JP2019500892A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、抗体は、野生型ＩｇＧ４と比較してＳ２２８Ｐ置換を任意選択的に（任意追加的に（optionally））含む、ＩｇＧ４アイソタイプである。
実施例２２．抗ＴＩＭ−３抗体は、ＩＬ−２で刺激したＰＢＭＣ中の活性化ＮＫ細胞の発生頻度を増加する。
活性化ＮＫ細胞の発生頻度に対する抗ＴＩＭ−３抗体ＴＭ３Ｂ４０３の影響を、ＩＬ−２（２０Ｕ）でヒトＰＢＭＣを刺激したアッセイで判定した。ＣＤ６９及びＣＤ２５、ＮＫ細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のｍＡｂ濃度で処理した４８時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をＣＤ６９陽性細胞の割合（図２２Ａ）又はＣＤ２５陽性細胞の割合（図２２Ｂ）で評価するとき、ＴＭ３Ｂ４０３は、活性化ＮＫ細胞の発生頻度を増加させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
それぞれ配列番号１６４、１６５、１６６、１６７、１６８及び１６９の配列番号の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
［２］
前記抗体が、それぞれ配列番号１６４、１６５、１０８、１１８、１６８及び１６９の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３を含む、上記［１］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［３］
前記抗体が、次の特性：
ａ）抗原特異的ＣＤ４ ＋ 又はＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の活性化を増強し、このとき前記活性化は、フローサイトメトリーを用いて、抗原特異的ＣＤ４ ＋ 又はＣＤ８ ＋ Ｔ細胞上のＣＤ１３７の表面発現について統計的に有意な増加を測定することによって評価される、又は
ｂ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、のうちの１つ又は２つを有する、上記［１］又は［２］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［４］
前記抗体が、
ａ）それぞれ、配列番号９０、９９、１０７、１１７、１２６、及び１３５、
ｂ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７、及び１３６、
ｃ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０９、１１９、１２８、及び１３７、
ｄ）それぞれ、配列番号９２、１００、１１０、１１７、１２６、及び１３５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号９３、１０１、１１１、１２０、１２９、及び１３９の、前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３を含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［５］
前記抗体が、ＩＧＨＶ３−２３（配列番号１７４）由来の重鎖フレームワークと、ＩＧＫＶ３−２０（配列番号１８０）、ＩＧＫＶ３−１１（配列番号１７１）又はＩＧＫＶ４−１（配列番号１８１）由来の軽鎖フレームワークと、を含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［６］
前記抗体が、
ａ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基３２〜４７（ＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬ）（配列番号２６１）内で結合し、任意選択的に（optionally）ＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［７］
ａ）それぞれ、配列番号１４５及び１５５、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６、
ｃ）それぞれ、配列番号１４８及び１５７、
ｄ）それぞれ、配列番号１４７及び１５５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号１４９及び１５８の、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［８］
前記抗体がヒト又はヒト化である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［９］
前記抗体が、
ａ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｂ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｃ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ３アイソタイプ、
ｄ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｅ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｆ）Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｇ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ及びＱ２６８Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｈ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｉ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｊ）Ｖ２３４Ａ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｋ）Ｓ２２８Ｐ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、又は
ｌ）Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプであり、残基付番がＥＵインデックスに準拠する、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１０］
ａ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号７８の前記ＨＣ及び配列番号７９の前記ＬＣを含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合タンパク質。
［１１］
前記抗体が、任意選択的に、ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＣＥＡＣＡＭ−５（配列番号３０７）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）又はＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に結合する二重特異性抗体である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１２］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［１３］
ａ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９の前記ＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８の前記ＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９の前記ＶＨ及び配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８の前記ＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０４若しくは２０５のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［１４］
上記［１３］に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［１５］
上記［１４］に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［１６］
ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で上記［１５］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
［１７］
ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
ａ）それぞれ、配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１７２及び１７３のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号８０の重鎖（ＨＣ）及び配列番号８１の軽鎖（ＬＣ）を含む、抗体又はその抗原結合部分。
［１８］
前記抗体が、次の特性：
ａ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、又は
ｂ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基９０〜１０２（ＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦ）（配列番号２６３）内で結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）配列番号２６２内で更に結合する、のうちの１つ又は２つを有する、上記［１７］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１９］
上記［１８］に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［２０］
ａ）配列番号１７２の前記ＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１７３の前記ＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１７２の前記ＶＨ及び配列番号１７３の前記ＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０６若しくは２０７のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［２１］
上記［２０］に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［２２］
上記［２１］に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［２３］
ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で上記［２２］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
［２４］
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１２］に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［２５］
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記［１７］又は［１８］に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１９］に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［２６］
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、上記［２４］又は［２５］に記載の方法。
［２７］
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、上記［２４］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］
前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、上記［２４］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２９］
前記血液悪性疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫又は形質細胞腫である、上記［２８］に記載の方法。
［３０］
対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１１］若しくは［１７］〜［１８］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１２］若しくは［１９］に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［３１］
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
前記抗体又はその抗原結合部分が、第２の治療薬と併用して投与される、上記［２４］〜［３１］のいずれかに記載の方法。
［３３］
前記第２の治療薬が、
ａ）前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
ｂ）Ｔ細胞活性化分子のアゴニスト、
ｃ）ＣＤ８６（配列番号２６４）、ＣＤ８０（配列番号２６５）、ＣＤ２８（配列番号２６６）、ＩＣＯＳ（配列番号２６７）、ＩＣＯＳリガンド（配列番号２６８）、ＴＭＩＧＤ２（配列番号２６９）、ＣＤ４０（配列番号２７０）、ＧＩＴＲ（配列番号２７１）、４−１ＢＢリガンド（配列番号２７１）、ＯＸ４０リガンド（配列番号２７２）、ＣＤ７０（配列番号２７４）、ＣＤ４０Ｌ（配列番号２７５）、ＴＮＦＲＳＦ２５（配列番号２６４）、ＬＩＧＨＴ（配列番号２７７）、ＧＩＴＲリガンド（配列番号２７８）、ＯＸ−４０（配列番号２７９）、ＣＤ２７（配列番号２８０）、ＣＤ１３７（配列番号２８１）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）、ＣＤ４８（配列番号２８３）、ＣＤ２２６（配列番号２８４）、又はＭＩＣＡ（配列番号２８５）のアゴニスト、
ｄ）Ｔ細胞阻害性分子の阻害剤、
ｅ）ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＶＩＳＴＡ（配列番号２８６）、ＢＴＮＬ２（配列番号２８７）、Ｂ７−Ｈ３（配列番号２８８）、Ｂ７−Ｈ４（配列番号２８９）、ＨＶＥＭ（配列番号２９０）、ＨＨＬＡ２（配列番号２９１）、ＣＴＬＡ−４（配列番号２９２）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＴＩＭ−３（配列番号１３８）、ＢＴＬＡ（配列番号２９４）、ＣＤ１６０（配列番号２９５）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＬＡＩＲ１（配列番号２９７）、ＴＧＦβ（配列番号２９８）、ＩＬ−１０（配列番号２９９）、ＣＤ９６（配列番号３００）、ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）、ＮＫＧ２Ａ（配列番号３０２）、ＣＤ１１２（配列番号３０３）、ＣＤ４７（配列番号３０４）、ＳＩＲＰＡ（配列番号３０５）又はＣＤ２４４（配列番号３０６）の阻害剤、
ｆ）ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｇ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｈ）
ｉ）それぞれ、配列番号４８及び５６、又は
ｉｉ）それぞれ、配列番号６４及び６５の前記ＶＨ及び前記ＶＬを含む、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｉ）ワクチン、
ｊ）放射線療法、又は
ｋ）手術である、上記［３２］に記載の方法。
［３４］
前記患者が、
ａ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、又は
ｉ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体による治療後に再発した腫瘍を有する、上記［２４］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］
上記［１］〜［１１］又は［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
［３６］
上記［１］〜［１１］又は［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、キット。
活性化ＮＫ細胞の発生頻度に対する抗ＴＩＭ−３抗体ＴＭ３Ｂ４０３の影響を、ＩＬ−２（２０Ｕ）でヒトＰＢＭＣを刺激したアッセイで判定した。ＣＤ６９及びＣＤ２５、ＮＫ細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のｍＡｂ濃度で処理した４８時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をＣＤ６９陽性細胞の割合（図２２Ａ）又はＣＤ２５陽性細胞の割合（図２２Ｂ）で評価するとき、ＴＭ３Ｂ４０３は、活性化ＮＫ細胞の発生頻度を増加させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
それぞれ配列番号１６４、１６５、１６６、１６７、１６８及び１６９の配列番号の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
［２］
前記抗体が、それぞれ配列番号１６４、１６５、１０８、１１８、１６８及び１６９の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３を含む、上記［１］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［３］
前記抗体が、次の特性：
ａ）抗原特異的ＣＤ４ ＋ 又はＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の活性化を増強し、このとき前記活性化は、フローサイトメトリーを用いて、抗原特異的ＣＤ４ ＋ 又はＣＤ８ ＋ Ｔ細胞上のＣＤ１３７の表面発現について統計的に有意な増加を測定することによって評価される、又は
ｂ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、のうちの１つ又は２つを有する、上記［１］又は［２］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［４］
前記抗体が、
ａ）それぞれ、配列番号９０、９９、１０７、１１７、１２６、及び１３５、
ｂ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７、及び１３６、
ｃ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０９、１１９、１２８、及び１３７、
ｄ）それぞれ、配列番号９２、１００、１１０、１１７、１２６、及び１３５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号９３、１０１、１１１、１２０、１２９、及び１３９の、前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３を含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［５］
前記抗体が、ＩＧＨＶ３−２３（配列番号１７４）由来の重鎖フレームワークと、ＩＧＫＶ３−２０（配列番号１８０）、ＩＧＫＶ３−１１（配列番号１７１）又はＩＧＫＶ４−１（配列番号１８１）由来の軽鎖フレームワークと、を含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［６］
前記抗体が、
ａ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基３２〜４７（ＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬ）（配列番号２６１）内で結合し、任意選択的に（optionally）ＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［７］
ａ）それぞれ、配列番号１４５及び１５５、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６、
ｃ）それぞれ、配列番号１４８及び１５７、
ｄ）それぞれ、配列番号１４７及び１５５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号１４９及び１５８の、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［８］
前記抗体がヒト又はヒト化である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［９］
前記抗体が、
ａ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｂ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｃ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ３アイソタイプ、
ｄ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｅ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｆ）Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｇ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ及びＱ２６８Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｈ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｉ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｊ）Ｖ２３４Ａ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｋ）Ｓ２２８Ｐ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、又は
ｌ）Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプであり、残基付番がＥＵインデックスに準拠する、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１０］
ａ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号７８の前記ＨＣ及び配列番号７９の前記ＬＣを含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合タンパク質。
［１１］
前記抗体が、任意選択的に、ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＣＥＡＣＡＭ−５（配列番号３０７）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）又はＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に結合する二重特異性抗体である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１２］
上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［１３］
ａ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９の前記ＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８の前記ＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９の前記ＶＨ及び配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８の前記ＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０４若しくは２０５のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［１４］
上記［１３］に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［１５］
上記［１４］に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［１６］
ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で上記［１５］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
［１７］
ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
ａ）それぞれ、配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３の前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２及び前記ＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１７２及び１７３のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号８０の重鎖（ＨＣ）及び配列番号８１の軽鎖（ＬＣ）を含む、抗体又はその抗原結合部分。
［１８］
前記抗体が、次の特性：
ａ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、又は
ｂ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基９０〜１０２（ＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦ）（配列番号２６３）内で結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）配列番号２６２内で更に結合する、のうちの１つ又は２つを有する、上記［１７］に記載の抗体又はその抗原結合部分。
［１９］
上記［１８］に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［２０］
ａ）配列番号１７２の前記ＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１７３の前記ＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１７２の前記ＶＨ及び配列番号１７３の前記ＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０６若しくは２０７のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［２１］
上記［２０］に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［２２］
上記［２１］に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［２３］
ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で上記［２２］に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
［２４］
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１２］に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［２５］
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記［１７］又は［１８］に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１９］に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［２６］
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、上記［２４］又は［２５］に記載の方法。
［２７］
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、上記［２４］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］
前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、上記［２４］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２９］
前記血液悪性疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫又は形質細胞腫である、上記［２８］に記載の方法。
［３０］
対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１１］若しくは［１７］〜［１８］のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分、又は、上記［１２］若しくは［１９］に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［３１］
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
前記抗体又はその抗原結合部分が、第２の治療薬と併用して投与される、上記［２４］〜［３１］のいずれかに記載の方法。
［３３］
前記第２の治療薬が、
ａ）前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
ｂ）Ｔ細胞活性化分子のアゴニスト、
ｃ）ＣＤ８６（配列番号２６４）、ＣＤ８０（配列番号２６５）、ＣＤ２８（配列番号２６６）、ＩＣＯＳ（配列番号２６７）、ＩＣＯＳリガンド（配列番号２６８）、ＴＭＩＧＤ２（配列番号２６９）、ＣＤ４０（配列番号２７０）、ＧＩＴＲ（配列番号２７１）、４−１ＢＢリガンド（配列番号２７１）、ＯＸ４０リガンド（配列番号２７２）、ＣＤ７０（配列番号２７４）、ＣＤ４０Ｌ（配列番号２７５）、ＴＮＦＲＳＦ２５（配列番号２６４）、ＬＩＧＨＴ（配列番号２７７）、ＧＩＴＲリガンド（配列番号２７８）、ＯＸ−４０（配列番号２７９）、ＣＤ２７（配列番号２８０）、ＣＤ１３７（配列番号２８１）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）、ＣＤ４８（配列番号２８３）、ＣＤ２２６（配列番号２８４）、又はＭＩＣＡ（配列番号２８５）のアゴニスト、
ｄ）Ｔ細胞阻害性分子の阻害剤、
ｅ）ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＶＩＳＴＡ（配列番号２８６）、ＢＴＮＬ２（配列番号２８７）、Ｂ７−Ｈ３（配列番号２８８）、Ｂ７−Ｈ４（配列番号２８９）、ＨＶＥＭ（配列番号２９０）、ＨＨＬＡ２（配列番号２９１）、ＣＴＬＡ−４（配列番号２９２）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＴＩＭ−３（配列番号１３８）、ＢＴＬＡ（配列番号２９４）、ＣＤ１６０（配列番号２９５）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＬＡＩＲ１（配列番号２９７）、ＴＧＦβ（配列番号２９８）、ＩＬ−１０（配列番号２９９）、ＣＤ９６（配列番号３００）、ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）、ＮＫＧ２Ａ（配列番号３０２）、ＣＤ１１２（配列番号３０３）、ＣＤ４７（配列番号３０４）、ＳＩＲＰＡ（配列番号３０５）又はＣＤ２４４（配列番号３０６）の阻害剤、
ｆ）ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｇ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｈ）
ｉ）それぞれ、配列番号４８及び５６、又は
ｉｉ）それぞれ、配列番号６４及び６５の前記ＶＨ及び前記ＶＬを含む、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｉ）ワクチン、
ｊ）放射線療法、又は
ｋ）手術である、上記［３２］に記載の方法。
［３４］
前記患者が、
ａ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、又は
ｉ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体による治療後に再発した腫瘍を有する、上記［２４］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］
上記［１］〜［１１］又は［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
［３６］
上記［１］〜［１１］又は［１７］のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、キット。
Claims (36)
- それぞれ配列番号１６４、１６５、１６６、１６７、１６８及び１６９の配列番号の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、それぞれ配列番号１６４、１６５、１０８、１１８、１６８及び１６９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、次の特性：
ａ）抗原特異的ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を増強し、このとき前記活性化は、フローサイトメトリーを用いて、抗原特異的ＣＤ４＋又はＣＤ８＋ Ｔ細胞上のＣＤ１３７の表面発現について統計的に有意な増加を測定することによって評価される、又は
ｂ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、のうちの１つ又は２つを有する、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、
ａ）それぞれ、配列番号９０、９９、１０７、１１７、１２６、及び１３５、
ｂ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７、及び１３６、
ｃ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０９、１１９、１２８、及び１３７、
ｄ）それぞれ、配列番号９２、１００、１１０、１１７、１２６、及び１３５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号９３、１０１、１１１、１２０、１２９、及び１３９の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、ＩＧＨＶ３−２３（配列番号１７４）由来の重鎖フレームワークと、ＩＧＫＶ３−２０（配列番号１８０）、ＩＧＫＶ３−１１（配列番号１７１）又はＩＧＫＶ４−１（配列番号１８１）由来の軽鎖フレームワークと、を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、
ａ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基３２〜４７（ＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬ）（配列番号２６１）内で結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - ａ）それぞれ、配列番号１４５及び１５５、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６、
ｃ）それぞれ、配列番号１４８及び１５７、
ｄ）それぞれ、配列番号１４７及び１５５、又は
ｅ）それぞれ、配列番号１４９及び１５８の、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体がヒト又はヒト化である、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体が、
ａ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｂ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｃ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ３アイソタイプ、
ｄ）前記Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｅ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｆ）Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｇ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ及びＱ２６８Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｈ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｉ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｊ）Ｖ２３４Ａ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｋ）Ｓ２２８Ｐ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、又は
ｌ）Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプであり、残基付番がＥＵインデックスに準拠する、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - ａ）それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１４６及び１５６のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号７８のＨＣ及び配列番号７９のＬＣを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、任意選択的に、ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＣＥＡＣＡＭ−５（配列番号３０７）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）又はＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に結合する二重特異性抗体である、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項１〜１１のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- ａ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９のＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８のＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１４５、１４６、１４７、１４８若しくは１４９のＶＨ及び配列番号１５５、１５６、１５７若しくは１５８のＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０４若しくは２０５のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項１３に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項１４に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体又はその抗原結合部分が発現される条件下で請求項１５に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- ＴＩＭ−３に特異的に結合する単離されたアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分であって、
ａ）それぞれ、配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、
ｂ）それぞれ、配列番号１７２及び１７３のＶＨ及びＶＬ、並びに／又は
ｃ）配列番号８０の重鎖（ＨＣ）及び配列番号８１の軽鎖（ＬＣ）を含む、抗体又はその抗原結合部分。 - 前記抗体が、次の特性：
ａ）ＴＩＭ−３（配列番号１３８）のガレクチン−９（配列番号３０８）への結合を阻害する、又は
ｂ）ＴＩＭ−３に、ＴＩＭ−３残基９０〜１０２（ＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦ）（配列番号２６３）内で結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）配列番号２６２内で更に結合する、のうちの１つ又は２つを有する、請求項１７に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合部分と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- ａ）配列番号１７２のＶＨをコードする、
ｂ）配列番号１７３のＶＬをコードする、
ｃ）配列番号１７２のＶＨ及び配列番号１７３のＶＬをコードする、又は
ｄ）配列番号２０６若しくは２０７のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。 - 請求項２０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項２１に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- ＴＩＭ−３に特異的に結合するアンタゴニスト抗体又はその抗原結合部分の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で請求項２２に記載の宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はその抗原結合部分を回収することと、を含む、方法。
- 対象における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 対象における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項１７又は１８に記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 前記血液悪性疾患が、リンパ腫、骨髄腫又は白血病である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 前記血液悪性疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫又は形質細胞腫である、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 対象における免疫応答を増強するための医薬組成物であって、請求項１〜１１若しくは１７〜１８のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合部分を含む、医薬組成物。
- 前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、請求項３０に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、第２の治療薬と併用して投与される、請求項２４〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記第２の治療薬が、
ａ）前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
ｂ）Ｔ細胞活性化分子のアゴニスト、
ｃ）ＣＤ８６（配列番号２６４）、ＣＤ８０（配列番号２６５）、ＣＤ２８（配列番号２６６）、ＩＣＯＳ（配列番号２６７）、ＩＣＯＳリガンド（配列番号２６８）、ＴＭＩＧＤ２（配列番号２６９）、ＣＤ４０（配列番号２７０）、ＧＩＴＲ（配列番号２７１）、４−１ＢＢリガンド（配列番号２７１）、ＯＸ４０リガンド（配列番号２７２）、ＣＤ７０（配列番号２７４）、ＣＤ４０Ｌ（配列番号２７５）、ＴＮＦＲＳＦ２５（配列番号２６４）、ＬＩＧＨＴ（配列番号２７７）、ＧＩＴＲリガンド（配列番号２７８）、ＯＸ−４０（配列番号２７９）、ＣＤ２７（配列番号２８０）、ＣＤ１３７（配列番号２８１）、ＮＫＧ２Ｄ（配列番号２８２）、ＣＤ４８（配列番号２８３）、ＣＤ２２６（配列番号２８４）、又はＭＩＣＡ（配列番号２８５）のアゴニスト、
ｄ）Ｔ細胞阻害性分子の阻害剤、
ｅ）ＰＤ−１（配列番号１）、ＰＤ−Ｌ１（配列番号５）、ＰＤ−Ｌ２（配列番号８）、ＶＩＳＴＡ（配列番号２８６）、ＢＴＮＬ２（配列番号２８７）、Ｂ７−Ｈ３（配列番号２８８）、Ｂ７−Ｈ４（配列番号２８９）、ＨＶＥＭ（配列番号２９０）、ＨＨＬＡ２（配列番号２９１）、ＣＴＬＡ−４（配列番号２９２）、ＬＡＧ−３（配列番号２９３）、ＴＩＭ−３（配列番号１３８）、ＢＴＬＡ（配列番号２９４）、ＣＤ１６０（配列番号２９５）、ＣＥＡＣＡＭ−１（配列番号２９６）、ＬＡＩＲ１（配列番号２９７）、ＴＧＦβ（配列番号２９８）、ＩＬ−１０（配列番号２９９）、ＣＤ９６（配列番号３００）、ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）、ＮＫＧ２Ａ（配列番号３０２）、ＣＤ１１２（配列番号３０３）、ＣＤ４７（配列番号３０４）、ＳＩＲＰＡ（配列番号３０５）又はＣＤ２４４（配列番号３０６）の阻害剤、
ｆ）ＴＩＧＩＴ（配列番号３０１）に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｇ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｈ）
ｉ）それぞれ、配列番号４８及び５６、又は
ｉｉ）それぞれ、配列番号６４及び６５のＶＨ及びＶＬを含む、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体、
ｉ）ワクチン、
ｊ）放射線療法、又は
ｋ）手術である、請求項３２に記載の医薬組成物。 - 前記患者が、
ａ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、又は
ｉ）ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体による治療後に再発した腫瘍を有する、請求項２４〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。 - 請求項１〜１１又は１７のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分に結合する、抗イディオタイプ抗体。
- 請求項１〜１１又は１７のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、キット。
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