intercambios de solvente adicionales (típicamente 2) pueden realizarse con el mismo solvente (acetona, en este ejemplo) en el grupo de producto combinado, que se seca entonces in vacuo para peso constante a temperatura ambiente para proporcionar material que puede muestrearse si se desea para análisis QC. Ejemplo 25: Compuesto cargado en la prótesis vascular Una prótesis Duraflex TM de acero inoxidable, que tiene dimensiones de 3.0 mm x 14 mm se rocía con una solución de 25 mg/ml de un compuesto de cualquiera de los ejemplos 1-12 en un solvente con 100% de etanol, acetona o acetato de etilo. La prótesis se seca y el solvente se evapora dejando el compuesto de una superficie de la prótesis. Un copolímero PLLA/PCL 75:25 (vendido comercialmente por Polysciences) se prepara en 1,4-Dioxano (vendido comercialmente por Aldrich Chemicals). La prótesis cargada del compuesto se carga en un mandril que gira a 200 rpm y una pistola de rocío (vendida comercialmente por Blinks Manufacturing) distribuye la solución de copolímero en un rocío fino en la prótesis cargada de compuesto a medida que gira por un período de 10-30 segundos. La prótesis se coloca entonces en un horno a 25-35°C hasta 24 horas para completar la evaporación del solvente. Ejemplo 26: Carga incrementada del compuesto en la prótesis vascular Prótesis Duraflex de acero inoxidable (3.0 x 13 mm) se corta por láser de un tubo SS. El área de superficie para cargar el medicamento se incrementa al incrementar la aspereza de la superficie de la prótesis. El área de superficie y el volumen de la prótesis puede incrementarse además al crear ranu ras de 1 0 nm de ancho y 5 nm de ancho a lo largo de los en laces de la prótesis . Las ranu ras se crean en áreas q ue experimentan baja tensión durante la expansión de manera que la resistencia radial de la prótesis no se compromete. Un compuesto de cualquiera de los Ejemplos 1 -1 2 puede entonces cargarse en la prótesis y en la ranura al sumergir o rociar la prótesis en una sol ución del compuesto preparado en solvente de tensión de baja superficie ta l como diclorometano, alcohol isopropilo, acetona , acetato de etilo, eta nol o metanol. La prótesis se seca entonces y el compuesto reside en la superficie de la prótesis y en las ranuras, q ue sirven como un recipiente de medicamento. Parileno se deposita entonces en la prótesis para servir como una ba rrera limitante de velocidad . El compuesto se eluye de la prótesis du rante un periodo de tiempo en el rango de 1 d ía a 45 d ías. Ejemplo 27 Un compuesto de cualquiera de los ejem plos 1 -1 2 se disuelve en acetato de etilo, después se rocía en la prótesis , y se deja evaporar en seco el solvente con el compuesto restante en la su perficie de la prótesis. Una matriz o barrera (silicona, politetrafluoroetileno, PARYLAST™, pari leno) se rocía o deposita en la prótesis que encapsu la el compuesto. La cantidad del compuesto varía de 1 00 microgramos a 2 mi ligramos , con velocidades de liberación de 1 d ía a 45 d ías. Ejemplo 28 Una matriz con compuesto revestido en una prótesis, se prepara como se describe en el ejemplo 25, y después se reviste o rocía con un revestimiento superior de una barrera limitante de velocidad (y/o una matriz sin un medicamento para actuar como una barrera limitante de velocidad ). Alternativamente, el compuesto puede revestirse en una prótesis a través de una barrera limitante de velocidad , y después cubrirse con u n revestimiento superior (otra barrera o matriz) . El uso de revesti mientos superiores proporciona control adicional de velocidad de li beración, biocompatibi l idad mejorada, y/o resistencia a rasgad ura y agrietamiento en la expansión o suministro de la prótesis .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula: y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A es -O-, -S- o -NR2- o está ausente; Q está ausente o (si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o N R2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada d irectamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse q uímicamente a otra para formar un anillo-cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; con la provisión de que: J-Q-A no es (HO)2(P = 0)0- o (MeO)2(P = 0)0-; (R2Y)(Me)(P=0)0-, e donde (R2Y) comprende un material vehículo inmunogénico, material vehículo detector o una matriz sólida, o (HO)2(P=0)-W-0 (o un desmetilo o análogo reducido de tal derivado de rapamicina que contiene (HO)2(P=0)-W-0 , en donde W comprende un heterociclo substituido o no substituido que comprende solo o fusionado a un anillo aromático de seis miembros, en donde U es amino substituido o no substituido, O, S, SO o S02; o una sal de cualquiera de lo anterior. 2. Un compuesto de la fórmula: y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A es -O-, -S- o -NR2- o está ausente; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroaiifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción -M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independ ientemente un número entero de 0-6 ; en donde cada una de las porciones heteroarilática y al ifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroariio, acilo, aroilo o heteroaroi io es independiente substituida o no substitu ida; con la provisión de q ue (a) J-A- no es (HO)2(P=0)0- o ( MeO)2(P=0)0-, y (b) si JA- es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) no es un material veh ículo ¡nmunogénico, material veh ícu lo detector o una matriz sól ida . 3. Un compuesto de la fórmu la: y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, donde J se el ige de: A está ausente o es -O-, -S- o -NR2-; Q está ausente o (si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática , heteroalifática , arilo o heteroari io, de manera que J se enlaza a l anillo de ciclohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -N R2-, o una unión que enlaza una porción R5 a P ; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción a lifática , heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H ; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualq uier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H ; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse q uímicamente a otra para formar un ani llo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o u na unión qu ímica que une R6 a P; cada ocurrencia de es independientemente una porción de meti leno substituida o no su bstituida , y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse ; cada ocurrencia de x es independientemente un nú mero entero de 0-6 ; en donde cada una de las porciones heteroari lática y al ifática anteriores es independientemente li neal o ramificada , o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; en la cual cada ocurrencia de R2 y R5 es una porción de arilo o alifática inferior independientemente elegida , que puede substituirse o no substitu irse, excepto q ue además, -OR5 y -NR2R5, puede ser -O H y - N HR5; y con la provisión de q ue si J-Q-A es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) no es un material veh ículo inmunogénico, material veh ículo detector o una matriz sólida, o una sal de los mismos. 4. Un compuesto de la fórmula A está ausente o es -O-, -S- o -NR2-, Q está ausente (o, si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; en la cual cada ocurrencia de R2 y R5 es una porción alifática o arilo inferior independientemente elegida que puede substituirse o no substituirse, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5; con la provisión de que si J-Q-A es (R2Y)(Me)(P=0)0-, entonces (R2Y) contiene 15 o menos átomos de carbono. 5. El compuesto según la reivindicación 1 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 6. El compuesto según la reivindicación 2 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 7. El compuesto según la reivindicación 3 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR6. 8. El compuesto según la reivindicación 4 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C1-C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 9. El compuesto según la reivindicación 5 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxilalcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, y en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 10. El compuesto según la reivindicación 6 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxilalcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, y en adición, -OR5 y -NR R5, puede ser -OH y -NHR5. compuesto según la reivindicación 7 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxilalcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, y en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 12. El compuesto según la reivindicación 8 en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxilalcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, y en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 13. El compuesto según la reivindicación 1 en donde J se selecciona de lo siguiente: 14. El compuesto según la reivindicación 1 en el cual QA es -O-, -OVO-, -NH-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción 0 alifática inferior. 1 5. El compuesto según la reivindicación 4 en el cual QA es -O-, -OVO-, -N H-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción alifática inferior. 16. El compuesto según la reivindicación 5 en el cual QA es j5 _0-, -OVO-, -N H-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción alifática i nferior. 17. El compuesto según la reivind icación 8 en el cual QA es -O-, -OVO-, -NH-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción al ifática i nferior. 20 18. El compuesto según la reivind icación 9 en el cual QA es -O-, -OVO-, -N H-, -OVN H-, -S- o -SVS-, en donde V es una porción alifática inferior. 19. El compuesto seg ún la reivindicación 1 3 que comprende una porción JQA-, en el cual QA es -O-, -OVO-, -NH-, -OVNH-, -S- o - 25 SVS-, en donde V es u na porción alifática inferior. 20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en la cual JQA- o JA- comprende un grupo (R2Y)(Me)(P=0)0- en el cual R2Y- contiene 15 o menos átomos de carbono. 21. El compuesto según la reivindicación 20, en la cual JQA- comprende (R2Y)(Me)(P=0)0- en el cual R2Y- contiene 10 o menos átomos de carbono. 22. Un compuesto que comprende un derivado de rapamicina o 43-epi-rapamicina en los cuales el grupo hidroxilo en la posición 43 se reemplaza por un grupo JQA- en el cual A es -O-, -S- o -NR2-, o está ausente; Q está ausente (o, si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR V-, en donde V es una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciclohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; cada ocurrencia de R2 y R5 es independientemente una porción alifática, heteroalifática, arilo o heteroarilo, o H; y cada ocurrencia de R6 es independientemente R5, -PK(YR5)(YR5), -S02(YR5) o -C(0)(YR5); siempre que cualquier porción R2, R5 o R6 enlazada directamente a P no sea H; en donde dos porciones de R2, R5 y/o R6 pueden enlazarse químicamente a otra para formar un anillo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -NR2-, (M)x o una unión química que une R6 a P; cada ocurrencia de M es independientemente una porción de metileno substituida o no substituida, y cualquier porción M-M' puede saturarse o no saturarse; cada ocurrencia de x es independientemente un número entero de 0-6; en donde cada una de las porciones heteroarilática y alifática anteriores es independientemente lineal o ramificada, o cíclica o acíclica, y substituida y no substituida, y cada una de las porciones arilo, heteroarilo, acilo, aroilo o heteroaroilo es independiente substituida o no substituida; con una o más de las siguientes características adicionales: (a) epimerización en la posición 28, o reemplazo de la posición 28 del grupo hidroxilo (en ya sea orientación estereoquímica) con halo, -OR2 o -OC( = 0)AR2, (b) reemplazo de la acetona en la posición 24 con una oxima substituida o no substituida, o con un grupo hidroxilo o derivado del mismo de la fórmula -OR2 o -OC( = 0)AR2, (c) reemplazo de lá acetona en posición 24 con una oxima substituida o no substituida, o con un grupo hidroxilo o derivado del mismo de la fórmula -OR2 o -OC(=0)AR2, (d) epimerización de -OMe en posición 7 y/o reemplazo de -OMe con una porción seleccionada de H, halo, -RA, -0RA, -SRA, -OC(0)RA, -OC(0)NRARB, -NRARB, -NRBC(0)RA, -NRBC(0)ORA, -NRBS02RA o -NRBS02NRARB, en donde RA es R2 y en donde RB es OH o R2; y (e) eliminación de -OMe en posición 7 produciendo la porción tetra-eno: 23. El compuestos según la reivindicación 22, en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 es un grupo alquilo C 1 -C6 independientemente elegido que lleva opcionalmente uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alquiloxialquiloxi-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto que en adición, -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 24. El compuesto según la reivindicación 23, en el cual cada ocurrencia de R2 y R5 se elige independientemente de metilo, etilo, n-propilo, -propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente llevando uno o más substituyentes halo, -OH, alcoxilo-, alcoxialcoxilo-, haloalquilo-, hidroxialcoxilo-, hetrocíclico, arilo o heteroarilo, excepto q ue en adición , -OR5 y -NR2R5, puede ser -OH y -NHR5. 25. El compuesto según la reivindicación 22, en el cual QA es -OVO-, -OVN H o -SVS-, en donde V es una porción alifática inferior. 26. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en donde J se selecciona de lo siguiente: 40 161 - 27. Una composición que comprende (a) un compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22 a 25, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, conteniendo opcionalmente (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 28. Una composición adecuada para administración oral a un mamífero, la composición comprendiendo (a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22 a 25, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente conteniendo (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 29. Una composición adecuada para administración parenteral a un mamífero, la composición comprend iendo (a) u n compuesto de cualq uiera de las reivi nd icaciones 1 a 1 9 o 22 a 25, y (b) u n veh ículo farmacéuticamente aceptable , opcionalmente conteniendo (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 30. Un método para suprimir la respuesta inmune de un sujeto al administrar al sujeto una cantidad inmunosupresora de una composición de la reivindicación 27. 31 . Un método para tratar o suprimir el rechazo de un tejido transplantado en un receptor, tal método comprende ad ministrar a d icho receptor una cantidad efectiva de u na composición de la reivindicación 27. 32. Un método para tratar injerto vs. enfermedad del huésped, lupus , artritis reumatoide, diabetes mel l itus , miastenia grave, esclerosis múltiple, soriasis , dermatitis, eczema, seborrea , enfermedad inflamatoria del i ntestino, inflamación pulmonar, uveítis ocular; leucemi na/linfoma de la célula T ad ulta; infecciones fúngales, restenosis hiperproliferativa, ateroesclerosis vascular de injerto, enfermedad vascular cerebra l, enfermedad de la arteria coronaria , enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis , ateroesclerosis, arteriesclerosis noateromatosa , o daño de la pared vascular de eventos celulares q ue cond ucen a daño vascular mediado inmune , ataque o demencia de multiinfarto en un sujeto en necesidad del mismo, tal método comprende ad ministrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 27. 33. Un método para tratar enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, ateroesclerosis, arteriesclerosis no ateromatosa, daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen al daño vascular mediado inmune, ataque, o demencia de multiinfarto en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprendiendo administrar al sujeto una composición de la reivindicación 27 en combinación con un inhibidor ACE (tal como quinapril, perindopril , ramipril, captopril, trandolapril , fosinopril , lisinopril , moexipril y enalapril); antagonista del receptor de angiotensina II (tal como candesartan, irbesartan, losarían, valsarían, y telmisartan); derivados de ácido fíbrico (tales como clofibrato, y gemfibrozil); inhibidor de reductasa Co-A HMG (tal como cerivastatin, fluvastatin , atorvastatin, lovastatin, pravastatin o simvastatin); agente bloqueador adrenérgico beta (tal como sotalol, timolol, esmolol, carteolol, propanolol , betaxolol, penbutolol, nadolol, acebutolol, atenolol , metopropol, y bisoprolol); bloqueado del canal de calcio (tal como nifedipina, verapamil, nicardipina, diltiazem, nimod ipina, amlodipina, felod ipina, nisoldipina, y bepridil), antioxidante, anticoagulante (tal como warfarin, dalteparin, heparin, enoxaparin, y danapraoid), o agente útil en terapia de reemplazo de hormona que contiene estrógenos (tales como estrógenos conjugados, estradiol etinilo, 17-beta-estradiol, estradiol, y estropipato). 34. Un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tratamiento de una composición según la reivindicación 27. 35. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque el tratamiento se proporciona en7 combinación con una o más i: "ri - 164 - terapias de cáncer. 36. El método según la reivindicación 35, caracterizado porque la otra terapia o terapias de cáncer comprenden la administración al sujeto de uno o más de un agente de intercalación o alquilación anti- cáncer; un antiestrógeno; un inhibidor de una quinasa (por ejemplo, Src, BRC/Abl, kdr, aurora-2, glucógeno sintasa quinasa 3 ("GSK-3")); un anticuerpo a un receptor u hormona implicado en un cáncer (por ejemplo, EGFR, PDGFR, IGF-R e IL-2); o un receptor soluble u otro antagonista receptor para tal receptor; un inhibidor de proteasoma u otro inhibidor NF- kB, o radiación. 37. El método según la reivindicación 35, en donde la otra terapia o terapias comprenden la administración al sujeto de uno o más de Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozola, anticuerpos contra antígeno de membrana específica de próstata (tal como MLN-591, MLN591RL y MLN2704), trióxido arsérnico, Avastin® (u otro anticuerpo anti-VEGF), bexaroteno, bleomicina, busulfan, capetcitabina, carboplatina, Regulador Gliadel, celecoxib, clorambucil, cisplatin, gel de cisplatin- epinefrina, cladribina, citarabina liposomal, daunorubicin liposomal, daunorubicin, daunomicin, dexrazoxana, docetaxei, doxorubicin, solución B de Elliott, epirubicin, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab- ozogamicin, acetato de goserelin, hidroxiurea, idarubicin, idarubicin, Idamycin, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tales como MLN576 (XR11676)), letrozola, leucovorin, leucovorin levamisola, daunorubicin liposomal, melfalan, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicin C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 (u otros inhibidores de la quinasa de tirosina de receptor fit-3, PDFG-R o equipo c), itoxantrona, paclitaxel, Pegademasa, pentostatin, sodio de porfimer, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifen, temozolamida, teniposida, VM-26 , topotecan, toremifeno, Trastuzumab (Herceptin®, u otro anticurpo anti-Her2), 2C4 (u otro anticuerpo que interfiere con señalización mediada por HER-2), tretinoin, ATRA, vairubicin, vinorelbine, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato. 38. Una prótesis que eluye medicamento que comprende una prótesis vascular que contiene un compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o 22 a 25, disperso en una matriz o disperso en canales, receptores u otras cámaras en o en dicha prótesis. 39. Una prótesis que eluye medicamento de la reivindicación 38, caracterizada porque la prótesis es Angiomed (Bard) , Cardiocoil (In-Stent Medtronic), CORINTHIAN (BSC), Radius (Scimed), Wallstent (Schnelder), Act-one (ACT), Angiostent (angioynarnics), be-Stent (in-Stent Medtronic), BiodivYsio (Biocompatibles), Cordis, Cross-flex (Cordis), Crown (JJIS), Freedom (Global therapeutics), Gianturco-Roubin 11 (Cook), Jo-med, Jostent flex (Jomed), Microstent GFX (AVE), Multilink (Guidant-ACS), NIR (Medinol), NIR Royal (Medinol), NIRflex (Medinol), NIRSIDE flex (Medinol), Palmaz-Scatz (JJIS), STS (De Scheerder), Tensum (Biotronic), Wiktor-GX (Medtronic), Wiktor-1 (Medtronic), X-Trode (Bard), Y-Flex (Devon), Tsunami (Terumo), Bx Veloolty (J&J), SLK-View (Advanced Stent Technologies, Inc.) o la prótesis Duraflex (Avantec). RESU EN Esta invención se refiere a una nueva familia de compuestos que contienen fósforo que contienen una porción JQA- en la cual: A está ausente o es -O-, -S- o -NR2-, Q está ausente o (si A es -O-, -S- o -NR2-) Q puede ser -V-, -OV-, -SV-, o -NR2V-, en donde V es una porción alifática, eteroalifática, arilo o heteroarilo, de manera que J se enlaza al anillo de ciciohexilo directamente, a través de A o a través de VA, OVA, SVA o NR2VA; J = (I) o (II), K es O o S; cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR2-, o una unión química que enlaza una porción R5 a P; y las otras variables como se definen en la presente.
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