JP2019500892A - Tim−3に特異的に結合する抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、EFS−Webから提出した配列表を含み、その配列表の全体を参照により本明細書に援用するものである。2016年10月28日に作成されたASCIIテキストファイルは、ファイル名がJBI5071WOPCT1_ST25.txtであり、サイズが418キロバイトである。
本発明は、TIM−3に特異的に結合する抗体、かかる抗体又は断片をコードしているポリヌクレオチド、並びに前述のものを作製及び使用する方法に関する。
MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
MMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
本発明は、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、及び二重特異性PD−1/TIM−3アンタゴニスト抗体を提供する。本発明は、本発明の抗体をコードするポリペプチド及びポリヌクレオチド、又はその相補的核酸、ベクター、宿主細胞、並びにそれらの作製及び使用方法を提供する。
PD−1は、リガンドと結合すると、複数の機構によってT細胞の機能を抑制する(Pauken & Wherry(2015)Trends in Immunology 36(4):265〜276)。PD−1の結合は、TCRと共局在することによるT細胞受容体(TCR)シグナル伝達と、後続のTCR近位シグナル伝達分子の脱リンの誘導、細胞周期の進行及びT細胞増殖の阻害につながるRas/MEK/ERK経路の阻害、BATF転写因子の上方制御につながる、PI3K/AKT経路の阻害による細胞成長及び生存、及び、T細胞代謝の再プログラム化の阻害、並びに、制御性T細胞の成長、維持、及び機能の調節を直接的に阻害する。PD−1はまた、T細胞の運動性を増加させて、T細胞と標的細胞との間の相互作用時間を制限することによって、T細胞の活性化の程度を減らすことも提唱されている(Honda et al.,(2014)Immunity 40(2):235〜47)。
X1YX2IX3、
式中、
X1は、S又はDであり、
X2は、V又はAであり、
X3は、H又はSである。
GIIPIX4X5TANYAQKFQG、
式中、
X4は、Y又はFであり、
X5は、G又はDである。
PGLAAAYDTGX6LDY、
式中、
X6は、N又はSである。
GX7X8X9X10TGX11LDY、
式中、
X7は、T又はYであり、
X8は、L又はVであり、
X9は、D又はRであり、
X10は、R又はAであり、
X11は、H又はMである。
RASQSVX12X13YLA、
式中、
X12は、S、R又はDであり、
X13は、S又はNである。
DASX14RAT、
式中、
X14は、N、D、Y、S又はTである。
QQRX15X16WPLT、
式中、
X15は、S、N、G、E、D、W又はAであり、
X16は、N、Y、E又はAである。
a)抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(KD)で結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)カニクイザルPD−1に約100nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
e)カニクイザルPD−1に約1nM未満のKDで結合し、
このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される。
配列番号10、11又は12のHCDR1と、
配列番号13、14又は15のHCDR2と、
配列番号16、17、18又は19のHCDR3と、を含む。
配列番号20、21、22、23、24又は25のLCDR1と、
配列番号26、27、28、29又は30のLCDR2と、
配列番号31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40のLCDR3と、を含む。
配列番号10、11又は12のHCDR1と、
配列番号13、14又は15のHCDR2と、
配列番号16、17、18又は19のHCDR3と、
配列番号20、21、22、23、24又は25のLCDR1と、
配列番号26、27、28、29又は30のLCDR2と、
配列番号31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40のLCDR3と、を含む。
それぞれ、配列番号10、13及び16、
それぞれ、配列番号10、14及び16、
それぞれ、配列番号10、13及び17、
それぞれ、配列番号10、13及び18、
それぞれ、配列番号11、15及び18、
それぞれ、配列番号10、13及び19、
それぞれ、配列番号10、14及び17、又は
それぞれ、配列番号12、13及び19の、HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む。
それぞれ、配列番号20、26及び31、
それぞれ、配列番号21、26及び32、
それぞれ、配列番号22、27及び33、
それぞれ、配列番号22、26及び34、
それぞれ、配列番号23、28及び35、
それぞれ、配列番号20、26及び36、
それぞれ、配列番号21、27及び37、
それぞれ、配列番号23、26及び32、
それぞれ、配列番号22、26及び32、
それぞれ、配列番号24、26及び38、
それぞれ、配列番号20、29及び39、
それぞれ、配列番号20、30及び32、
それぞれ、配列番号25、26及び40、又は
それぞれ、配列番号24、26及び32の、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
表2、表21及び表22に示すVH、VL、又はVH及びVLアミノ酸配列を含む本発明のPD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の変異体は、本発明の範囲内である。例えば、同種抗体が、親抗体と比較してその機能特性を維持している、又は向上している限り、変異体は、VH及び/又はVL中に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態では、配列同一性は、本発明のVH又はVLアミノ酸配列に対して約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であり得る。任意追加的に、親抗体に対する変異体の任意の変化例は、変異体のCDRの範囲内ではない。
配列番号41のVHと、配列番号49のVL、
配列番号41のVHと、配列番号50のVL、
配列番号42のVHと、配列番号51のVL、
配列番号42のVHと、配列番号52のVL、
配列番号42のVHと、配列番号53のVL、
配列番号43のVHと、配列番号49のVL、
配列番号43のVHと、配列番号54のVL、
配列番号43のVHと、配列番号50のVL、
配列番号43のVHと、配列番号55のVL、
配列番号43のVHと、配列番号56のVL、
配列番号43のVHと、配列番号57のVL、
配列番号44のVHと、配列番号49のVL、
配列番号45のVHと、配列番号49のVL、
配列番号46のVHと、配列番号49のVL、
配列番号47のVHと、配列番号49のVL、
配列番号48のVHと、配列番号53のVL、
配列番号48のVHと、配列番号52のVL、
配列番号47のVHと、配列番号58のVL、
配列番号47のVHと、配列番号59のVL、
配列番号45のVHと、配列番号60のVL、
配列番号45のVHと、配列番号61のVL、
配列番号45のVHと、配列番号62のVL、又は
配列番号63のVHと、配列番号65のVLと、を含み、VH、VL、又はVH及びVLの両方が、任意追加的に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む。任意追加的に、任意の置換はCDRの範囲内ではない。
それぞれ、41及び49、
それぞれ、41及び50、
それぞれ、42及び51、
それぞれ、42及び52、
それぞれ、42及び53、
それぞれ、43及び49、
それぞれ、43及び54、
それぞれ、43及び50、
それぞれ、43及び55、
それぞれ、43及び56、
それぞれ、43及び57、
それぞれ、44及び49、
それぞれ、45及び49、
それぞれ、46及び49、
それぞれ、47及び49、
それぞれ、48及び53、
それぞれ、48及び52、
それぞれ、47及び58、
それぞれ、47及び59、
それぞれ、45及び60、
それぞれ、45及び61、
それぞれ、45及び62、又は
それぞれ、63及び65のVH及びVLに、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一であるアミノ酸配列を有するVH及びVLを含む、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分も提供する。任意追加的に、配列番号の配列からの任意の変化例は、CDRの範囲内ではない。
a)抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(KD)で結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)配列番号3のカニクイザルPD−1に約100nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
e)配列番号3のカニクイザルPD−1に約1nM未満のKDで結合し、
このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される。
本発明はまた、HCDR1配列と、HCDR2配列と、HCDR3配列と、を含むVHと、LCDR1配列と、LCDR2配列と、LCDR3配列と、を含むVLと、を含み、CDR配列のうち1つ又は2つ以上が、本明細書に記載される抗体(例えば、表2、表21及び表22に示される抗体、又は、その保存的改変体)に基づく特定のアミノ酸配列を含み、抗体が、本発明のPD−1に特異的に結合する親アンタゴニスト抗体の所望の機能特性を維持している、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分も提供する。
a)抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞の活性化を用量依存的に増強し、このとき活性化は、実施例1に記載されるサイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて測定される、
b)ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(KD)で結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
c)ヒトPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
d)配列番号3のカニクイザルPD−1に約100nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
e)配列番号3のカニクイザルPD−1に約1nM未満のKDで結合し、
このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される。
それぞれ、配列番号10、13、16、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、16、21、26及び32、
それぞれ、配列番号10、14、16、22、27及び33、
それぞれ、配列番号10、14、16、22、26及び34、
それぞれ、配列番号10、14、16、23、28及び35、
それぞれ、配列番号10、13、17、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、17、20、26及び36、
それぞれ、配列番号10、13、17、21、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、17、21、27及び37、
それぞれ、配列番号10、13、17、23、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、17、22、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、18、20、26及び31、
それぞれ、配列番号11、15、18、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、19、20、26及び31、
それぞれ、配列番号12、13、19、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、14、17、23、28及び35、
それぞれ、配列番号10、14、17、22、26及び34、
それぞれ、配列番号12、13、19、24、26及び38、
それぞれ、配列番号12、13、19、20、29及び39、
それぞれ、配列番号11、15、18、20、30及び32、
それぞれ、配列番号11、15、18、25、26及び40、
それぞれ、配列番号11、15、18、24、26及び32の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びにその保存的改変を含む、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分も提供する。
T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン3(TIM−3、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)としても知られる)は、適応免疫応答及び自然免疫応答の両方を負に調節することが提唱されている、共抑制性免疫チェックポイント受容体である。TIM−3は、CD4+及びCD8+T細胞の特定のサブセット上に発現し、T細胞応答の時間及び程度を制限するように機能する。
X17YX18MX19、
式中、
X17は、N、S、G又はDであり、
X18は、W又はAであり、
X19は、S又はHである。
X20IX21X22SGGSX23YYADSVKG、
式中、
X20は、A又はVであり、
X21は、S、又はKであり、
X22は、G又はYであり、
X23は、T又はKである。
X24X25X26X27X28X29X30X31DY、
式中、
X24は、D、S、N、G又はEであり、
X25は、H、P、E、T又はLであり、
X26は、W、E、N又は欠失であり、
X27は、D、P又は欠失であり、
X28は、P、Y、D又は欠失であり、
X29は、N、A、D、G又は欠失であり、
X30は、F、P、R、W又はVであり、
X31は、L又はFである。
X32X33SQSVX34X35X36X37X38X39X40X41X42LA、
式中、
X32は、R又はKであり、
X33は、A又はSであり、
X34は、S、N又はLであり、
X35は、S、A、N又は欠失であり、
X36は、S又は欠失であり、
X37は、S又は欠失であり、
X38は、N又は欠失であり、
X39は、N又は欠失であり、
X40は、K又は欠失であり、
X41は、S、D又はNであり、
X42は、Y又はTである。
X43ASX44RX45X46、
式中、
X43は、G、D、W又はTであり、
X44は、S、N又はTであり、
X45は、A又はEであり、
X46は、T又はSである。
QQX47X48X49X50PX51T(配列番号169)、
式中、
X47は、Y、G又はSであり、
X48は、G又はYであり、
X49は、S、H又はTであり、
X50は、S、A又はTであり、
X51は、L、I又はWである。
配列番号90、91、92又は93のHCDR1と、
配列番号99、100又は101のHCDR2と、
配列番号107、108、109、110又は111のHCDR3と、を含む。
配列番号117、118、119又は120のLCDR1と、
配列番号126、127、128又は129のLCDR2と、
配列番号135、136、137又は139のLCDR3と、を含む。
配列番号90、91、92又は93のHCDR1と、
配列番号99、100又は101のHCDR2と、
配列番号107、108、109、110又は111のHCDR3と、
配列番号117、118、119又は120のLCDR1と、
配列番号126、127、128又は129のLCDR2と、又は
配列番号135、136、137又は139のLCDR3と、を含む。
それぞれ、配列番号90、99及び107、
それぞれ、配列番号91、99及び108、
それぞれ、配列番号91、99及び109、
それぞれ、配列番号92、100及び110、又は
それぞれ、配列番号93、101及び111の、HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む。
それぞれ、配列番号117、126及び135、
それぞれ、配列番号118、127及び136、
それぞれ、配列番号119、128及び137、又は
それぞれ、配列番号120、129及び139の、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
それぞれ、配列番号90、99、107、117、126及び135、
それぞれ、配列番号91、99、108、118、127及び136、
それぞれ、配列番号91、99、109、119、128及び137、
それぞれ、配列番号92、100、110、117、126及び135、又は
それぞれ、配列番号93、101、111、120、129及び139の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPYAPLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAASSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSAEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVNDYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQGGHAPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPYAPLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAASSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSAEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWMQWVRQMPGKGLEWMGAIYPGDGDIRYTQNFKGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARWEKSTTVVQRNYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAASSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSAEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVGTFVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSYPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
表3、表36及び表37示すVH又はVLアミノ酸配列を含む本発明のTIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体の変異体は、本発明の範囲内である。例えば、同種抗体が、親抗体と比較してその機能特性を維持している、又は向上している限り、変異体は、VH及び/又はVL中に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態では、配列同一性は、本発明のVH又はVLアミノ酸配列に対して約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であり得る。
本発明はまた、HCDR1配列と、HCDR2配列と、HCDR3配列と、を含むVHと、LCDR1配列と、LCDR2配列と、LCDR3配列と、を含むVLと、を含み、CDR配列のうち1つ又は2つ以上が、本明細書に記載される抗体(例えば、表3、表36又は表37に示される抗体、又は、その保存的改変体)に基づく特定のアミノ酸配列を含み、抗体が、本発明のTIM−3に特異的に結合する親アンタゴニスト抗体の所望の機能特性を維持している、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分も提供する。
本発明はまた、特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するVH及びVLを含む、TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分も提供する。
本発明はまた、二重特異性PD−1/TIM−3アンタゴニスト抗体も提供する。
ヒトPD−1に約100nM未満の平衡解離定数(KD)で結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
ヒトPD−1に約1nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、
カニクイザルPD−1に約100nM未満のKDで結合し、このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される、又は
カニクイザルPD−1に約1nM未満のKDで結合し、
このときKDは、ProteOn XPR36システムを用いて+25℃で測定される。
それぞれ、配列番号10、13、16、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、16、21、26及び32、
それぞれ、配列番号10、14、16、22、27及び33、
それぞれ、配列番号10、14、16、22、26及び34、
それぞれ、配列番号10、14、16、23、28及び35、
それぞれ、配列番号10、13、17、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、17、20、26及び36、
それぞれ、配列番号10、13、17、21、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、17、21、27及び37、
それぞれ、配列番号10、13、17、23、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、17、22、26及び32、
それぞれ、配列番号10、13、18、20、26及び31、
それぞれ、配列番号11、15、18、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、13、19、20、26及び31、
それぞれ、配列番号12、13、19、20、26及び31、
それぞれ、配列番号10、14、17、23、28及び35、
それぞれ、配列番号10、14、17、22、26及び34、
それぞれ、配列番号10、14、17、23、26及び32、
それぞれ、配列番号12、13、19、24、26及び38、
それぞれ、配列番号12、13、19、20、29及び39、
それぞれ、配列番号11、15、18、20、30及び32、
それぞれ、配列番号11、15、18、25、26及び40、
それぞれ、配列番号11、15、18、24、26及び32、又は
それぞれ、配列番号66、67、68、69、70及び71の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
それぞれ、配列番号90、99、107、117、126及び135、
それぞれ、配列番号91、99、108、118、127及び136、
それぞれ、配列番号91、99、109、119、128及び137、
それぞれ、配列番号92、100、110、117、126及び135、
それぞれ、配列番号93、101、111、120、129及び139、
それぞれ、配列番号94、102、112、121、130及び140、
それぞれ、配列番号95、103、113、122、131及び141、
それぞれ、配列番号96、104、114、123、132及び142、
それぞれ、配列番号97、105、115、124、133及び143、又は
それぞれ、配列番号98、106、116、125、134及び144の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
本発明の抗体を更に改変して、親抗体と比較して特性が類似している又は変更されている改変抗体を作製することもできる。本発明の抗体では、VH、VL、VH及びVL、定常領域、VHフレームワーク、VLフレームワーク、又は6つのうち任意の若しくは全てのCDRを改変することもできる。
抗体の半減期を調節するために置換され得るFc位置は、例えば、Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem 281:23514〜240、Zalevsky et al.,(2010)Nat Biotechnol 28:157〜159、Hinton et al.,(2004)J Biol Chem 279(8):6213〜6216、Hinton et al.,(2006)J Immunol 176:346〜356、Shields et al.(2001)J Biol Chem 276:6591〜6607、Petkova et al.,(2006)Int Immunol 18:1759〜1769、Datta−Mannan et al.,(2007)Drug Metab Dispos,35:86〜94、2007、Vaccaro et al.,(2005)Nat Biotechnol 23:1283〜1288、Yeung et al.,(2010)Cancer Res,70:3269〜3277及びKim et al.,(1999)Eur J Immunol 29:2819に記載されるものであり、位置250、252、253、254、256、257、307、376、380、428、434及び435が挙げられる。単独又は組み合わせてなされ得る代表的な置換は、置換T250Q、M252Y、I253A、S254T、T256E、P257I、T307A、D376V、E380A、M428L、H433K、N434S、N434A、N434H、N434F、H435A及びH435Rである。抗体の半減期を延長するためになされ得る代表的な単独又は組み合わせ置換は、置換M428L/N434S、M252Y/S254T/T256E、T250Q/M428L、N434A及びT307A/E380A/N434Aである。抗体の半減期を短縮するためになされ得る代表的な単独又は組み合わせ置換は、置換H435A、P257I/N434H、D376V/N434H、M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F、T308P/N434A及びH435Rである。
親抗体と比較して変更されたアミノ酸配列を有する本発明の抗体は、標準的なクローニング及び発現手法を用いて作製できる。例えば、部位特異的突然変異誘発又はPCR介在性突然変異誘発を実施して、突然変異を導入することもでき、抗体の結合、又は他の対象とする機能特性に対する影響は、周知の方法及び本明細書の実施例に記載される方法を用いて評価できる。
本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプであってよい。
本発明は、本発明の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体を提供する。
「免疫複合体」は、1つ以上の異種分子(複数可)と融合させた本発明の抗体を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体はヒトである。
本発明の二重特異性PD−1/TIM−3抗体(例えば、PD−1に特異的に結合する第1ドメインとTIM−3に特異的に結合する第2ドメインとを含む、二重特異性抗体)は、本明細書で単離され、特徴付けされるPD−1結合VH/VLドメインを、TIM−3結合VH/VLドメインと組み合わせることによって作製できる。あるいは、二重特異性PD−1/TIM−3抗体は、公開されている単一特異性抗PD−1及び抗TIM−3抗体由来のVH/VLドメインを用いて、及び/又は、本明細書で同定されるPD−1又はTIM−3に結合するVH/VLドメインを、公開されているPD−1又はTIM−3に結合するVH/VLドメインと組み合わせることによって、遺伝子操作されてよい。
本発明はまた、特定のVH配列及びVL配列を有するPD−1、TIM−3又はPD−1及びTIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体も提供し、このとき、抗体VHは第1のポリヌクレオチドによりコードされ、抗体VLは第2の合成ポリヌクレオチドによりコードされる。ポリヌクレオチドは相補的デオキシ核酸(complementary deoxynucleic acid)(cDNA)であってよく、好適な宿主における発現のためコドン最適化することができる。コドン最適化はよく知られている技術である。
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAAGCGAGCGGCGGCACCTTTAGCAGCTATGCGATTAGCTGGGTGCGCCAGGCGCCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCGGCATTATTCCGATTTTTGACACCGCGAACTATGCGCAGAAATTTCAGGGCCGCGTGACCATTACCGCGGATGAAAGCACCAGCACCGCGTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACCGCGGTGTATTATTGCGCGCGCCCTGGTCTCGCTGCGGCTTATGATACTGGTTCCTTGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
GAAATTGTGCTGACCCAGAGCCCGGCGACCCTGAGCCTGAGCCCGGGCGAACGCGCGACCCTGAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCGTTCGCTCCTACCTGGCGTGGTATCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGCGCCTGCTGATCTACGACGCGAGCAATCGTGCGACCGGCATTCCGGCGCGCTTTAGCGGCTCCGGTAGCGGCACCGATTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGGAACCGGAAGATTTTGCGGTGTATTATTGCCAGCAACGTAATTATTGGCCGCTGACCTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGAAATTAAA
GAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGATCTCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCGCCTTCAGCAGATACGACATGAGCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAAAGCGTGGCCTACATCTCTGGCGGAGGCGCCAACACCTACTACCTGGACAACGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCTCCCCCTACCTGAGCTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACACTCGTGACCGTGTCATCT
GAGATCGTGATGACCCAGAGCCCTGCCACCCTGTCCGTGTCTCCAGGCGAAAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCAGCCAGAGCCTGAGCGACTACCTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCAAGTCTGCCAGCCAGTCCATCAGCGGCATCCCCGCCAGATTTTCTGGCAGCGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGAGCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGAACGGCCACAGCTTCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAAGCGAGCGGCGGCACCTTCAAGTCCTATGTGATTCATTGGGTGCGCCAGGCGCCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCGGTATTATCCCAATTTTTGGCACCGCCAATTATGCGCAGAAATTTCAGGGCCGCGTGACCATTACCGCTGATGAAAGCACCAGCACCGCGTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACCGCGGTGTATTATTGCGCGCGCGGTTATGTGCGGGCTACGGGCATGTTGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
GAAATTGTGCTGACCCAGAGCCCGGCGACCCTGAGCCTGAGCCCGGGCGAACGCGCGACCCTGAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCGTTAGCAATTATCTGGCGTGGTATCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGCGCCTGCTGATCTACGACGCCAGCAATCGCGCGACCGGCATTCCGGCGCGCTTTAGCGGCTCCGGTAGCGGCACCGATTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGGAACCGGAAGATTTTGCGGTGTATTATTGCCAGCAACGTGCATATTGGCCGCTGACCTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGAAATTAAA
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAAGCGAGCGGCGGCACCTTCAGCGATTATGTGATTTCCTGGGTGCGCCAGGCGCCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCGGTATTATCCCGATTTACGGGACCGCTAACTATGCGCAGAAATTTCAGGGCCGCGTGACCATTACCGCTGATGAAAGCACCAGCACCGCGTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACCGCGGTGTATTATTGCGCGCGCGGTACCCTCGACCGGACCGGGCATTTGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
GAAATTGTGCTGACCCAGAGCCCGGCGACCCTGAGCCTGAGCCCGGGCGAACGCGCGACCCTGAGCTGCCGCGCGAGCCAGAGCGTCTCCTCCTACCTTGCGTGGTATCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGCGCCTGCTGATCCACGACGCCTCTACGCGTGCGACCGGCATTCCGGCGCGCTTTAGCGGCTCCGGTAGCGGCACCGATTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGGAACCGGAAGATTTTGCGGTGTATTATTGCCAGCAACGTAATTATTGGCCGCTCACCTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGAAATTAAA
GAAGTGCAGCTGCTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCGGGCGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCGGCAAGCGGCTTTACCTTTAGCAGCTATGCGATGAGCTGGGTGCGCCAGGCGCCGGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGAGCGCGATTAGCGGCAGCGGCGGCAGCACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATTAGCCGCGATAACAGCAAAAACACCCTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGCGCGCGGAAGATACCGCGGTGTATTATTGCGCGAAATCCCCGTACGCGCCCTTGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
GAAATTGTGCTGACCCAGAGCCCGGCGACCCTGAGCCTGAGCCCGGGCGAACGCGCGACCCTTAGCTGCCGTGCAAGTCAGAGTGTGAACGACTACCTGGCGTGGTATCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGCGCCTGCTGATTTATGATGCGAGCAACCGCGCGACCGGCATTCCGGCGCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTTACCCTGACCATTAGCAGCCTGGAACCGGAAGATTTTGCGGTGTATTATTGCCAGCAGGGTGGTCACGCGCCGATCACCTTTGGCCAGGGCACCAAAGTGGAAATTAAA
GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCAGCGGCTACAGCTTCACCAGCTACTGGATGCAGTGGGTGCGCCAGATGCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCGCCATCTATCCCGGCGACGGCGACATCAGATACACCCAGAACTTCAAGGGCCAAGTGACCATCAGCGCCGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGTCCAGCCTGAAGGCCAGCGACACCGCCATGTACTACTGTGCCAGATGGGAGAAGTCCACCACCGTGGTGCAGCGGAACTACTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCTAGT
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抗体のVHをコードしている第1のポリヌクレオチドと、抗体のVLをコードしている第2のポリヌクレオチドと、を発現ベクターに組み込むことと、
宿主細胞を発現ベクターで形質転換させることと、
VL及びVHが発現し、抗体を形成する条件下で、培養培地中で宿主細胞を培養することと、
宿主細胞又は培養培地からかかる抗体を回収することと、を含む。
抗体のVHをコードしている第1のポリヌクレオチドと、抗体のVLをコードしている第2のポリヌクレオチドと、を発現ベクターに組み込むことと、
宿主細胞を発現ベクターで形質転換させることと、
VL及びVHが発現し、抗体を形成する条件下で、培養培地中で宿主細胞を培養することと、
宿主細胞又は培養培地からかかる抗体を回収することと、を含む。
本発明は、本発明の抗体と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物を提供する。治療用途では、本発明の抗体は、医薬的に許容可能な担体中に、有効量の抗体を活性成分として含有する医薬組成物として調製することができる。「担体」は、本発明の抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、ビヒクル、又は溶媒を指す。そのようなビヒクルは、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、又は合成物起源のものを含む、水及び油などの液体であってよい。例えば、0.4%生理食塩水及び0.3%グリシンを用いてもよい。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌法(例えば、濾過)によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容可能な補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤などを含むことができる。かかる製剤処方中の本発明の抗体の濃度は可変であり、約0.5重量%未満、通常は少なくとも約1重量%から最大で15又は20重量%までであってよく、また、選択される特定の投与方法にしたがって、主として必要とされる用量、液体の体積、粘度などに基づいて選択され得る。好適なビヒクル及び製剤(他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む)は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Troy,D.B.ed.,Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA 2006,Part 5,Pharmaceutical Manufacturing pp691〜1092に記載され、特にpp.958〜989を参照されたい。
本発明の抗体は、in vitro及びin vivoの診断的、並びに、治療的及び予防的用途を有する。例えば、本発明の抗体を、in vitro若しくはex vivoで培養中の細胞に投与でき、又は、癌及び感染症などの様々な疾患を治療、予防、及び/若しくは診断するために対象に投与できる。
PD−1の阻害により、対象における癌性細胞への免疫応答を増強できる。PD−1、PD−L1のリガンドは、様々なヒト癌において大量に発現している(Dong et al.,(2002)Nat Med 8:787〜9)。PD−1とPD−L1との間の相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体介在性増殖の低下、及び/又は癌性細胞による免疫回避をもたらすことができる(Dong et al.,(2003)J Mol Med 81:281〜7;Blank et al.,(2005)Cancer Immunol Immunother 54:307〜314;Konishi et al.,(2004)Clin Cancer Res 10:5094〜100)。免疫抑制は、PD−1のPD−L1に対する局所的相互作用を阻害することによって回復でき、この効果は、PD−1の第2のPD−1リガンドであるPD−L2に対する相互作用が同様に阻害されると付加される(Iwai et al.,(2002)PorcNatl Acad Sci 99:12293〜7;Brown et al.,(2003)J Immunol 170:1257〜66)。このように、PD−1の阻害によって、免疫応答の増強がもたらされ得る。
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本発明の抗体は、第2の治療薬と併用して投与されてよい。
本発明はまた、本発明の抗体を対象の治療に十分な期間にわたって用いる、特定の毒素又は病原体に曝露された対象の治療方法も提供する。
ウイルスにより引き起こされる感染には、本発明の抗体を、ウイルス感染の治療に対する標準的治療と組み合わせてよい。かかる標準的治療はウイルスの種類によって変わるが、ほとんど全ての場合において、そのウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
本発明の抗体で治療され得る感染を引き起こす病原菌のいくつかの例として、梅毒、クラミジア、リケッチア菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、肺炎球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌及び淋菌(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシラス、コレラ、テタヌス、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、及びライム病菌が挙げられる。本発明の抗体を、上記感染に対する既存の治療法と併用して使用できる。例えば、梅毒の治療として、ペニシリン(例えば、ペニシリンG.)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン及びアジスロマイシンが挙げられる。
本発明の抗体で治療され得る感染を引き起こす病原性真菌のいくつかの例として、カンジダ(albicans、krusei、glabrata、tropicalisなど)、クリプトコックス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(fumigatus、nigerなど)、属ケカビ目(mucor、absidia、rhizophus)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス、コクシディオイデス・イミチス及びヒストプラズマ・カプスラーツムが挙げられる。
キット
本発明はまた、本発明のPD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体を含むキットも提供する。
配列番号41のVHと、配列番号49のVL、
配列番号41のVHと、配列番号50のVL、
配列番号42のVHと、配列番号51のVL、
配列番号42のVHと、配列番号52のVL、
配列番号42のVHと、配列番号53のVL、
配列番号43のVHと、配列番号49のVL、
配列番号43のVHと、配列番号54のVL、
配列番号43のVHと、配列番号50のVL、
配列番号43のVHと、配列番号55のVL、
配列番号43のVHと、配列番号56のVL、
配列番号43のVHと、配列番号57のVL、
配列番号44のVHと、配列番号49のVL、
配列番号45のVHと、配列番号49のVL、
配列番号46のVHと、配列番号49のVL、
配列番号47のVHと、配列番号49のVL、
配列番号48のVHと、配列番号53のVL、
配列番号48のVHと、配列番号52のVL、
配列番号48のVHと、配列番号56のVL、
配列番号47のVHと、配列番号58のVL、
配列番号47のVHと、配列番号59のVL、
配列番号45のVHと、配列番号60のVL、
配列番号45のVHと、配列番号61のVL、
配列番号45のVHと、配列番号62のVL、
配列番号63のVHと、配列番号65のVL、又は
配列番号64のVHと、配列番号65のVL、を含む。
配列番号145のVHと、配列番号155のVL、
配列番号146のVHと、配列番号156のVL、
配列番号148のVHと、配列番号157のVL、
配列番号147のVHと、配列番号155のVL、
配列番号149のVHと、配列番号158のVL、
配列番号150のVHと、配列番号159のVL、
配列番号151のVHと、配列番号160のVL、
配列番号152のVHと、配列番号161のVL、
配列番号153のVHと、配列番号162のVL、
配列番号154のVHと、配列番号163のVL、又は
配列番号172のVHと、配列番号173のVL、を含む。
それぞれ、配列番号186、188、190及び193、
それぞれ、配列番号186、188、191及び194、
それぞれ、配列番号187、189、190及び193、
それぞれ、配列番号187、189、191及び194、
それぞれ、配列番号186、188、192及び195、
それぞれ、配列番号186、188、248及び194、
それぞれ、配列番号241、188、244及び195、
それぞれ、配列番号241、188、245及び194、
それぞれ、配列番号242、189、246及び194、
それぞれ、配列番号243、188、246及び194、又は
それぞれ、配列番号243、188、247及び195である。
本発明はまた、サンプルを入手することと、サンプルを本発明のPD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体と接触させることと、サンプル中のPD−1に結合した抗体を検出することと、を含む、サンプル中のPD−1を検出する方法も提供する。
以下に、本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の更なる実施形態を列挙する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの1つ1つにもまた関係する。
1)TIM−3のガレクチン−9への結合を阻害する、TIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
2)それぞれ配列番号164、165及び166の重鎖相補性決定領域(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)及び3(HCDR3)アミノ酸配列を含む、実施形態1に記載の抗体。
3)それぞれ配列番号167、168及び169の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)及び3(LCDR3)アミノ酸配列を含む、実施形態1又は2に記載の抗体。
4)それぞれ配列番号164、165、及び166のHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれ配列番号167、168、及び169のLCDR1、LCDR2、及びLCDR3とを含む、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の抗体。
5)抗体が、抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞の活性化を増強する、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の抗体。
6)活性化が、抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞上のCD137の表面発現について統計的に有意な増強を測定することによって評価される、実施形態5に記載の抗体。
7)配列番号145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、又は172のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)内に含まれるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、HCDR1、HCDR2及びHCDR3が、Chothia、Kabat、又はIMGTによって決定される、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の抗体。
8)配列番号155、156、157、158、159、160、161、162、163、又は173のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)内に含まれるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、LCDR1、LCDR2及びLCDR3が、Chothia、Kabat、又はIMGTによって決定される、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の抗体。
9)
a)配列番号90、91、92、93、94、95、96、97又は98のHCDR1と、
b)配列番号99、100、101、102、103、104、105又は106のHCDR2と、
c)配列番号107、108、109、110、111、112、113、114、115、又は116のHCDR3と、を含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の抗体。
10)
a)配列番号117、118、119、120、121、122、123、124又は125のLCDR1と、
b)配列番号126、127、128、129、130、131、132、133又は134のLCDR2と、
c)配列番号135、136、137、139、140、141、142、143、又は144のLCDR3と、を含む、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の抗体。
11)抗体が、IGHV3−23(配列番号174)、IGHV1−02(配列番号175)、IGHV4−30−4(配列番号176)、IGHV1−03(配列番号177)、IGHV2−26(配列番号178)又はIGHV5−51(配列番号179)由来の重鎖フレームワークと、IGKV3−20(配列番号180)、IGKV3−11(配列番号171)、IGKV4−1(配列番号181)、IGKV1−39(配列番号182)又はIGKV1−33(配列番号183)由来の軽鎖フレームワークと、を含む、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の抗体。
12)重鎖フレームワーク及び軽鎖フレームワークが、
a)それぞれ、IGHV3−23(配列番号174)及びIGKV3−20(配列番号180)、
b)それぞれ、IGHV3−23(配列番号174)及びIGKV3−11(配列番号171)、
c)それぞれ、IGHV3−23(配列番号174)及びIGKV4−1(配列番号181)、
d)それぞれ、IGHV1−02(配列番号175)及びIGKV4−1(配列番号181)、
e)それぞれ、IGHV4−30−4(配列番号176)及びIGKV1−39(配列番号182)、
f)それぞれ、IGHV1−03(配列番号177)及びIGKV1−33(配列番号183)、
g)それぞれ、IGHV1−03(配列番号177)及びIGKV1−39(配列番号182)、
h)それぞれ、IGHV2−26(配列番号178)及びIGKV4−1(配列番号181)、又は
i)それぞれ、IGHV5−51(配列番号179)及びIGKV1−39(配列番号182)由来である、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の抗体。
13)
a)それぞれ、配列番号90、99及び107、
b)それぞれ、配列番号91、99及び108、
c)それぞれ、配列番号91、99及び109、
d)それぞれ、配列番号92、100及び110、
e)それぞれ、配列番号93、101及び111、
f)それぞれ、配列番号94、102及び112、
g)それぞれ、配列番号95、103及び113、
h)それぞれ、配列番号96、104及び114、
i)それぞれ、配列番号97、105及び115、又は
j)それぞれ、配列番号98、106及び116の、HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の抗体。
14)
a)それぞれ、配列番号117、126及び135、
b)それぞれ、配列番号118、127及び136、
c)それぞれ、配列番号119、128及び137、
d)それぞれ、配列番号120、129及び139、
e)それぞれ、配列番号121、130及び140、
f)それぞれ、配列番号122、131及び141、
g)それぞれ、配列番号123、132及び142、
h)それぞれ、配列番号124、133及び143、又は
i)それぞれ、配列番号125、134及び144の、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の抗体。
15)それぞれ配列番号90、99、107、117、126及び135のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
16)それぞれ配列番号91、99、108、118、127及び136のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
17)それぞれ配列番号91、99、109、119、128及び137のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
18)それぞれ配列番号92、100、110、117、126及び135のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
19)それぞれ配列番号93、101、111、120、129及び139のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
20)それぞれ配列番号94、102、112、121、130及び140のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
21)それぞれ配列番号95、103、113、122、131及び141のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
22)それぞれ配列番号96、104、114、123、132及び142のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
23)それぞれ配列番号97、105、115、124、133及び143のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
24)それぞれ配列番号98、106、116、125、134及び144のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の抗体。
25)配列番号145、146、147、148、149、150、151、152、153、154又は172の重鎖可変領域(VH)を含み、VHが、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の保存的アミノ酸置換を有する、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
26)配列番号155、156、157、158、159、160、161、162、163、又は173の軽鎖可変領域(VL)を含み、VLが、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の保存的アミノ酸置換を有する、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
27)配列番号145のVHと配列番号155のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
28)配列番号146のVHと配列番号156のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
29)配列番号148のVHと配列番号157のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
30)配列番号147のVHと配列番号155のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
31)配列番号149のVHと配列番号158のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
32)配列番号150のVHと配列番号159のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
33)配列番号151のVHと配列番号160のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
34)配列番号152のVHと配列番号161のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
35)配列番号153のVHと配列番号162のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
36)配列番号154のVHと配列番号163のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
37)配列番号172のVHと配列番号173のVLとを含み、VH、VL又はVH及びVLの両方が、任意追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換を含む、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の抗体。
38)それぞれ配列番号91、99、108、118、127及び136の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、TIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
39)抗体が、配列番号146のVHと、配列番号156のVLと、を含む、実施形態39に記載の抗体。
40)抗体が、ヒト又はヒト化である、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の抗体。
41)抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のアイソタイプである、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の抗体。
42)抗体Fc中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を含む、実施形態1〜41のいずれか1つに記載の抗体。
43)1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換の結果、抗体の半減期が延長する、実施形態42に記載の抗体。
44)M252Y、S254T及びT256E置換を含み、残基付番がEUインデックスに準拠する、実施形態42又は43に記載の抗体。
45)1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換の結果、活性化Fcγ受容体(FcγR)に対する抗体の結合を低下させる、実施形態42に記載の抗体。
46)活性化FcγRが、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIIa、又はFcγRIIIbである、実施形態45に記載の抗体。
47)
a)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及びP331S置換、
b)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S置換、
c)F234A、L235A、G237A、P238S及びQ268A置換、
d)L234A、L235A又はL234A及びL235A置換、
e)F234A、L235A又はF234A及びL235A置換、又は
f)V234A置換を含み、残基付番がEUインデックスに準拠する、実施形態45又は46に記載の抗体。
48)S228P置換を含み、残基付番がEUインデックスに準拠する、実施形態41に記載の抗体。
49)1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換の結果、抗体媒介性エフェクター機能が増強する、実施形態41に記載の抗体。
50)置換が、少なくとも1つの残基位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378又は430に対する置換であり、残基付番がEUインデックスに準拠する、実施形態49に記載の抗体。
51)抗体が二重特異性である、実施形態1〜50のいずれか1つに記載の抗体。
52)抗体が、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG−3、CEACAM−5、又はNKG2Dに特異的に結合する、実施形態51に記載の抗体。
53)治療薬又は造影剤に結合させた実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む免疫複合体。
54)実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体又は実施形態53に記載の免疫複合体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
55)実施形態25の抗体VH、実施形態26の抗体VL、又は、実施形態25若しくは26の抗体VH及び抗体VLをコードする、ポリヌクレオチド。
56)配列番号146の抗体VH、配列番号156の抗体VL、又は、配列番号146の抗体VH及び配列番号156の抗体VLをコードする、ポリヌクレオチド。
57)実施形態55又は56に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
58)実施形態57に記載のベクターを含む、宿主細胞。
59)抗体が発現される条件下で実施形態58に記載の宿主細胞を培養することと、宿主細胞より産生された抗体を回収することと、を含む、実施形態25、26、55、又は56に記載の抗体の産生方法。
60)癌の治療に使用するための、実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体、実施形態53に記載の免疫複合体、又は実施形態54に記載の医薬組成物。
61)癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、実施形態69に記載の使用のための抗体、免疫複合体又は医薬組成物。
62)固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌、胃部癌(gastric cancer)、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌(cervical cancer)、又は、癌の転移巣である、実施形態61に記載の使用のための抗体、免疫複合体又は医薬組成物。
63)血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、実施形態61に記載の使用のための抗体、免疫複合体又は医薬組成物。
64)血液悪性疾患が、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(chronic myelomoncytic leukemia)(CMML)、多発性骨髄腫又は形質細胞腫である、実施形態61又は63に記載の使用のための抗体、免疫複合体又は医薬組成物。
65)免疫応答の増強に使用するための、実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体、実施形態53に記載の免疫複合体、又は実施形態54に記載の医薬組成物。
66)対象が、癌又はウイルス感染を有する、実施形態65に記載の使用のための抗体、免疫複合体又は医薬組成物。
67)第2の治療薬と併用する、実施形態60〜66のいずれか1つに記載の使用のための、実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体、実施形態53に記載の免疫複合体、又は実施形態54に記載の医薬組成物。
68)第2の治療薬が、固形腫瘍又は血液悪性疾患を治療するための標準治療薬(standard of care drug)である、実施形態67に記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
69)第2の治療薬が、T細胞活性化分子のアゴニストである、実施形態67又は68に記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
70)T細胞活性化分子が、CD86、CD80、CD28、ICOS、ICOSリガンド、TMIGD2、CD40、TL1A、GITRリガンド、4−1BBリガンド、OX40リガンド、CD70、CD40L、TNFRSF25、LIGHT、GITR、OX−40、CD27、CD137、NKG2D、CD48、CD226又はMICAである、実施形態67〜69のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
71)T細胞活性化分子のアゴニストが、T細胞活性化分子に特異的に結合する抗体である、実施形態67〜70のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
72)第2の治療薬が、T細胞阻害分子の阻害剤である、実施形態67又は68に記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
73)T細胞阻害分子が、PD−1、PD−L1、PD−L2、VISTA、BTNL2、B7−H3、B7−H4、HVEM、HHLA2、CTLA−4、LAG−3、TIM−3、BTLA、CD160、CEACAM−1、LAIR1、TGFβ、IL−10、シグレックファミリータンパク質、KIR、CD96、TIGIT、NKG2A、CD112、CD47、SIRPA又はCD244である、実施形態67、68又は72のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
74)阻害剤又はT細胞阻害分子が、T細胞阻害分子に特異的に結合する抗体である、実施形態67、68又は72〜73のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
75)T細胞阻害分子がPD−1である、実施形態67、68又は72〜74のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
76)T細胞阻害分子に特異的に結合する抗体が、
a)それぞれ、配列番号41及び49、
b)それぞれ、配列番号41及び50、
c)それぞれ、配列番号42及び51、
d)それぞれ、配列番号42及び52、
e)それぞれ、配列番号42及び53、
f)それぞれ、配列番号43及び49、
g)それぞれ、配列番号43及び54、
h)それぞれ、配列番号43及び50、
i)それぞれ、配列番号43及び55、
j)それぞれ、配列番号43及び56、
k)それぞれ、配列番号43及び57、
l)それぞれ、配列番号44及び49、
m)それぞれ、配列番号45及び49、
n)それぞれ、配列番号46及び49、
o)それぞれ、配列番号47及び49、
p)それぞれ、配列番号48及び53、
q)それぞれ、配列番号48及び52、
r)それぞれ、配列番号48及び56、
s)それぞれ、配列番号47及び58、
t)それぞれ、配列番号47及び59、
u)それぞれ、配列番号45及び60、
v)それぞれ、配列番号45及び61、
w)それぞれ、配列番号63及び65、又は
x)それぞれ、配列番号64及び65の、VH及びVLを含む、実施形態67、68又は72〜75のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
77)第2の治療薬がワクチンである、実施形態67に記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
78)ワクチンが、腫瘍細胞上で発現するポリペプチド若しくはその断片、又は、ポリペプチド若しくはその断片をコードするDNA若しくはRNAである、実施形態67又は77に記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
79)腫瘍細胞が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道若しくは胃腸管の癌腫、又は乳癌細胞である、実施形態67、78又は79のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
80)ポリペプチドが、PSMA、メソセリン、EGFR又はEGFRvIIIである、実施形態67又は77〜79のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
81)第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、実施形態67〜80のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
82)対象が、放射線療法で治療される、又は治療されている、実施形態60〜81のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
83)対象が、手術を受けたことがある、又は受ける予定である、実施形態60〜82のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
84)患者が、PD−1抗体での治療が不応性(refractory)である、実施形態60〜83のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
85)患者が、PD−1抗体による治療後に再発した腫瘍を有する、実施形態60〜84のいずれか1つに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
86)抗体が、配列番号145のVHと配列番号155のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
87)抗体が、配列番号146のVHと配列番号156のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
88)単離された抗体が、配列番号148のVHと配列番号157のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
89)単離された抗体が、配列番号147のVHと配列番号155のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
90)単離された抗体が、配列番号149のVHと配列番号158のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
91)単離された抗体が、配列番号150のVHと配列番号159のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
92)単離された抗体が、配列番号151のVHと配列番号160のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
93)単離された抗体が、配列番号152のVHと配列番号161のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
94)単離された抗体が、配列番号153のVHと配列番号162のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
95)単離された抗体が、配列番号154のVHと配列番号163のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
96)単離された抗体が、配列番号172のVHと配列番号173のVLとを含む、実施形態60〜85のいずれかに記載の使用のための実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体。
97)治療に使用するための、実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体、実施形態53に記載の免疫複合体、又は実施形態54に記載の医薬組成物。
98)実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
99)実施形態1〜52のいずれか1つに記載の抗体を含む、キット。
100)実施形態38又は39に記載の抗体を含む、キット。
101)抗体を検出するための試薬と、使用説明書と、を更に含む、実施形態38又は39に記載の抗体を含むキット。
102)癌の治療で使用するための、それぞれ配列番号91、99、108、118、127及び136の、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、TIM−3に特異的に結合する単離された抗体。
103)抗体が、配列番号146のVHと配列番号156のVLとを含む、実施形態102に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離された抗体。
104)癌が固形腫瘍である、実施形態102又は103に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離された抗体。
105)固形腫瘍が黒色腫である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離された抗体。
106)固形腫瘍が肺癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
107)固形腫瘍が扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
108)固形腫瘍が非扁平上皮NSCLCである、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
109)固形腫瘍が結腸直腸癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
110)固形腫瘍が前立腺癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
111)固形腫瘍が去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
112)固形腫瘍が胃癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
113)固形腫瘍が卵巣癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
114)固形腫瘍が胃部癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
115)固形腫瘍が肝癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
116)固形腫瘍が膵臓癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
117)固形腫瘍が甲状腺癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
118)固形腫瘍が頭頸部の扁平上皮癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
119)固形腫瘍が食道又は胃腸管の癌腫である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
120)固形腫瘍が乳癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
121)固形腫瘍が卵管癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
122)固形腫瘍が脳癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
123)固形腫瘍が尿道癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
124)固形腫瘍が尿生殖器癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
125)固形腫瘍が子宮内膜症である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
126)固形腫瘍が子宮頸癌である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
127)固形腫瘍が癌の転移巣である、実施形態104に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
128)第2の治療薬と併用する、実施形態105に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
129)第2の治療薬と併用する、実施形態106に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
130)第2の治療薬と併用する、実施形態107に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
131)第2の治療薬と併用する、実施形態108に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
132)第2の治療薬と併用する、実施形態109に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
133)第2の治療薬と併用する、実施形態110に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
134)第2の治療薬と併用する、実施形態111に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
135)第2の治療薬と併用する、実施形態112に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
136)第2の治療薬と併用する、実施形態113に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
137)第2の治療薬と併用する、実施形態114に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
138)第2の治療薬と併用する、実施形態115に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
139)第2の治療薬と併用する、実施形態116に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
140)第2の治療薬と併用する、実施形態117に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
141)第2の治療薬と併用する、実施形態118に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
142)第2の治療薬と併用する、実施形態119に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
143)第2の治療薬と併用する、実施形態120に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
144)第2の治療薬と併用する、実施形態121に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
145)第2の治療薬と併用する、実施形態122に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
146)第2の治療薬と併用する、実施形態123に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
147)第2の治療薬と併用する、実施形態124に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
148)第2の治療薬と併用する、実施形態125に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
149)第2の治療薬と併用する、実施形態126に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
150)第2の治療薬と併用する、実施形態127に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
151)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態128に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
152)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態129に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
153)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態130に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
154)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態131に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
155)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態132に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
156)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態133に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
157)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態134に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
158)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態135に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
159)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態136に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
160)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態137に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
161)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態138に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
162)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態139に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
163)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態140に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
164)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態141に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
165)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態142に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
166)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態143に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
167)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態144に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
168)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態145に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
169)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態146に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
170)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態147に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
171)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態148に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
172)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態149に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
173)第2の治療薬が、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体であり、PD1に特異的に結合する抗体が、任意追加的に配列番号48のVHと配列番号56のVLとを含む、実施形態150に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
174)第2の治療薬がワクチンである、実施形態128に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
175)第2の治療薬がワクチンである、実施形態129に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
176)第2の治療薬がワクチンである、実施形態130に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
177)第2の治療薬がワクチンである、実施形態131に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
178)第2の治療薬がワクチンである、実施形態132に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
179)第2の治療薬がワクチンである、実施形態133に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
180)第2の治療薬がワクチンである、実施形態134に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
181)第2の治療薬がワクチンである、実施形態135に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
182)第2の治療薬がワクチンである、実施形態136に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
183)第2の治療薬がワクチンである、実施形態137に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
184)第2の治療薬がワクチンである、実施形態138に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
185)第2の治療薬がワクチンである、実施形態139に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
186)第2の治療薬がワクチンである、実施形態140に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
187)第2の治療薬がワクチンである、実施形態141に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
188)第2の治療薬がワクチンである、実施形態142に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
189)第2の治療薬がワクチンである、実施形態143に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
190)第2の治療薬がワクチンである、実施形態144に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
191)第2の治療薬がワクチンである、実施形態145に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
192)第2の治療薬がワクチンである、実施形態146に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
193)第2の治療薬がワクチンである、実施形態147に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
194)第2の治療薬がワクチンである、実施形態148に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
195)第2の治療薬がワクチンである、実施形態149に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
196)第2の治療薬がワクチンである、実施形態150に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
197)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態128に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
198)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態129に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
199)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態130に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
200)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態131に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
201)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態132に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
202)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態133に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
203)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態134に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
204)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態135に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
205)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態136に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
206)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態137に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
207)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態138に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
208)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態139に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
209)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態140に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
210)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態141に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
211)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態142に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
212)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態143に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
213)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態144に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
214)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態145に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
215)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態146に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
216)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態147に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
217)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態148に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
218)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態149に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
219)第2の治療薬が線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤である、実施形態150に記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
220)TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体を投与されている患者が、PD−1抗体治療に不応性である、実施形態102〜243のいずれかに記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
221)TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体を投与されている患者が、PD−1抗体治療に抵抗性である、実施形態102〜243のいずれかに記載の使用のためのTIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体。
精製ヒト混合リンパ球反応(MLR)
精製ヒト混合リンパ球反応(MLRアッセイ)を用いて、試験抗体をCD4+T細胞及び樹状細胞の共培養物に添加することによって誘導される、サイトカイン産生の変化を測定した。
サイトメガロウイルス抗原リコールアッセイ(CMVアッセイ)を用いて、試験抗体を、CMV全抗原(PD−1抗体用)又は65kdのリンタンパク質(pp65)全体にオーバーラップする138種の15マーペプチドのプール(TIM−3 mAb及びPD1/TIM−3二重特異性mAb用)を有する末梢血単核球(PBMC)の培養物に添加することによって誘導される、サイトカイン産生の変化を測定した。
リガンド阻害アッセイのデザインは、MSD(Mescoscale Discovery)に基づくものとした。MSDプレートを、リガンド(cynoPDL1−ECD、huPDL1−ECD又はhuPDL2−ECD)で直接コーティングし、一晩4℃でインキュベートした。翌日、コーティング溶液を除去し、プレートをブロッキングした。固定濃度のビオチン化PD−1(huPD1−ECD)を、抗体、又は、陰性対照としてのアイソタイプ対照抗体と共に予備インキュベートした。試験する抗体パネルに応じて、濃度設定しながら、又は固定濃度で、抗体の試験を行った。MSDプレートを洗浄し、ビオチン化PD−1/抗体混合物をリガンドでコーティングしたMSDプレートに加えた。プレートを洗浄し、リガンドに結合したビオチン化PD−1をルテニウム標識したストレプトアビジンによって検出した。抗体によるPD−1結合の阻害により、MSDアッセイにおいてシグナル低下をもたらした。阻害剤非存在下における最大ビオチン化PD−1結合を測定し、データを最大ビオチン化PD−1シグナルの割合に対して正規化するのに用いる場合もあった。1つの濃度においてリガンド結合阻害に対して陽性であったmAbを、様々なPD−1リガンドの阻害に対する用量反応についても試験した。
ジャーカット細胞を、20ng/mLのPHAで一晩刺激し、回収し、洗浄し、生存率を確認した。続いて、細胞を、様々な濃度の試験抗体と共に6〜10℃で45〜60分間インキュベートし、洗浄し、FITCで標識したヤギ抗ヒトIgGと共に6〜10℃で45〜60分間インキュベートした。細胞を洗浄し、BD Cytofixで固定し、一晩冷蔵して、MACSQuantフローサイトメーターで分析した。各抗体濃度でのPD−1陽性細胞の割合を、抗体のログ濃度に対してプロットし、PrismによってEC50値を得た。
PD−1mAb
huPD1−ECD及びcynoPD−1−ECDに対する結合親和性について、抗PD−1mAbの試験を行った。表面プラズモン共鳴(SPR)を用いる親和性測定を、ProteOn XPR36システムを使用して行った。アミンカップリング化学反応についての製造元の使用説明書を用い、抗IgG Fcの混合物を、GLCチップの加工アルギン酸ポリマー層表面にカップリングさせて、バイオセンサー表面を調製した。試験mAbを捕捉し、PBS系バッファー中25℃での分析物(huPD1−ECD又はcynoPD1−ECD)との相互作用をモニタリングした。収集したデータを処理し、ラングミュア1:1結合モデルにフィットさせた。各mAbの結果を、kon(オン速度)、koff(オフ速度)及びKD(平衡解離定数)の形式で報告した。
96ウェルのWhite Maxisorpプレート(Nunc)のウェル当たり、PBS中1μg/mLの組み換えヒトFc−TIM−3キメラ(R&D Systems−カタログ#:2365−TM−05)を結合させることによって、TIM−3/ガレクチン−9競合ELISAを行った。プレートを洗浄し、StartingBlock T20(Pierce)でブロッキングして、10μg/mL濃度の阻害剤をウェルに加えた。洗浄せずに、7.5μg/mLのガレクチン−9をウェルに加え、30分間インキュベートした。続いて、0.5μg/mLの抗ガレクチン−9−ビオチン抗体ポリクローナル抗体(R&D Systems)を加え、30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、ニュートラアビジン−HRP−複合体(Pierce)を加え、プレートを更に45分間インキュベートした。プレートを洗浄し、POD化学発光基質(Roche)をプレートを読み取る直前に加え、ルミノメーターで発光度を読み取った。
標準的方法を用いて、クローニング、発現、及び抗原の精製を行った。様々なタンパク質断片を、ヘキサヒスチジンタグ又はFc融合タンパク質として発現させた。使用したタンパク質のタグ配列を含まないアミノ酸配列を、配列番号1〜9、138及び89に示す。
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PD−1に結合するFabを、de novopIXファージディスプレイライブラリから選択した(Shi et al.,J Mol Biol 397:385〜96,2010、国際公開第2009/085462号及び米国特許出願公開第2010/0021477号に記載されるように)。簡潔に言えば、ライブラリは、ヒトスキャフォールドを多様化することによって作製されたものであり、生殖細胞系列VH遺伝子であるIGHV1−69*01、IGHV3−23*01及びIGHV5−51*01をH3ループを介してヒトIGHJ−4ミニ遺伝子で組み替え、そしてヒト生殖細胞系列VLκ遺伝子であるO12(IGKV1−39*01)、L6(IGKV3−11*01)、A27(IGKV3−20*01)及びB3(IGKV4−1*01)をIGKJ−1ミニ遺伝子で組み替えることで、完全なVH及びVLドメインを構築した。多様化に際し、重鎖及び軽鎖可変領域内の、タンパク質抗原及びペプチド抗原と高頻度に接していると確認された位置に相当するH1、H2、L1、L2及びL3ループ周辺の位置を選択した。選択した位置での配列多様性は、それぞれのIGHV又はIGLV遺伝子のIGHV又はIGLV生殖系列遺伝子ファミリーのそれぞれの位置で見られる残基に制限した。長さがアミノ酸7〜14個分の単鎖〜中鎖型の合成ループを用いることで、H3ループにおいて多様性が発生した。H3でのアミノ酸分布は、ヒト抗体において観察されるアミノ酸の変動を模倣するよう設計された。ライブラリ設計の詳細は、Shi et al.,(2010)J Mol Biol 397:385〜96に記載されている。ライブラリを生成するために利用した足場は、これらの由来するヒトVH及びVL生殖系列遺伝子に準じて命名した。3つの重鎖ライブラリを、4個の生殖細胞系列軽鎖と組み合わせる、又は多様化軽鎖ライブラリと組み合わせることで12とおりの固有の組み合わせのVH:VLを作製した。これらのライブラリをライブラリのバージョンに基づいて後に更に組み合わせ、PD−1に対するパニング実験用の追加のライブラリを作製した。
抗体PD1B70、PD1B71及びPD1B114(PD1B11近縁のホモログ)を、選択したVL位置及びHCDR1及びHCDR2において多様性を有するファージディスプレイライブラリを用いて、Fab型に親和性成熟させた。各Fabにおける親和性成熟ライブラリの設計を表8に示す。残基付番は、表8中のPD1B114のVHの配列番号41に従う。
親和性結果の分析後、組み合わせ配列を検討した。
様々な方策を用いる抗体の作製を通して、標準的な手法を使用して、抗体のcDNA配列及びアミノ酸翻訳を得た。ポリペプチド配列決定後、発現のスケールアップのため、可変領域又は完全長抗体をコードしている一部の抗体のcDNAを、標準的な方法を用いてコドン最適化した。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQG RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWP
BALB/cをhuPD1−ECDで腹腔内で免疫化し、特異的IgG力価を評価した。十分な力価を得た後、膵細胞を単離してFO細胞と融合した。得られたハイブリドーマを96ウェルプレートに播種して10日間培養した。抗原特異的クローンを、huPD1−ECDへの結合に対する標準的な捕捉ELISAで同定した。ヒトPD−1特異的ハイブリドーマを、ヒト及びcynoPD−1への親和性、ジャーカット細胞への結合、並びにcynoPD−L1阻害に対して更に試験した。結果に基づき、フレームワーク適合を用いたヒト化のためクローンPD1B28を選択した。
HCDR1(配列番号66)
RYDMS
YISGGGANTYYLDNVKG
PYLSYFDV
RASQSLSDYLH
SASQSIS
QNGHSFPYT
抗体PD1B196及びPD1B199(IgG2シグマ/κアイソタイプのもの)の可変領域を、IgG4 S228Pアイソタイプとしてクローニングし、抗体PD1B132(IgG2のもの)の可変領域をIgG2シグマアイソタイプ内にクローニングして、機能性及び進化性の違いの可能性について評価した。
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実施例1に記載の手順を用いて、選択した抗体をMLR及びCMVアッセイで特徴付けた。MLR及びCMVアッセイでのEC50値(IFN−γ誘導に対する)を、表27に示す。多くの場合、抗PD−1抗体は、MLR及びCMVアッセイの両方において、IFN−γレベルの用量依存的増加を示した。
実施例2に記載のde novo pIX Fabライブラリを、組み換えヒトTIM−3−Fc融合タンパク質(R&D Systems、#2365−TM;完全長TIM−3の残基Ser22−Arg200)(huTIM−3−Fc)の細胞外ドメインに対してパニングした。
Balb/cマウスを、組み換えヒトTIM−3−Fc融合タンパク質(R&D Systems、カタログ#2365−TM)で、18日間にわたって免疫化した。脾臓を回収し、B細胞を濃縮した集団をFOマウス骨髄腫細胞と融合して、mAbを分泌するハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマの上清を、ELISAによって、TIM−3−Fcタンパク質及び無関係のヒトIgG1 Fcへの結合についてスクリーニングした。続いて、TIM−3特異的上清を、TIM−3発現THP−1細胞への結合能についてアッセイした。
抗体の特徴付け中に、単離された抗TIM−3抗体のVH及びVLを、任意追加的に様々なFc置換を有する様々な重鎖アイソタイプと、κ軽鎖を有するアロタイプにクローニングし、抗体の機能性又は進化性に対する、アイソタイプスイッチング(生じた場合)の影響を評価した。使用した様々なアイソタイプを表28に示す。
様々な方策を用いる抗体の作製を通して、標準的な手法を使用して、抗体のcDNA配列及びアミノ酸翻訳を得た。ポリペプチド配列決定後、発現のスケールアップのため、可変領域又は完全長抗体をコードしている一部の抗体のcDNAを、標準的な方法を用いてコドン最適化した。抗体TM3B103、TM3B105、M3B108、TM3B109及びTM3B113は、ファージディスプレイライブラリから単離された。抗体TM3B189、TM3B190、TM3B193、TM3B195及びTM3B196は、免疫化マウスによって作製した。
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選択した抗体を、ヒト又はcyno細胞への結合、及び、リガンドであるガレクチン9結合の阻害能について特徴付けた。表39は、これらのアッセイにおける選択した抗体の特徴を示す。細胞結合データは、μg/mL単位で発現した、示されるTIM−3組み換えタンパク質をトランスフェクトした細胞への抗体結合のEC50計算値を表す。ガレクチン−9阻害は、示される抗体で見られる、ヒトTIM−3へのガレクチン−9結合の阻害の最大レベルを表す。試験抗体は、IgG2シグマアイソタイプとして試験した。
PD−1などの抑制性受容体の機能評価は、同種樹状細胞、又は、破傷風トキソイド若しくはCMVなどの特異的抗原によって刺激された、正常ドナー由来のT細胞を用いて実施できる。この場合、抗体治療によるT細胞機能の変化は、上清のサイトカインレベル又はT細胞活性化のマーカーを測定することにより検出できる。この種のアッセイでは、抗TIM−3抗体の効果は非常に変わりやすく、T細胞の大半の活性化又は機能性の状態の全体的な変化は小さい(非抗原特異的)。一方、これらのアッセイにおいて1種類のT細胞亜集団/クローンを観察するテトラマー法の使用は、これらのT細胞クローンの発生頻度が低く、不均一な機能特性であることから、抗TIM−3抗体の機能的効果の検出に必要な解決策を提供しない。加えて、この方法は、各ドナーにおいて、CMV特異的T細胞によって認識されるエピトープを予め同定しておく必要がある。
選択した単一特異性PD−1及びTIM−3抗体を、IgG1/κ、IgG2/κ又はIgG4/κとして発現させた。置換を、単一特異性抗体中の位置405及び409(EU付番)において行い、後のin vitroアーム交換及び二重特異性抗体の形成を促進した。IgG1及びIgG2抗PD−1及び抗TIM−3抗体を遺伝子操作し、それぞれF405L及びK409R置換を有して、アーム交換及び二重特異性抗体の作製を促進した。IgG4では、409WTの位置はRであるため、IgG4抗PD−1抗体を遺伝子操作せず、IgG4抗TIM−3抗体を遺伝子操作して、F405L及びR409K置換を有するようにした。位置405及び409置換に加え、IgG4mAbを遺伝子操作してS228P置換を有するようにし、IgG2抗体を任意追加的に遺伝子操作して、IgG2シグマ置換(V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S)を含めた。
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作製した二重特異性アンタゴニスト抗体を、抗原特異的T細胞応答の増強能についてCMVアッセイで試験した。機能性は、実施例14に記載されるように、CD4+及びCD+T細胞両方でのCD137発現を評価することによって、かつ、培養上清中のIFN−γ及びTNF−αレベルによって測定した。表45及び表46には、異なる読み出し値について、このアッセイでの二重特異性PD−1/TIM−3抗体の活性をまとめる。この表に示されるように、選択した二重特異性分子は、CD4+及びCD8+ T細胞上のCD137発現、及び、分泌されたIFN−γ及びTNF−αのレベルの有意な上昇につながった。全体的には、huIgG2シグマFcを有するPD−1/TIM−3二重特異性が最も強い活性を有しており、huIgG2、huIgG4を有する分子が続いた。
腫瘍におけるTIM−3発現中の抗PD−1抗体処置の影響を、CT26又はMC38結腸癌マウスモデルで評価した。
CMVアッセイにおいて、抗PD−1抗体阻害後の抗TIM−3抗体の活性についても試験した。これらの実験では、1例の正常ドナー(CMV−血清陽性)由来のPBMCを、pp65ペプチドプール及び抗PD−1抗体と共に5日間インキュベートした。5日目、上清を回収し、抗TIM−3又は抗PD−1抗体いずれかの存在下で細胞をpp65ペプチドプールで再刺激した。上清中のIFN−γレベルを24時間後に測定した。抗PD−1阻害5日後の抗TIM−3抗体による処理の結果、IFN−γレベルが顕著に増加した。この効果は、継続抗PD−1処理と比較して有意であった(p=0.0183)。実験では、抗TIM−3抗体TM3B403及び抗PD−1抗体PD1B244を使用した。図5は、CMVアッセイでのIFN−γレベルの上昇を示し、ここでは、PBMCを、5日間の抗PD−1PD1B244処理後に、抗TIM−3抗体TM3B105で処理した。値は、各条件で使用した6回の生体サンプル複製物の平均を表す。
水素/重水素交換質量分析(HDX−MS)を行い、TMB403及びTMB291の結合エピトープを同定した。実験では、TM3B403及びTM3B291のVH及びVLを、C末端にヘキサヒスチジンタグを有するIgG1 Fabとしてクローニングした。懸濁振盪フラスコ中のHEK293 Expi細胞に一過的にトランスフェクトして、Fabを作製した。R&D Systemsの、マウス骨髄腫細胞株(NS0由来)で産生させたTIM−3 IgG1 Fcキメラ、Ser22−Arg200(アクセッション#Q8TDQ0)(カタログ#2365−TM)を用いた。
腫瘍におけるTIGITの発現に対する抗TIM−3抗体処置の影響を、CT26及びMC38結腸癌マウスモデルで評価した。この実験は、10mg/mLの抗TIM−3抗体RMT3−23(Bioxcell)を用いたこと以外は、実施例17に記載するように実施した。
治療未経験の黒色腫患者由来のPBMCを、抗PD−1又は抗TIM−3機能阻害抗体の存在下で、黒色腫抗原ペプチドプール(NY−ESO、gp100、MART−1)で刺激した。TIM−3の発現を、6日目にペプチドで再刺激した細胞において評価した。結果は、対照又はTIM−3処理PBMCと比較して、抗PD−1処理サンプルにおいて、TIM−3+ CD8+ T細胞の発生頻度が顕著に上昇することを示した(図21)。
活性化NK細胞の発生頻度に対する抗TIM−3抗体TM3B403の影響を、IL−2(20U)でヒトPBMCを刺激したアッセイで判定した。CD69及びCD25、NK細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のmAb濃度で処理した48時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をCD69陽性細胞の割合(図22A)又はCD25陽性細胞の割合(図22B)で評価するとき、TM3B403は、活性化NK細胞の発生頻度を増加させた。
Claims (36)
- それぞれ配列番号164、165、166、167、168及び169の配列番号の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3を含む、TIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号164、165、108、118、168及び169の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、次の特性:
a)抗原特異的CD4+又はCD8+T細胞の活性化を増強し、このとき前記活性化は、フローサイトメトリーを用いて、抗原特異的CD4+又はCD8+ T細胞上のCD137の表面発現について統計的に有意な増加を測定することによって評価される、又は
b)TIM−3(配列番号138)のガレクチン−9(配列番号308)への結合を阻害する、のうちの1つ又は2つを有する、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、
a)それぞれ、配列番号90、99、107、117、126、及び135、
b)それぞれ、配列番号91、99、108、118、127、及び136、
c)それぞれ、配列番号91、99、109、119、128、及び137、
d)それぞれ、配列番号92、100、110、117、126、及び135、又は
e)それぞれ、配列番号93、101、111、120、129、及び139の、前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2、及び前記LCDR3を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、IGHV3−23(配列番号174)由来の重鎖フレームワークと、IGKV3−20(配列番号180)、IGKV3−11(配列番号171)又はIGKV4−1(配列番号181)由来の軽鎖フレームワークと、を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、
a)TIM−3に、TIM−3残基32〜47(WGKGACPVFECGNVVL)(配列番号261)内で結合し、任意追加的にTIM−3残基50〜56(DERDVNY)(配列番号262)内で更に結合する、請求項1〜5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - a)それぞれ、配列番号145及び155、
b)それぞれ、配列番号146及び156、
c)それぞれ、配列番号148及び157、
d)それぞれ、配列番号147及び155、又は
e)それぞれ、配列番号149及び158の、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体がヒト又はヒト化である、請求項1〜7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、
a)Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意追加的に含む、IgG1アイソタイプ、
b)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意追加的に含む、IgG2アイソタイプ、
c)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意追加的に含む、IgG3アイソタイプ、
d)前記Fc領域内に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換を任意追加的に含む、IgG4アイソタイプ、
e)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及びP331S置換を含む、IgG1アイソタイプ、
f)V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及びP331S置換を含む、IgG2アイソタイプ、
g)F234A、L235A、G237A、P238S及びQ268A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
h)L234A、L235A又はL234A及びL235A置換を含む、IgG1アイソタイプ、
i)F234A、L235A又はF234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプ、
j)V234A置換を含む、IgG2アイソタイプ、
k)S228P置換を含む、IgG4アイソタイプ、又は
l)S228P、F234A及びL235A置換を含む、IgG4アイソタイプであり、残基付番がEUインデックスに準拠する、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - a)それぞれ、配列番号91、99、108、118、127及び136の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)それぞれ、配列番号146及び156のVH及びVL、並びに/又は
c)配列番号78の前記HC及び配列番号79の前記LCを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合タンパク質。 - 前記抗体が、任意追加的に、PD−1(配列番号1)、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、LAG−3(配列番号293)、CEACAM−1(配列番号296)、CEACAM−5(配列番号307)、NKG2D(配列番号282)又はTIGIT(配列番号301)に結合する二重特異性抗体である、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- a)配列番号145、146、147、148若しくは149の前記VHをコードする、
b)配列番号155、156、157若しくは158の前記VLをコードする、
c)配列番号145、146、147、148若しくは149の前記VH及び配列番号155、156、157若しくは158の前記VLをコードする、又は
d)配列番号204若しくは205のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項13に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項14に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で請求項15に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- TIM−3に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
a)それぞれ、配列番号97、105、115、124、133及び143の前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2及び前記LCDR3、
b)それぞれ、配列番号172及び173のVH及びVL、並びに/又は
c)配列番号80の重鎖(HC)及び配列番号81の軽鎖(LC)を含む、抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、次の特性:
a)TIM−3(配列番号138)のガレクチン−9(配列番号308)への結合を阻害する、又は
b)TIM−3に、TIM−3残基90〜102(RIQIPGIMNDEKF)(配列番号263)内で結合し、任意追加的にTIM−3残基50〜56(DERDVNY)配列番号262内で更に結合する、のうちの1つ又は2つを有する、請求項17に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 請求項18に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- a)配列番号172の前記VHをコードする、
b)配列番号173の前記VLをコードする、
c)配列番号172の前記VH及び配列番号173の前記VLをコードする、又は
d)配列番号206若しくは207のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項21に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- TIM−3に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で請求項22に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- 対象における癌の治療方法であって、治療有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、請求項12に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象における癌の治療方法であって、治療有効量の請求項17又は18に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、請求項19に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、請求項24〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、請求項24〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記血液悪性疾患が、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、多発性骨髄腫又は形質細胞腫である、請求項28に記載の方法。
- 対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の請求項1〜11若しくは17〜18のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分、又は、請求項12若しくは19に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項24〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、
a)前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
b)T細胞活性化分子のアゴニスト、
c)CD86(配列番号264)、CD80(配列番号265)、CD28(配列番号266)、ICOS(配列番号267)、ICOSリガンド(配列番号268)、TMIGD2(配列番号269)、CD40(配列番号270)、GITR(配列番号271)、4−1BBリガンド(配列番号271)、OX40リガンド(配列番号272)、CD70(配列番号274)、CD40L(配列番号275)、TNFRSF25(配列番号264)、LIGHT(配列番号277)、GITRリガンド(配列番号278)、OX−40(配列番号279)、CD27(配列番号280)、CD137(配列番号281)、NKG2D(配列番号282)、CD48(配列番号283)、CD226(配列番号284)、又はMICA(配列番号285)のアゴニスト、
d)T細胞阻害性分子の阻害剤、
e)PD−1(配列番号1)、PD−L1(配列番号5)、PD−L2(配列番号8)、VISTA(配列番号286)、BTNL2(配列番号287)、B7−H3(配列番号288)、B7−H4(配列番号289)、HVEM(配列番号290)、HHLA2(配列番号291)、CTLA−4(配列番号292)、LAG−3(配列番号293)、TIM−3(配列番号138)、BTLA(配列番号294)、CD160(配列番号295)、CEACAM−1(配列番号296)、LAIR1(配列番号297)、TGFβ(配列番号298)、IL−10(配列番号299)、CD96(配列番号300)、TIGIT(配列番号301)、NKG2A(配列番号302)、CD112(配列番号303)、CD47(配列番号304)、SIRPA(配列番号305)又はCD244(配列番号306)の阻害剤、
f)TIGIT(配列番号301)に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
g)PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
h)
i)それぞれ、配列番号48及び56、又は
ii)それぞれ、配列番号64及び65の前記VH及び前記VLを含む、PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
i)ワクチン、
j)放射線療法、又は
k)手術である、請求項32に記載の方法。 - 前記患者が、
a)PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、又は
i)PD−1に特異的に結合するアンタゴニスト抗体による治療後に再発した腫瘍を有する、請求項24〜33のいずれかに記載の方法。 - 請求項1〜11又は17のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
- 請求項1〜11又は17のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、キット。
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