RU2731418C2 - Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине - Google Patents

Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
RU2731418C2
RU2731418C2 RU2018110333A RU2018110333A RU2731418C2 RU 2731418 C2 RU2731418 C2 RU 2731418C2 RU 2018110333 A RU2018110333 A RU 2018110333A RU 2018110333 A RU2018110333 A RU 2018110333A RU 2731418 C2 RU2731418 C2 RU 2731418C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
cancer
polysorbate
pharmaceutical preparation
trehalose dihydrate
Prior art date
Application number
RU2018110333A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018110333A (ru
RU2018110333A3 (ru
Inventor
Цзе ЛИ
Чжэнь ЯНЬ
Пинпин ВАН
Янь ФАН
Вэйкан ТАО
Ляньшань Чжан
Пяоян СУНЬ
Original Assignee
Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд.
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд., Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд., Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд.
Publication of RU2018110333A publication Critical patent/RU2018110333A/ru
Publication of RU2018110333A3 publication Critical patent/RU2018110333A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2731418C2 publication Critical patent/RU2731418C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине, в частности к стабильному фармацевтическому препарату антитела к PD-1 и его применению. Предложен стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1, содержащий от 1 мг/мл до 60 мг/мл антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента, от 30 мг/мл до 120 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата, от 0,01 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 20, от 2 мМ до 30 мМ ацетатного буфера. pH препарата находится в диапазоне от 4,5 до 6,0. Антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8. Также предложен лиофилизированный порошок, приготовленный путем лиофилизации фармацевтического препарата при температуре сушки от -10°C до -5°C. Полученный препарат применим в способе профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства. Изобретения обеспечивают эффективное подавление агрегации и дезамидирования антитела к PD-1, в результате чего предотвращается деградация антитела, при этом получается стабильный фармацевтический препарат для инъекций. Антитело к PD-1 остается стабильным даже после повторного растворения после лиофилизации. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 8 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, способу приготовления данного препарата и применению этого препарата.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует чрезвычайно сложная взаимосвязь между механизмом ускользания от иммунного надзора опухолями и иммунным ответом организма на опухоли. На ранней стадии иммунотерапии рака опухолеспецифичные киллерные Т-клетки обладают биологической активностью, но утрачивают способность к цитолизу на поздней стадии роста опухоли. Чтобы повысить ответ собственной иммунной системы пациента на опухоль до максимального, ключом иммунотерапии опухолей является не только активация существующего ответа иммунной системы, но также поддержание продолжительности и интенсивности ответа иммунной системы.
Белок-1 программируемой смерти (PD-1), открытый в 1992 г., представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на поверхности Т-клеток и вовлеченный в апоптоз клеток. PD-1 принадлежит семейству CD28 (кластер дифференцировки 28), демонстрирует 23% гомологии по аминокислотной последовательности при сравнении с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA-4); в отличие от CTLA4, PD-1 в основном экспрессируется в активированных Т-клетках, В-клетках и миелоидных клетках. PD-1 имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2, соответственно. В недавно проведенных исследованиях обнаружен высокий уровень экспрессии белка PD-L1 в опухолевых тканях человека, например, при раке молочной железы, раке легкого, раке желудка, раке кишечника, раке почки, меланоме, и уровень экспрессии PD-L1 тесно связан с клиническим ответом и прогнозом для пациента. Поскольку PD-L1 ингибирует пролиферацию Т-клеток по второму сигнальному пути, PD-L1 становится очень перспективной новой мишенью в области иммунотерапии рака посредством блокирования связывания PD-1 с PD-L1.
В WO 2015/085847 описывается новое антитело к PD-1, которое характеризуется высокой аффинностью и длительным полупериодом существования, и ожидается, что оно будет оказывать улучшенное терапевтическое воздействие на вышеупомянутые заболевания. Однако, такие новые антитела к PD-1 являются чрезвычайно нестабильными, и приготовление на их основе формы клинически приемлемого препарата вызывает затруднение. Не существует ни одной заявки РСТ (Договор о патентной кооперации), описывающей способ их приготовления. Поэтому существует необходимость в проведении углубленного исследования этих антител с целью приготовления на их основе композиции для стабильного и удобного клинического применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящим изобретением решается задача разработки стабильной композиции на основе антитела к PD-1.
Стабильная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент и буфер. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один стабилизатор и возможно поверхностно-активное вещество.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит какую-либо одну или несколько последовательностей участков CDR (определяющих комплементарность участков), выбранных из приведенных ниже последовательностей или аминокислотных последовательностей, имеющих по меньшей мере 85% идентичности с приведенными ниже последовательностями:
последовательностью CDR из вариабельной области тяжелой цепи (HCDR) антитела: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3; и
последовательностью CDR из вариабельной области легкой цепи (LCDR) антитела: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6.
Аминокислотные последовательности показаны в приведенной ниже таблице:
Figure 00000001
VH означает вариабельную область тяжелой цепи.
VL означает вариабельную область легкой цепи.
Данные гомологичные последовательности можно получить, применяя традиционные методы улучшения аффинности, или иммуногенности, или стабильности антитела либо других традиционных физических и химических свойств или биологической активности.
Другое предпочтительное антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8.
SEQ ID NO: 7
Figure 00000002
SEQ ID NO: 8
Figure 00000003
Концентрация антитела к PD-1 по настоящему изобретению может составлять от 1 мг/мл до 60 мг/мл, предпочтительно 20-50 мг/мл, более предпочтительно 35-45 мг/мл, наиболее предпочтительно 40 мг/мл.
Буфер по настоящему изобретению представляет собой один или более буферов, выбранных из группы, состоящей из буферов на основе ацетата, цитрата, сукцината и фосфата, при этом фосфат выбран из группы, состоящей из дигидрофосфата натрия и д и гидрофосфата калия; предпочтительным буфером является ацетатный, и его количество конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, 1-50 мМ, предпочтительно 2-20 мМ, более предпочтительно 5-15 мМ и наиболее предпочтительно 10 мМ.
Значение рН композиции в настоящем изобретении может изменяться в диапазоне от 4,5 до 6,0, предпочтительно от 4,8 до 5,6, наиболее предпочтительно составлять рН 5,2.
По меньшей мере один стабилизатор по настоящему изобретению выбран из сахарида или аминокислоты, при этом сахарид предпочтительно представляет собой дисахарид, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, молочной кислоты, трегалозы и мальтозы, предпочтительно трегалозы, наиболее предпочтительно, из дигидрата α,α-трегалозы. Количество используемого дисахарида конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, составляет 30-120 мг/мл, предпочтительно 60-100 мг/мл, более предпочтительно 85-95 мг/мл, наиболее предпочтительно 90 мг/мл.
Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению может быть выбрано из полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, при этом сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты может быть выбран из полисорбата 20, 40, 60 или 80. Количество используемого поверхностно-активного вещества конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, составляет 0,01-1 мг/мл, предпочтительно 0,05-0,5 мг/мл, более предпочтительно 0,1-0,4 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,2 мг/мл.
Стабильная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой инъекционную фармацевтическую композицию.
В одном из воплощений настоящего изобретения в состав стабилизированной фармацевтической композиции входит антитело к PD-1, буфер, дисахарид и поверхностно-активное вещество, возможно с включением воды.
В одном из воплощений настоящего изобретения стабилизированная фармацевтическая композиция содержит:
антитело к PD-1, при этом человеческое антитело содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID: 8; и
(1) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(2) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(3) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,4; или
(4) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,0; или
(5) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(6) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(7) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 4,8; или
(8) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(9) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,6.
Инъекционная фармацевтическая композиция может быть в форме инъекции, или эту форму обрабатывают далее с получением лиофилизированной формы. Лиофилизированный порошок может быть приготовлен традиционными в данной области техники методами.
Согласно настоящему изобретению также предложена инъекционая форма, которую готовят путем разведения лиофилизированного порошка и которую можно использовать непосредственно для инъекций.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению может эффективно подавляться агрегация и дезамидирование антитела, в результате чего предотвращаться деградация продукта на основе антитела, при этом получается стабильная инъекционная композиция, которую можно хранить в течение 6 месяцев при 25°С и которая может быть стабильной в течение 12 месяцев при 2-8°С. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает защитным действием в отношении окислительной деградации белка, может соответствовать требованиям работы с контейнерами из стекла и нержавеющей стали и быть устойчивой при нахождении в этих контейнерах.
Фармацевтическую композиция по настоящему изобретению применяют для профилактики или лечения PD-1-опосредуемых заболеваний или расстройств, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; наиболее предпочтительно рак, выбранный из рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака кишечника, рака почки, меланомы; наиболее предпочтительно немелкоклеточного рака легкого, меланомы и рака почки.
Предложено применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению в приготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; при этом данный рак наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Предложен способ предупреждения или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; при этом данный рак наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки, причем данный способ включает введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
ТЕРМИНЫ
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической жидкой композиции, содержащей антитело к PD-1 в высокой концентрации.
Использованный в данном описании термин "антитело" относится к иммуноглобулину, состоящей из четырех пептидный цепей структуре, образованной двумя идентичными тяжелыми цепями и двумя идентичными легкими цепями, соединенными вместе дисульфидными связями.
Антитела по изобретению включают мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, предпочтительно гуманизированное антитело.
Термин "антигенсвязывающий фрагмент" антитела (или просто "фрагмент антитела") относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфично связываться с антигеном (например, PD-1). Показано, что антигенсвязывающая функция антитела может быть реализована посредством фрагментов полноразмерного антитела. Антигенсвязывающие участки могут быть получены методами рекомбинантной ДНК или путем ферментативного или химического расщепления интактных иммуноглобулинов.
Термин "CDR" относится к одному из шести гипервариабельных участков в пределах вариабельных доменов антитела, которые вносят основной вклад в связывание с антигеном. Одно из наиболее часто используемых определений для этих шести CDR предложено в Kabat Е. A. et al., (1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication, 91-3242). Как использовано в данном описании, определение CDR по Kabat применяется только к LCDR1, LCDR2 и LCDR3 вариабельного домена легкой цепи, равно как и к HCDR1, HCDR2 и HCDR3 вариабельного домена тяжелой цепи.
В настоящем изобретении помимо вариабельной области легкой цепи антитело, упомянутое в данном описании, дополнительно содержит константную область легкой цепи, которая представляет собой κ-, λ-цепь иммуноглобулина человека или мыши или их вариант.
В настоящем изобретении помимо вариабельной области тяжелой цепи антитело, упомянутое в данном описании, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи, которая относится к IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 человека или мыши или их варианту.
Термин "химерное антитело" относится к антителу, которое образуется посредством слияния вариабельной области мышиного антитела с константной областью человеческого антитела, такое химерное антитело может смягчать иммунный ответ, индуцированный мышиным антителом. Чтобы создать химерное антитело, сначала создают гибридому, секретирующую специфичное мышиное моноклональное антитело, из этой мышиной гибридомы клонируют ген вариабельной области, затем согласно требованиям клонируют ген константной области желаемого человеческого антитела, ген вариабельной области мышиного антитела соединяют с геном константной области антитела человека с образованием химерного гена, который может быть встроен в экспрессирующий носитель, и, наконец, молекулу такого химерного антитела экспрессируют в эукариотической или прокариотической системе.
Термин "гуманизированное антитело", также известное как CDR-привитое антитело, относится к антителу, созданному с использованием последовательностей CDR мышиного антитела, привитых к каркасу на основе вариабельной области человеческого антитела, содержащему разные типы последовательностей каркаса на основе антитела зародышевой линии человека. Гуманизированное антитело не допускает протекания аллогенной реакции, индуцируемой химерным антителом, несущим большое количество компонентов мышиного антитела. Такие каркасные последовательности могут быть получены из общедоступной базы данных по ДНК, содержащей последовательности генов антитела зародышевой линии, или получены из опубликованных ссылок.
Термин "фармацевтическая композиция/препарат" относится к препаратам, которые находятся в такой форме, которая явно обеспечивает эффективную биологическую активность активных ингредиентов, и не содержат никаких дополнительных компонентов, являющихся токсичными для субъектов, которым такую композицию вводят.
Термин "жидкость", использованный в данном описании применительно к композиции по изобретению, означает композицию, которая представляет собой жидкость при температуре по меньшей мере от примерно 2°С до примерно 8°С при атмосферном давлении.
Термин "стабилизатор" означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который защищает активный фармацевтический ингредиент и/или фармацевтическую композицию от химической и/или физической деградации в процессе приготовления, хранения и применения. Обзор путей химической и физической деградации белковых фармацевтических средств приведен в Cleland, J.L, М.F. Powell, et al. (1993). "The development of stable protein formulations: a close look at protein aggregation, deamidation, and oxidation". Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 10(4): 307-77; Wang, W. (1999). "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals". Int. J. Pharm., 185(2): 129-88; Wang, W. (2000). "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals". Int. J. Pharm., 203(1-2): 1-60; и Chi, E.Y, S. Krishnan, et al. (2003). "Physical stability of proteins in aqueous solution: mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation". Pharm. Res., 20(9): 1325-36. Стабилизаторы включают, но не ограничиваются этим, сахарид, аминокислоты, полиолы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, циклодекстрины, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 3000, 3350, 4000, 6000), альбумин (например, сывороточный альбумин человека (HSA), бычий сывороточный альбумин (BSA)), соли (например, хлорид натрия, хлорид магния, хлорид кальция), хелаторы (например, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)), которые определены далее. Стабилизатор, конкретно использованный в настоящем изобретении, выбран из сахарида. Более конкретно, стабилизатор выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы и сорбита. Стабилизатор может присутствовать в композиции в количестве от 30 мг/мл до 100 мг/мл, предпочтительно от 60 мг/мл до 90 мг/мл. Более конкретно, сахарозу или трегалозу использовали в качестве стабилизатора в количестве 90 мг/мл.
"Стабильная" композиция представляет собой композицию, в которой находящийся в ее составе белок, например антитело, по существу сохраняет при хранении свою физическую и химическую стабильность и, следовательно, свою биологическую активность.
"Стабильная жидкая фармацевтическая композиция на основе антитела" представляет собой жидкую композицию на основе антитела без каких-либо существенных изменений, наблюдаемых при температуре холодильника (2-8°С) в течение по меньшей мере 12 месяцев, в частности, 2 лет и более конкретно 3 лет. Критерием стабильности является следующее положение: расщеплению подвержено не более 10%, в частности 5%, мономера антитела, что оценивают посредством гель-проникающей высокоэффективной жидкостной хроматографии (SEC-HPLC). Кроме того, раствор является бесцветным или прозрачным до слегка опалесцирующего по результатам визуального анализа. Концентрация белка в композиции должна изменяться не более чем на +/-10%. Агрегации подвержено не более 10%, в частности 5%. Стабильность оценивают методами, известными в данной области техники, такими как ультрафиолетовая (УФ) спектроскопия, гель-проникающая хроматография (SEC-HPLC), ионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография (IE-HPLC), турбидиметрия и визуальное обследование.
Термины "белок программируемой смерти 1", "белок программируемой клеточной смерти 1", "белок PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" и "hPD-F" используются взаимозаменяемо и включают варианты, изоформы, видовые гомологи человеческого PD-1 и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с PD-1. Полную последовательность PD-1 можно найти по номеру ссылочной последовательности согласно NCBI (Национальный центр биотехнологической информации): NM_005018.1.
Термины "анти-PD-1 антитело", "антитело против PD-1" и "антитело к PD-1" относятся к антителу, которое способно связываться с PD-1 с достаточной аффинностью, в результате чего данное антитело оказывается полезным в качестве диагностического и/или терапевтического агента для направленного воздействия на PD-1. Термин "связывание с PD-1", использованный в данном описании, означает связывание антитела с PD-1 либо в анализе с применением BIAcore (Pharmacia Biosensor АВ, Uppsala, Sweden), либо в ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ), при этом очищенные PD-1 или PD-1-экспрессирующие СНО(клетки яичников китайского хомячка)-трансфектанты нанесены в виде покрытия на титрационные микропланшеты.
Концентрация антитела к PD-1, содержащегося в фармацевтической композиции, находится в диапазоне от 1 мг/мл до 60 мг/мл, в частности, в диапазоне от 20 мг/мл до 50 мг/мл, наиболее конкретно, составляет 40 мг/мл.
Термин "поверхностно-активное вещество", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который используют для защиты белковых композиций от механических напряжений, таких как перемешивание и сдвиг. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твин), полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры (например, имеющиеся в продаже с торговой маркой Brij™) и сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамер, плуроник). Примерами сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот являются полисорбат 20 (имеющийся в продаже с торговой маркой Tween 20™) и полисорбат 80 (имеющийся в продаже с торговой маркой Tween 80™).
Термин "буфер", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который стабилизирует рН фармацевтической композиции. Подходящие буферы хорошо известны в данной области техники и могут быть найдены в литературе. Предпочтительные фармацевтически приемлемые буферы содержат, но не ограничиваются этим, буферы на основе гистидина, буферы на основе цитрата, буферы на основе сукцината, буферы на основе ацетата, буферы на основе аргинина, буферы на основе фосфата или их смеси. Представляющие особый интерес буферы выбраны из буфера на основе цитрата или буфера на основе ацетата, при этом значение его рН подводили кислотой или основанием, известными в данной области техники. Вышеупомянутые буферы обычно используют в количестве от примерно 1 мМ до 50 мМ, предпочтительно от примерно 10 мМ до 30 мМ и более предпочтительно примерно 10 мМ. Независимо от используемого буфера значение рН может быть подведено до величины, лежащей в диапазоне от 4,5 до 6,0, и в частности, до величины, лежащей в диапазоне от 4,8 до 5,6, и наиболее конкретно до рН 5,2, с использованием кислоты или основания, известных в данной области техники, например, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и лимонной кислоты, гидроксида натрия и гидроксида калия.
В некоторых воплощениях стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по настоящему изобретению содержит антиоксидант в качестве второго стабилизатора. "Антиоксидантом" является фармацевтически приемлемый эксципиент, который предотвращает окисление активного фармацевтического ингредиента. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются этим, хелатирующие агенты, такие как EDTA, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), сульфит натрия, лара-аминобензойную кислоту, глутатион, пропилгаллат, цистеин, метионин, этанол, бензиловый спирт и н-ацетилцистеин.
Термин "сахарид", использованный в данном описании, означает моносахарид или олигосахарид. Моносахарид представляет собой мономерный углевод, который не гидролизуется под действием кислот, включая простой сахарид и его производные, например, аминосахарид. Примеры моносахаридов включают глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, сорбозу, рибозу, дезоксирибозу, нейраминовую кислоту. Олигосахарид представляет собой углевод, состоящий из более чем одной мономерной сахаридной единицы, при этом данные мономерные сахаридные единицы соединены гликозидной(ыми) связью(ями), олигосахарид может иметь либо разветвленную, либо линейную цепь. Мономерные сахаридные единицы в составе олигосахарида могут быть идентичными или разными. В зависимости от числа мономерных сахаридных единиц олигосахарид представляет собой ди-, три-, тетра-, пентасахарид и так далее. В противоположность полисахаридам моносахариды и олигосахариды являются водорастворимыми. Примеры олигосахаридов включают сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу и раффинозу. В частности, сахариды выбраны из сахарозы и трегалозы.
Термин "аминокислота", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемую органическую молекулу, обладающую аминогруппировкой, локализованной в α-положении карбоксильной группы. Примеры аминокислот включают аргинин, глицин, орнитин, лизин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин, серии, пролин. Аминокислоты обычно используют в количестве примерно 5-500 мМ, в частности, в количестве от примерно 5 до примерно 200 мМ и более конкретно в количестве от примерно 100 до примерно 150 мМ.
Термин "стабилизатор" также включает лиопротекторы. Термин "лиопротектор" означает фармацевтический приемлемый эксципиент, который защищает лабильный активный ингредиент (например, белок) от дестабилизирующих условий в ходе осуществления процесса лиофилизации, последующего хранения и повторного разведения. Лиопротекторы содержат, но не ограничиваются этим, группу, состоящую из сахаридов, полиолов (таких как, например, сахарные спирты) и аминокислот. В частности, лиопротекторы могут быть выбраны из группы, состоящей из сахаридов, таких как сахароза, трегалоза, лактоза, глюкоза, манноза, мальтоза, галактоза, фруктоза, сорбоза, раффиноза, нейраминовая кислота, аминосахаридов, таких как глюкозамин, галактозамин, N-метилглюкозамин ("меглумин"), полиолов, таких как маннит и сорбит, и аминокислот, таких как аргинин и глицин, или их смеси. Криопротектор предпочтительно представляет собой дисахарид. Авторы настоящего изобретения неожиданным образом обнаружили, что дисахариды демонстрируют более сильное влияние на стабильность композиций по сравнению с моносахаридами, полиолами и аминокислотами.
Фармацевтическая композиция также может содержать вещества, регулирующие тоничность. Термин "вещество, регулирующее тоничность", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемые вещества, регулирующие тоничность, которые используют для модулирования тоничности композиции. Композиция может быть гипотонической, изотонической или гипертонической. В общем случае изотоничность относится к относительному осмотическому давлению раствора, обычно по сравнению с таковым сыворотки крови человека. Композиция по изобретению может быть гипотонической, изотонической или гипертонической, но предпочтительно будет изотонической. Изотоническая композиция представляет собой жидкость или жидкость, приготовленную путем разведения из твердой формы (например, из лиофилизированной формы), и означает раствор, имеющий ту же тоничность, что и тоничность другого раствора, с которым его сравнивают, такого как физиологический солевой раствор и сыворотка крови. Подходящие вещества, регулирующие тоничность, включают, но не ограничиваются этим, хлорид натрия, хлорид калия, глицерин и любой компонент, выбранный из группы, состоящей из аминокислот, сахаридов, в частности, глюкозы. Вещества, регулирующие тоничность, обычно используют в количестве от примерно 5 мМ до примерно 500 мМ. Как и в случае стабилизаторов и веществ, регулирующих тоничность, существует группа соединений, которые одновременно могут служить в качестве и стабилизатора, и вещества, регулирующего тоничность. Их примеры можно найти в группе сахаридов, аминокислот, полиолов, циклодекстринов, полиэтиленгликолей и солей. Примером сахарида, который может служить в качестве и стабилизатора, и вещества, регулирующего тоничность, является трегалоза.
Фармацевтическая композиция также может содержать такие адъюванты, как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение присутствия микроорганизмов может быть обеспечено как посредством использования методик стерилизации, так и посредством введения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Консерванты обычно используют в количестве от примерно 0,001 до примерно 2% (масс./об.). Консерванты включают, но не ограничиваются этим, этанол, бензиловый спирт, фенол, мета-крезол, пара-хлор-мета-крезол, метил- или пропилпарабены, бензалконийхлорид.
Стабильную фармацевтическую композиция на основе антитела к PD-1 по настоящему изобретению можно использовать для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно PD-L1-экспрессирующий рак; причем такое заболевание или расстройство наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Стабильную фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-1 по изобретению можно вводить внутривенным (в.в.), подкожным (п.к.) или любым другим способом парентерального введения, таким как способ, известный в фармацевтической области.
Ввиду ее высокой стабильности фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить в.в. без необходимости использования встроенного фильтра и, следовательно, она гораздо удобнее в обращении, чем традиционные композиции, которые необходимо вводить с использованием встроенного фильтра. Встроенные фильтры, такие как Sterifix®, должны быть установлены в инфузионной системе для в.в. лекарственных средств с целью предотвращения попадания любых частиц, воздуха или микроорганизмов, которые могут присутствовать во в.в. растворе или системе. Частицы размером 5-20 микрон и больше обладают способностью препятствовать прохождению крови через легочные капилляры, что может приводить к таким осложнениям, как эмболия легких. Чужеродные частицы также могут быть причиной флебита в месте инъекции, и фильтры могут помочь в снижении заболеваемости флебитом.
Стабильные композиции, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Это легко осуществить фильтрованием через мембраны для стерильной фильтрации.
Стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по изобретению может быть приготовлена способами, известными в данной области техники, например, с использованием ультрафильтрации-диафильтрации, диализа, добавления и смешивания, лиофилизации, повторного разведения и их комбинаций. Примеры приготовления композиций по изобретению можно найти в данном описании далее.
Кроме того, стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по изобретению может быть в лиофилизированной форме или в жидкой форме, полученной разведением из лиофилизированной формы. "Лиофилизированную форму" готовят с использованием метода лиофилизации, известного в данной области техники. Обычно лиофилизат имеет содержание остаточной влаги примерно от 0,1 до 5% (масс./масс.) и присутствует в виде порошка или физически стабильного осадка. "Приготовленная разведением форма" может быть получена из лиофилизата путем быстрого растворения после добавления среды для разведения. Подходящие среды для разведения включают, но не ограничиваются этим, воду для инъекций (WFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), растворы хлорида натрия (например, 0,9%-ный (масс./об.) раствор NaCl), растворы глюкозы (например, 5%-ные (масс./об.) растворы глюкозы), растворы, содержащие поверхностно-активное вещество (например, 0,01%-ный (масс./об.) раствор полисорбата 20) и поддерживающие рН забуференные растворы (например, забуференные фосфатом растворы).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показано влияние буферной системы на термостабильность антитела к PD-1.
На Фиг. 2 показано влияние сахарида на термостабильность антитела к PD-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылкой на следующие примеры; однако, эти примеры приведены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
В примерах настоящего изобретения, если не описаны конкретные условия, то в общем случае эксперименты выполняют в традиционных условиях или в условиях, предложенных производителями материалов или продуктов. Если источник реагентов конкретно не указан, то реагенты представляют собой имеющиеся в продаже традиционные реагенты.
ПРИМЕРЫ
Способ приготовления по настоящему изобретению приведен ниже.
Стадия 1: отбирали образцы для определения концентрации антитела по белку в промежуточном контроле (middle control), после чего фильтровали концентрированный раствор антитела к PD-1. После пропускания промежуточного контроля, через фильтр из PVDF (поливинилидендифторид) (0,22 мкм) пропускали данный концентрированный раствор и фильтрат собирали. Антитело к PD-1 имеет аминокислотную последовательность тяжелой цепи, показанную в виде SEQ ID NO: 7, и аминокислотную последовательность легкой цепи, показанную в виде SEQ ID NO: 8, которые получают в соответствии со способом, описанным в WO 2015/085847.
Стадия 2: после подведения загрузочного объема до 5,3 мл фильтратом заполняли флакон емкостью 20 мл с пробкой для укупоривания наполовину (half stopper), разницу в загрузке определяли, отбирая образцы в начале, середине и конце заполнения, соответственно.
Стадия 3: содержащие раствор флаконы с пробкой помещали в камеру для лиофильной сушки и проводили лиофилизацию в соответствии с приведенным ниже способом лиофилизации. После завершения процедуры лиофилизации лиофилизированный порошок отключали от вакуума.
Figure 00000004
Стадия 4: открывали закаточную машину, добавляли алюминиевый колпачок и выполняли обжим колпачка.
Стадия 5: проводили визуальное обследование для подверждения отсутствия повреждений продукта, точности загрузочного объема и отсутствия других дефектов. Необходимо: напечатать и приклеить этикетку на флакон; напечатать этикетку для картонной коробки и сложить картонную коробку, выполнить упаковывание и маркировку.
Концентрацию белка в ходе промежуточного контроля измеряли с использованием спектрофотометра, работающего в ультрафиолетовой области (Thermo: Nanodrop 2000), и пик поглощения измеряли при 280 нм.
В качестве PVDF фильтра (0,22 мкм) используют фильтр Millipak-100 от Millipore.
В качестве машины для розлива используют линейную машину для розлива KGS8/2-X2 от Chutian Technology.
Разницу в загрузочных объемах определяли посредством взвешивания на электронных весах (производитель: Sartorius, модель BSA423S).
Для лиофилизации использовали вакуумную сублимационную сушилку Tofflon Lyo-B (SIP.CIP).
В качестве закаточной машины использовали автоматическую закаточную машину ножевого (knife) типа DZG-130 от Shandong Penglai.
Для визуального обследования внешнего вида использовали детектор прозрачности (clarity detector) YB-2A от Tianjin Jingtuo.
Измерения с применением HPLC (SEC и IEC (ионообменная хроматография)) в примерах выполняли, используя жидкостной хроматограф высокого давления Agilent 1200DAD (колонка TSK gel SuperSW mAb HR, 300×7,8 мм, и колонка ProPac™ WCX-10 BioLC™, 250×4 мм).
Температуру термоденатурации (Tm) белка измеряли, используя капиллярный дифференциальный сканирующий калориметр (DSC) MicroCal VP от GE.
Средний размер частиц по данным DLS (динамическое рассеяние света) измеряли, используя потенциометр для измерения размера наночастиц Zetasizer Nano ZS от Malvern.
Пример 1
На основе антитела к PD-1 готовили препарат при рН 4,8-5,6, содержащий 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл, соответственно. Концентрация антитела по белку составляла 40 мг/мл. Каждую композицию фильтровали и ею заполняли флакон емкостью 20 мл из нейтрального боросиликатного стекла для использования вместе со шприцем в количестве 5 мл/флакон для лиофилизации, стеклянный флакон закрывали применяемой для инъекций пробкой из галогенированного бутилкаучука и после лиофилизации получали стерильный порошок. Лиофилизированный продукт хранили при 25°С и 40°С для анализа стабильности. Эти результаты показали, что антитело к PD-1 было очень стабильным при рН 4,8-5,6.
Figure 00000005
Пример 2
Композицию на основе антитела к PD-1 в концентрации по белку 1 мг/мл готовили в следующих буферных растворах:
1) буфер 1: 10 мМ ацетат (натрия), рН 5,0;
2) буфер 2: 10 мМ гидрофосфат динатрия (лимонная кислота), рН 5,0;
3) буфер 3: 10 мМ сукцинат (натрия), рН 5,0;
4) буфер 4: 10 мМ цитрат (натрия), рН 5,0.
Термостабильность антител к PD-1 в каждой композиции определяли посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Анализ средней температуры термоденатурации (Tm) лекарственного средства показал, что стабильность антитела к PD-1 в солевой системе на основе ацетатного буфера с очевидностью превосходит таковую в буферной системе на основе сукцината, цитрата, гидрофосфата динатрия. Результат показан на Фиг. 1.
Пример 3
Используя технологию DSC, проводили скрининг композиций на основе антитела к PD-1, содержащих белок в концентрации 1 мг/мл и разные сахариды в различных концентрациях:
1) буфер 1: 10 мМ ацетат (натрия), сахароза в концентрации 90 мг/мл, рН 5,2;
2) буфер 2: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, рН 5,2;
3) буфер 3: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, рН 5,2;
4) буфер 4: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, рН 5,2.
Согласно Фиг. 2, Tm показывает, что антитело к PD-1 обладает наилучшей термостабильностью, когда концентрация α,α-трегалозы дигидрата достигает 90 мг/мл.
Пример 4
Композиции на основе антитела к PD-1, содержащие антитело к PD-1 в концентрации по белку 40 мг/мл, 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл и имеющие рН 5,2, готовили в следующих буферных растворах, содержащих поверхностно-активное вещество в разных концентрациях:
1) без поверхностно-активного вещества;
2) полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл;
3) полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл;
4) полисорбат 20 в концентрации 0,3 мг/мл;
5) полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл;
6) полисорбат 80 в концентрации 0,2 мг/мл.
Флаконы емкостью 20 мл заполняли каждой композицией в количестве 5 мл/флакон и флаконы герметично закрывали, используя пластиковую пленку. Лекарственное средство помещали на 25°С в термостатируемый шейкер и встряхивали при 500 об./мин. Результаты по стабилизации показали, что полисорбат 20 в концентрации 0,1-0,4 мг/мл эффективно предотвращал агрегацию антитела к PD-1 и образование больших частиц.
Figure 00000006
N/A означает "данные отсутствуют".
Пример 5
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Флакон емкостью 20 мл заполняли композицией в количестве 5 мл/флакон, осуществляли лиофилизацию и флакон герметично закрывали пробкой для лиофилизации. Лиофилизированные образцы помещали на 10 суток в условия светового облучения с освещенностью 4500±500 люкс (Lx), или помещали на 10 суток при 40±2°С, или подвергали 3 раза циклу низкой температуры 4°С~40°С либо 3 раза циклу замораживания-оттаивания при температурах от -20°С до 40°С. Стабильность лекарственных средств оценивали посредством анализа содержания, чистоты и активности белка, и эти результаты показали, что антитело к PD-1 было стабильным в этом отношении и могло по-прежнему удовлетворять требованиям даже после воздействия сильного освещения, воздействия высокой температуры или низкой температуры и циклов замораживания-оттаивания.
Figure 00000007
CE-SDS означает капиллярный электрофорез в присутствии додецилсульфата натрия.
Пример 6
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Стеклянные бутылки и чаны из нержавеющей стали марки 316L соразмерно заполняли композицией и оставляли на 24 часа при комнатной температуре. Анализ содержания и чистоты белка показал, что антитело к PD-1 оставалось стабильным в течение 24 часов. Данный препарат соответствует требованиям работы с чаном из нержавеющей стали марки 316L.
Figure 00000008
Пример 7
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Флакон емкостью 20 мл заполняли композицией в количестве 5 мл/флакон, осуществляли лиофилизацию при температуре первичной сушки -15°С, -10°С и -5°С, соответственно, и флакон герметично закрывали пробкой для лиофилизации. Лиофилизированный продукт хранили при 25°С и анализировали его стабильность. Результаты показывают, что температура в диапазоне от -10°С до -5°С представляет собой самую лучшую температуру первичной сушки для процесса лиофилизации.
Figure 00000009
Пример 8
Другие композиции
Согласно настоящему изобретению предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая: комбинацию антитела к PD-1 (аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8) и стабилизирующий буфер, возможно выбранный из следующего далее:
(1) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(2) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(3) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,4;
(4) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,0;
(5) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(6) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(7) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 4,8;
(8) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатного буфера при рН 5,2; или
(9) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,6.
В приведенных выше примерах концентрация антитела к PD-1 находилась в диапазоне от 1 мг/мл до 60 мг/мл, предпочтительно составляла 20-50 мг/мл, более предпочтительно 35-45 мг/мл и наиболее предпочтительно 40 мг/мл. Воплощение, которое может быть осуществлено, может быть выбрано, без ограничения, из следующих комбинаций:
(1) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(2) антитело к PD-1 в концентрации 1 мг/мл, α,α -трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 4,5;
(3) антитело к PD-1 в концентрации 20 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 1 мМ ацетатный буфер при рН 4,8;
(4) антитело к PD-1 в концентрации 35 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 85 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 2 мМ ацетатный буфер при рН 5,6;
(5) антитело к PD-1 в концентрации 45 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 95 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 5 мМ ацетатный буфер при рН 6,0;
(6) антитело к PD-1 в концентрации 50 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 15 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(7) антитело к PD-1 в концентрации 60 мг/мл, сахароза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 40 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(8) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, лактоза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 60 в концентрации 0,2 мг/мл и 50 мМ ацетатный буфер при рН 4,5;
(9) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, трегалоза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 80 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(10) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, мальтоза в концентрации 90 мг/мл, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(11) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, сложный эфир глицерина и жирной кислоты в концентрации 0,01 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(12) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,05 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(13) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(14) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,5 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(15) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 1 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2.

Claims (28)

1. Стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1 для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, содержащий:
от 1 мг/мл до 60 мг/мл антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента,
от 30 мг/мл до 120 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата,
от 0,01 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 20 и
от 2 мМ до 30 мМ ацетатного буфера,
где pH препарата находится в диапазоне от 4,5 до 6,0,
где антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8.
2. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента находится в диапазоне от 20 мг/мл до 50 мг/мл, более предпочтительно от 35 мг/мл до 45 мг/мл, наиболее предпочтительно составляет 40 мг/мл.
3. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация буфера составляет от 5 мМ до15 мМ, предпочтительно 10 мМ.
4. Фармацевтический препарат по п. 1, где pH препарата находится в диапазоне от 4,8 до 5,6, предпочтительно составляет pH 5,2.
5. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация α,α-трегалозы дигидрата составляет от 30 мг/мл до 90 мг/мл, предпочтительно 90 мг/мл.
6. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация полисорбата 20 составляет от 0,1 мг/мл до 0,4 мг/мл, предпочтительно 0,2 мг/мл.
7. Фармацевтический препарат по п. 1, содержащий антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент и
(1) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(2) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,4; или
(3) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,0; или
(4) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(5) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(6) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 4,8; или
(7) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(8) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,6.
8. Стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1 по любому из пп. 1-7, где фармацевтический препарат представляет собой инъекционный фармацевтический препарат.
9. Лиофилизированный порошок для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, приготовленный путем лиофилизации фармацевтического препарата по п.1.
10. Способ получения лиофилизированного порошка по п. 9, при котором лиофилизируют фармацевтический препарат по п.1 при температуре сушки для процесса лиофилизации от -10°C до -5°C.
11. Применение фармацевтического препарата по любому из пп. 1-8 для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства.
12. Применение по п.11, где указанное PD-1-опосредуемое заболевание или расстройство представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1, наиболее предпочтительно такой рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
13. Способ предупреждения или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, включающий введение фармацевтического препарата по любому из пп. 1-8.
14. Способ по п.13, где указанное заболевание или расстройство представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1, наиболее предпочтительно такой рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
RU2018110333A 2015-09-28 2016-09-14 Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине RU2731418C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510629020.X 2015-09-28
CN201510629020 2015-09-28
PCT/CN2016/098982 WO2017054646A1 (zh) 2015-09-28 2016-09-14 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018110333A RU2018110333A (ru) 2019-10-28
RU2018110333A3 RU2018110333A3 (ru) 2019-12-30
RU2731418C2 true RU2731418C2 (ru) 2020-09-02

Family

ID=58422670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018110333A RU2731418C2 (ru) 2015-09-28 2016-09-14 Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10786567B2 (ru)
EP (1) EP3357508A4 (ru)
JP (1) JP6921062B2 (ru)
KR (1) KR20180054791A (ru)
CN (1) CN106999591B (ru)
AU (1) AU2016329960A1 (ru)
BR (1) BR112018005349A2 (ru)
CA (1) CA2999079A1 (ru)
MX (1) MX2018003306A (ru)
RU (1) RU2731418C2 (ru)
TW (1) TWI721020B (ru)
UA (1) UA124259C2 (ru)
WO (1) WO2017054646A1 (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3081576T3 (da) * 2013-12-12 2019-10-21 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1-antistof, antigenbindende fragment deraf og medicinsk anvendelse deraf
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
BR112018003186A2 (pt) 2015-09-01 2018-09-25 Agenus Inc. anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso
JP6921062B2 (ja) 2015-09-28 2021-08-18 スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド 安定な抗ｐｄ−１抗体医薬製剤および医薬におけるその適用
AU2016332725A1 (en) 2015-09-29 2018-03-22 Celgene Corporation PD-1 binding proteins and methods of use thereof
JP2019500892A (ja) 2015-11-03 2019-01-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びその使用
JP2019534859A (ja) 2016-09-19 2019-12-05 セルジーン コーポレイション Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
MX2019013751A (es) * 2017-05-16 2020-01-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composicion farmaceutica de anticuerpos del ligando 1 de muerte programada y su uso.
AU2018308773A1 (en) * 2017-07-25 2020-01-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. IL-15 protein complex pharmaceutical composition and uses thereof
TW201922282A (zh) * 2017-10-13 2019-06-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｐｄ-１抗體和表觀遺傳調節劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
CN111094339B (zh) * 2017-10-17 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
EP3705134A4 (en) * 2017-11-02 2021-07-28 Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODY ANTI-PD-L1
CN109793892B (zh) * 2017-11-16 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
WO2019096194A1 (zh) * 2017-11-16 2019-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CN109893654B (zh) * 2017-12-11 2021-07-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 Vegfr抑制剂治疗肿瘤的方法
CN111246881B (zh) * 2017-12-14 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体用于治疗肿瘤的用途
MX2020009275A (es) * 2018-03-07 2021-01-08 Pfizer Composiciones de anticuerpo anti-pd-1.
CN110272491B (zh) * 2018-03-13 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体的纯化工艺
CN110404066B (zh) * 2018-04-28 2022-06-17 齐鲁制药有限公司 一种抗人pd-1的单克隆抗体制剂、联合用药物及其用途
CN110448691A (zh) * 2018-05-07 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗pd-1抗体联合il-15蛋白复合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2021534093A (ja) * 2018-08-20 2021-12-09 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 腫瘍処置用医薬の製造におけるｔｉｍ−３抗体の使用
CA3117819A1 (en) * 2018-11-06 2020-05-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Use of anti-pd-1 antibody in combination with famitinib in preparation of drug for treating tumors
WO2020097141A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
JP2022512855A (ja) * 2018-11-07 2022-02-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗ｌａｇ３抗体および抗ｐｄ－１抗体の共－製剤
CN111346225A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 上海张江生物技术有限公司 含有蛋白质的药物制剂
UA128098C2 (uk) 2019-02-18 2024-04-03 Елі Ліллі Енд Компані Водна фармацевтична композиція антитіла проти il-17a
EP3976090A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
WO2021123202A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Formycon Ag Formulations of anti-pd1 antibodies
TW202130367A (zh) * 2020-01-15 2021-08-16 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 結合ｐｄ－１和ｐｄ－ｌ１的雙特異性抗體的製劑及其用途
KR20210097882A (ko) * 2020-01-30 2021-08-10 삼성바이오에피스 주식회사 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제
WO2021203769A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途
CA3189452A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-pd-1 antibody pharmaceutical composition and use thereof
AR123585A1 (es) 2020-09-24 2022-12-21 Merck Sharp & Dohme Formulaciones estables de anticuerpos programados del receptor de muerte 1 (pd-1) y variantes de hialuronidasa y fragmentos de las mismas y métodos de uso de las mismas
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
CN115212209B (zh) * 2021-04-19 2023-11-28 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物
KR20240024941A (ko) 2021-06-23 2024-02-26 포르미콘 아게 항-pd1 항체의 제제
WO2023037384A1 (en) * 2021-09-07 2023-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Formulations of immune check point inhibitors or like
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2024023843A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Dr. Reddy’S Laboratories Limited A pharmaceutical formulation of a therapeuticantibody and preparations thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044908A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Genentech, Inc. Antibody formulation in histidine-acetate buffer
WO2007092772A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Inc. Protein formulations
WO2007110339A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation
WO2009007272A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulation
RU2406760C2 (ru) * 2005-05-09 2010-12-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
WO2012135408A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
WO2015001504A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Neotope Biosciences Limited Antibody formulations and methods
WO2015085847A1 (zh) * 2013-12-12 2015-06-18 上海恒瑞医药有限公司 Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途
WO2015119923A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1034292A (zh) * 1988-01-15 1989-07-26 翁文聘 异步整流发电机
WO1989011297A1 (en) * 1988-05-27 1989-11-30 Centocor, Inc. Freeze-dried formulation for antibody products
GB0113179D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CN102686241A (zh) * 2009-12-29 2012-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体配制剂
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
JP6921062B2 (ja) 2015-09-28 2021-08-18 スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド 安定な抗ｐｄ−１抗体医薬製剤および医薬におけるその適用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044908A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Genentech, Inc. Antibody formulation in histidine-acetate buffer
RU2406760C2 (ru) * 2005-05-09 2010-12-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
WO2007092772A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Inc. Protein formulations
WO2007110339A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation
WO2009007272A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulation
WO2012135408A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
WO2015001504A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Neotope Biosciences Limited Antibody formulations and methods
WO2015085847A1 (zh) * 2013-12-12 2015-06-18 上海恒瑞医药有限公司 Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途
WO2015119923A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG W ET AL. "Antibody structure, instability, and formulation". Journal of pharmaceutical sciences, American pharmaceutical association, 2007, v. 96, no. 1, p.1-26, DOI: 10.1002/JPS.20727. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018005349A2 (pt) 2018-10-09
RU2018110333A (ru) 2019-10-28
EP3357508A1 (en) 2018-08-08
JP2018532730A (ja) 2018-11-08
US20210000954A1 (en) 2021-01-07
EP3357508A4 (en) 2019-04-24
CN106999591B (zh) 2021-02-23
CN106999591A (zh) 2017-08-01
RU2018110333A3 (ru) 2019-12-30
US10786567B2 (en) 2020-09-29
UA124259C2 (uk) 2021-08-18
MX2018003306A (es) 2018-05-16
WO2017054646A1 (zh) 2017-04-06
KR20180054791A (ko) 2018-05-24
TW201711699A (zh) 2017-04-01
US20180339045A1 (en) 2018-11-29
CA2999079A1 (en) 2017-04-06
TWI721020B (zh) 2021-03-11
AU2016329960A1 (en) 2018-04-26
JP6921062B2 (ja) 2021-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2731418C2 (ru) Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине
KR102397713B1 (ko) 안정한 액체 약제학적 제제
KR102588846B1 (ko) 고농도의 항-vegf 항체를 포함하는 안정한 단백질 용액 제제
JP5631591B2 (ja) 安定な抗体製剤
ES2897500T3 (es) Formulaciones de anticuerpos T1h
KR20180100439A (ko) 이중특이적 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물
CN104159614A (zh) TNF-α抗体的药物制剂
US11498961B2 (en) SOST antibody pharmaceutical composition and uses thereof
JP2020515517A (ja) 安定した液体製剤
KR20210096640A (ko) 항-pd-l1 항체 제제
CN110960490A (zh) 一种抗egfr抗体偶联药物组合物及其用途
JPWO2008029908A1 (ja) 抗体を含有する安定な凍結乾燥医薬製剤
US20200129633A1 (en) Pharmaceutical composition comprising c-met antibody-drug conjugate and use thereof
US20200223941A1 (en) Pharmaceutical composition comprising pcsk-9 antibody and use thereof
US20210101974A1 (en) Anti-connexin antibody formulations
TW201738269A (zh) 含有ＰＥＧ化抗人類ＮＧＦ抗體Ｆａｂ’片段之醫藥組成物
TW202128133A (zh) 重組全人源抗ｔｉｇｉｔ單株抗體製劑及其製備方法和用途
CN116688115B (zh) 一种PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白制剂及其用途
WO2024002357A1 (zh) 抗pcsk9抗体的制剂及其应用