RU2406760C2 - Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами - Google Patents
Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2406760C2 RU2406760C2 RU2007145419/10A RU2007145419A RU2406760C2 RU 2406760 C2 RU2406760 C2 RU 2406760C2 RU 2007145419/10 A RU2007145419/10 A RU 2007145419/10A RU 2007145419 A RU2007145419 A RU 2007145419A RU 2406760 C2 RU2406760 C2 RU 2406760C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- variable region
- seq
- chain containing
- antibodies
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 119
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 360
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 85
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 103
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 48
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 title description 13
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 200
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 199
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 189
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 189
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 189
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 189
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 185
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 63
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 62
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 claims description 59
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 44
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 43
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 37
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 37
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 36
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 27
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 27
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 18
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 17
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims 1
- 102000043396 human ICOS Human genes 0.000 claims 1
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 14
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 200
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 129
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 118
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 88
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 88
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 88
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 88
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 74
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 65
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 47
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 46
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 40
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 35
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 35
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 33
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 33
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 33
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 31
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 31
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 28
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 28
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 25
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 23
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 21
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 21
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 21
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 20
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 20
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 20
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 19
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 19
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 17
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 17
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 17
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 17
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 17
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 16
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 15
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 15
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 15
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 14
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 12
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 11
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 11
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 10
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 10
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 10
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 9
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 9
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 102100021966 Coiled-coil domain-containing protein 34 Human genes 0.000 description 7
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 7
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 7
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 6
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 6
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 101150000931 L6 gene Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-pyridin-2-ylsulfanylpropanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSC1=CC=CC=N1 QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-dioxopyrrol-3-yl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(NC(=O)C=2)=O)=C1 VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 231100000507 endocrine disrupting Toxicity 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 2
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 101710146120 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 101100381997 Danio rerio tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 102100029567 Immunoglobulin kappa light chain Human genes 0.000 description 1
- 101710189008 Immunoglobulin kappa light chain Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001314546 Microtis <orchid> Species 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000700560 Molluscum contagiosum virus Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101000859077 Mus musculus Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100381999 Mus musculus Tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004460 N cell Anatomy 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001678 brown HT Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940072225 canasa Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940112505 colazal Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940104799 dipentum Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940096329 human immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940063148 rowasa Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 108010033090 surfactant protein A receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой выделенные моноклональные антитела, в частности моноклональные антитела человека, которые специфически связываются с PD-1 с высокой аффинностью. Изобретение также относится к молекулам нуклеиновых кислот, кодирующим антитела настоящего изобретения, экспрессионным векторам, содержащим такие нуклеиновые кислоты, а также к клеткам-хозяевам, содержащим указанные векторы. Изобретение также относится к способам повышения иммунной реакции, ингибирования роста клеток, а также лечения инфекционных заболеваний у индивида, основанным на использовании антител по изобретению. Антитела по изобретению позволяют проводить иммунотерапию при лечении заболевания человека и уменьшение ее побочных эффектов. 9 н. и 1 з.п. ф-лы, 100 ил., 8 табл.
Description
Описание
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящее изобретение является национальной фазой международной заявки РСТ/JP06/0309606, поданной 2 мая 2006, по которой испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США No. 60/679466, поданной 9 мая 2005, предварительной патентной заявки США No. 60/738434, поданной 21 ноября 2005, и предварительной патентной заявки США No. 60/748919, поданной 8 декабря 2005, каждая из которых приведена в описании в качестве ссылки в полном объеме.
Перечень последовательностей
В приложении к описанию также представлен перечень последовательностей, направленный посредством EFS 31 октября 2007 согласно 37 C.R.F. § I.52(e)(5); текстовый файл перечня последовательностей обозначен 077375,0499SEQLISTING.txt, имеет размер 48642 байта и создан 3 октября 2007. Перечень последовательностей, поданный в электронной версии, не ограничивает рамки описания и не содержит новых объектов.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение главным образом относится к иммунотерапии при лечении заболевания человека и уменьшению ее побочных эффектов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению анти-PD-1-антител и к применению комбинированной иммунотерапии, включая комбинацию анти-CTLА-4 и анти-PD1-антител, для лечения рака и/или для уменьшения частоты или тяжести побочных эффектов, связанных с лечением такими отдельно используемыми антителами.
Уровень техники
Белок программируемой смерти 1 (PD-1) является ингибиторным членом семейства рецепторов CD28, которое включает в себя также CD28, CTLА-4, ICOS и BTLA. PD-1 экспрессируется активированными В-клетками, Т-клетками и миелоидными клетками (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennet et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Первоначальные члены данного семейства, CD28 и ICOS, были обнаружены по функциональным действиям на увеличение пролиферации Т-клеток после добавления моноклональных антител (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1 был обнаружен скринингом на дифференциальную экспрессию в апоптотических клетках (Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). Другие члены данного семейства, CTLA-4 и BTLA, были обнаружены скринингом на дифференциальную экспрессию в цитотоксических Т-лимфоцитах и TH1-клетках, соответственно. CD28, ICOS и CTLA-4, все, имеют неспаренный остаток цистеина, дающий возможность гомодимеризации. В противоположность этому, предполагается, что PD-1 существует в виде мономера, не имея неспаренного остатка цистеина, характерного для других членов семейства CD28.
Ген PD-1 является трансмембранным белком типа I 55 кДа, который является частью суперсемейства генов Ig (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 содержит мембранопроксимальный иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина (ITIM) и мембранодистальный мотив переключения на основе тирозина (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E и Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). PD-1, хотя и является структурно сходным с CTLA-4, лишен мотива MYPPPY, который является критическим для связывания B7-1 и B7-2. Были идентифицированы два лиганда для PD-1, PD-L1 и PD-L2, которые, как было показано, отрицательно регулируют активацию Т-клеток после связывания с PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Как PD-L1, так и PD-L2 являются гомологами B7, которые связываются с PD-1, но не связываются с другими членами семейства CD28. Один лиганд для PD-1, PD-L1, является изобилующим в различных типах рака человека (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 приводит к уменьшению инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, уменьшению опосредованной рецептором Т-клеток пролиферации и ускользанию от иммунологического надзора раковых клеток (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Иммуносупрессия может быть обращена ингибированием локального взаимодействия PD-1 с PD-L1, и это действие является аддитивным при блокировании взаимодействия PD-1 с PD-L2 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1 является ингибирующим членом семейства CD28, экспрессируемым на активированных B-клетках, T-клетках и миелоидных клетках (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). PD-1-недостаточные животные развивают различные аутоиммунные фенотипы, включая аутоиммунную кардиопатию и подобный волчанке синдром с артритом и нефритом (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). Кроме того, было обнаружено, что PD-1 играет роль в аутоиммунном энцефаломиелите, системной красной волчанке, болезни трансплантат против хозяина (GVHD), диабете типа I и ревматоидном артрите (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). Было показано, что в линии мышиных опухолевых В-клеток ITSM PD-1 является необходимым для блокирования BCR-опосредованного вхождения Ca2+ и фосфорилирования тирозина, находящихся ниже по ходу процесса эффекторных молекул (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
Таким образом, желательными являются агенты, которые распознают PD-1, и способы применения таких агентов.
Описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает выделенные моноклональные антитела, в частности моноклональные антитела человека, которые связываются с PD-1 и которые проявляют многочисленные желаемые свойства. Такие свойства включают, например, высокую аффинность связывания с PD-1 человека, но отсутствие существенной перекрестной реактивности с CD28, CTLА-4 или ICOS человека. Кроме того, было показано, что антитела настоящего изобретения модулируют иммунные реакции. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способам модуляции иммунных реакций с использованием анти-PD-1-антител. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования роста опухолевых клеток in vivo с использованием анти-PD-1-антител.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или его антигенсвязывающей части, где данное антитело проявляет по меньшей мере одно из следующих свойств:
(а) связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее;
(b) по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека;
(с) увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR);
(d) увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR;
(е) увеличивает секрецию интерлейкина-2 (IL-2) в анализе MLR;
(f) связывается с PD-1 человека и PD-1 собакоподобной обезьяны;
(g) ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1;
(h) стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти;
(i) стимулирует ответные реакции антител;
(j) ингибирует рост опухолевых клеток in vivo.
Предпочтительно, данное антитело является антителом человека, хотя в альтернативном варианте осуществления данное антитело может быть мышиным антителом, химерным антителом или гуманизированным антителом.
В более предпочтительных вариантах осуществления данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 5×10-8М или менее, связывается с PD-1 человека с KD 1×10-8М или менее, связывается с PD-1 человека с KD 5×10-9М или менее, или связывается с PD-1 человека с KD 1×10-8М - KD 1×10-10М.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, которая содержит аминокислотную последовательность, состоящую из SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14;
В различных вариантах осуществления ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13;
или ссылочное антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или его антигенсвязывающей части, содержащему вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или получена из гена VH 3-33, где данное антитело специфически связывает PD-1. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или получена из гена VH 4-39, где данное антитело специфически связывает PD-1. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или получена из гена VК L6, где данное антитело специфически связывает PD-1. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом или получена из гена VK L15, где данное антитело специфически связывает PD-1.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) вариабельную область тяжелой цепи гена VH 3-33 человека; и
(b) вариабельную область легкой цепи гена VK L6 человека;
где данное антитело специфически связывается с PD-1.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) вариабельную область тяжелой цепи гена VH 4-39 человека; и
(b) вариабельную область легкой цепи гена VK L15 человека;
где данное антитело специфически связывается с PD-1.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело человека или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит последовательности CDR1, CDR2 и CDR3; и
вариабельную область легкой цепи, которая содержит последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, где
(а) последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35, и их консервативных модификаций;
(b) последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56, и их консервативных модификаций; и
(с) данное антитело специфически связывается с PD-1 человека.
Предпочтительно, последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28, и их консервативных модификаций; и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47 и 49, и их консервативных модификаций. Предпочтительно, последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, и их консервативных модификаций; и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, и их консервативных модификаций.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(а) вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7;
(b) вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14;
(с) данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее; и
(d) данное антитело по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека.
В предпочтительном варианте осуществления данные антитела дополнительно обладают по меньшей мере одним из следующих свойств:
(а) данное антитело увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе MLR;
(b) данное антитело увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR или
(с) данное антитело увеличивает секрецию IL-2 в анализе MLR.
Дополнительно или альтернативно, данное антитело может обладать одним или несколькими другими признаками, перечисленными выше.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49; и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56;
где данное антитело специфически связывает PD-1.
Предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:15;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:22;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:29;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:36;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:43, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:50.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:16;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:23;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:30;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:37;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:44, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:51.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:17;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:24;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:31;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:38;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:45, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:52.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:18;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:25;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:32;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:39;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:46, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:53.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:19;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:26;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:33;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:40;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:47, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:54.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:20;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:27;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:34;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:41;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:48, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:55.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:21;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:28;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:35;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:42;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:49, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:56.
Другие предпочтительные антитела настоящего изобретения или их антигенсвязывающие части содержат:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14;
где данное антитело специфически связывает PD-1.
Предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13.
Другая предпочтительная комбинация содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14.
Антитела настоящего изобретения могут быть, например, полноразмерными антителами, например, изотипа IgG1 или IgG4. Альтернативно, данные антитела могут быть фрагментами антител, такими как Fab или F(ab')2 фрагменты, или одноцепочечными антителами.
Настоящее изобретение обеспечивает также иммуноконъюгат, содержащий антитело настоящего изобретения или его антигенсвязывающую часть, связанные с терапевтическим агентом, таким как цитотоксин или радиоактивный изотоп. Настоящее изобретение обеспечивает также биспецифическую молекулу, содержащую антитело или его антигенсвязывающую часть настоящего изобретения, связанные со второй функциональной частью, имеющей другую специфичность связывания, чем указанное антитело или его антигенсвязывающая часть.
Обеспечены также композиции, содержащие антитело или его антигенсвязывающую часть, или иммуноконъюгат или биспецифическую молекулу настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие данные антитела или их антигенсвязывающие части настоящего изобретения, также включены в настоящее изобретение, а также экспрессирующие векторы, содержащие такие нуклеиновые кислоты, и клетки-хозяева, содержащие такие экспрессирующие векторы. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает трансгенную мышь, содержащую трансгены тяжелой и легкой цепей иммуноглобулина человека, причем указанная мышь экспрессирует антитело настоящего изобретения, а также гибридомы, полученные из такой мыши, причем указанная гибридома продуцирует антитело настоящего изобретения.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции иммунной реакции у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту антитела или его антигенсвязывающей части настоящего изобретения таким образом, что иммунная реакция у данного субъекта модулируется. Предпочтительно, антитело настоящего изобретения усиливает, стимулирует или увеличивает иммунную реакцию у данного субъекта.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части. Антитела настоящего изобретения предпочтительны для применения в данном способе, хотя вместо них могут быть использованы другие анти-PD-1-антитела (самостоятельно или в комбинации с анти-PD-1-антителом настоящего изобретения). Например, в способе ингибирования роста опухоли может быть использовано химерное, гуманизированное или полностью анти-PD-1-антитело человека.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения инфекционного заболевания у субъекта, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части. Антитела настоящего изобретения предпочтительны для применения в данном способе, хотя вместо них могут быть использованы другие анти-PD-1-антитела (самостоятельно или в комбинации с анти-PD-1-антителом настоящего изобретения). Например, в способе лечения инфекционного заболевания может быть использовано химерное, гуманизированное или полностью анти-PD-1-антитело человека.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ усиления иммунной реакции на антиген у субъекта, предусматривающий введение данному субъекту: (i) антигена и (ii) анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части таким образом, что иммунная реакция на данный антиген у субъекта усиливается. Таким антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген из патогена. Антитела настоящего изобретения предпочтительны для применения в данном способе, хотя вместо них могут быть использованы другие анти-PD-1-антитела (самостоятельно или в комбинации с анти-PD-1-антителом настоящего изобретения). Например, в способе усиления иммунной реакции на антиген у субъекта может быть использовано химерное, гуманизированное или полностью анти-PD-1-антитело человека.
Настоящее изобретение обеспечивает также способы получения анти-PD-1-антител «второй генерации» на основе последовательностей анти-PD-1-антител настоящего изобретения. Например, настоящее изобретение обеспечивает способ получения анти-PD-1-антитела, предусматривающий:
(а) обеспечение: (i) последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела, содержащей последовательность CDR1, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, и/или последовательность CDR2, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28; и/или последовательность CDR3, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35; или (ii) последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, содержащей последовательность CDR1, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, и/или последовательность CDR2, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, и/или последовательность CDR3, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56;
(b) изменение по меньшей мере одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одной последовательности вариабельной области антитела, причем указанная последовательность выбрана из последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела и последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, для создания по меньшей мере одной измененной последовательности антитела; и
(с) экспрессию измененной последовательности антитела в виде белка.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие. Содержание всех цитируемых ссылок, вводов GenBank, патентов и опубликованных заявок на патент специально включено в данное описание посредством ссылки.
Краткое описание чертежей
На фиг.1А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:57) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:1) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 17D8. Области CDR1 (SEQ ID NO:15), CDR2 (SEQ ID NO:22) и CDR3 (SEQ ID NO:29) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V, D и J.
На фиг.1В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:64) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:8) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 17D8. Области CDR1 (SEQ ID NO:36), CDR2 (SEQ ID NO:43) и CDR3 (SEQ ID NO:50) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.2А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:58) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:2) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 2D3. Области CDR1 (SEQ ID NO:16), CDR2 (SEQ ID NO:23) и CDR3 (SEQ ID NO:30) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.2В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:65) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:9) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 2D3. Области CDR1 (SEQ ID NO:37), CDR2 (SEQ ID NO:44) и CDR3 (SEQ ID NO:51) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.3А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:59) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:3) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 4Н1. Области CDR1 (SEQ ID NO:17), CDR2 (SEQ ID NO:24) и CDR3 (SEQ ID NO:31) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.3В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:66) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:10) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 4Н1. Области CDR1 (SEQ ID NO:38), CDR2 (SEQ ID NO:45) и CDR3 (SEQ ID NO:52) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.4А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:60) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:4) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 5С4. Области CDR1 (SEQ ID NO:18), CDR2 (SEQ ID NO:25) и CDR3 (SEQ ID NO:32) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.4В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:67) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:11) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 5С4. Области CDR1 (SEQ ID NO:39), CDR2 (SEQ ID NO:46) и CDR3 (SEQ ID NO:53) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.5А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:61) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:5) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 4А11. Области CDR1 (SEQ ID NO:19), CDR2 (SEQ ID NO:26) и CDR3 (SEQ ID NO:33) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.5В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:68) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:12) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 4А11. Области CDR1 (SEQ ID NO:40), CDR2 (SEQ ID NO:47) и CDR3 (SEQ ID NO:54) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.6А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:62) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:6) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 7D3. Области CDR1 (SEQ ID NO:20), CDR2 (SEQ ID NO:27) и CDR3 (SEQ ID NO:34) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.6В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:69) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:13) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 7D3. Области CDR1 (SEQ ID NO:41), CDR2 (SEQ ID NO:48) и CDR3 (SEQ ID NO:55) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.7А показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:63) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:7) вариабельной области тяжелой цепи моноклонального антитела человека 5F4. Области CDR1 (SEQ ID NO:21), CDR2 (SEQ ID NO:28) и CDR3 (SEQ ID NO:35) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.7В показана нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO:70) и аминокислотная последовательность (SEQ ID NO:14) вариабельной области легкой цепи моноклонального антитела человека 5F4. Области CDR1 (SEQ ID NO:42), CDR2 (SEQ ID NO:49) и CDR3 (SEQ ID NO:56) показаны прерывистой линией и указаны деривации (источники) зародышевой линии V и J.
На фиг.8 показано сопоставление аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 7D3 с аминокислотной последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека (SEQ ID NO:71).
На фиг.9 показано сопоставление аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи 17D8, 2D3 и 7D3 с аминокислотной последовательностью Vk L6 зародышевой линии человека (SEQ ID NO:73).
На фиг.10 показано сопоставление аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи 4Н1 и 5С4 с аминокислотной последовательностью Vk L6 зародышевой линии человека (SEQ ID NO:73).
На фиг.11 показано сопоставление аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи 4А11 и 5F4 с аминокислотной последовательностью VH 4-39 зародышевой линии человека (SEQ ID NO:72).
На фиг.12 показано сопоставление аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи 4А11 и 5F4 с аминокислотной последовательностью Vk L15 зародышевой линии человека (SEQ ID NO:74).
На фиг.13А-13В показаны результаты экспериментов с проточной цитометрией, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека 5С4 и 4Н1, направленные против PD-1 человека, связываются с клеточной поверхностью клеток СНО, трансфицированных полноразмерным PD-1 человека. На фиг.13А показан график проточной цитометрии для 5С4. На фиг.13В показан график проточной цитометрии для 4Н1. Тонкая линия представляет связывание с клетками СНО, и жирная линия представляет связывание с СНО-hPD-1-клетками.
На фиг.14 показан график, демонстрирующий, что моноклональные антитела 17D8, 2D3, 4H1, 5C34 и 4А11, направленные против PD-1 человека, специфически связываются с PD-1, но не с другими членами семейства CD28.
На фиг.15А-15С показаны результаты экспериментов с проточной цитометрией, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека 5С4 и 4Н1, направленные против PD-1 человека, связываются с PD-1 на клеточной поверхности. На фиг.15А показано связывание с активированными Т-клетками человека. На фиг.15В показано связывание с Т-клетками собакоподобной обезьяны. На фиг.15С показано связывание с трансфицированными клетками СНО, экспрессирующими PD-1.
На фиг.16А-16С показаны результаты экспериментов, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека против PD-1 человека стимулируют пролиферацию Т-клеток, секрецию IFN-гамма и секрецию IL-2 в анализе реакции лимфоцитов в смешенной культуре. Фиг.16А является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации пролиферацию Т-клеток; фиг.16В является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации секрецию IFN-гамма; фиг.16С является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации секрецию IL-2.
На фиг.17А-17В показаны результаты экспериментов с проточной цитометрией, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека против PD-1 человека блокируют связывание PD-L1 и PD-L2 с трансфицированными клетками СНО, экспрессирующими PD-1. Фиг.17А является графиком, показывающим ингибирование связывания PD-L1; фиг.17В является графиком, показывающим ингибирование связывания PD-L2.
На фиг.18 показаны результаты экспериментов с проточной цитометрией, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека против PD-1 человека не стимулируют апоптоз Т-клеток.
На фиг.19 показаны результаты экспериментов, демонстрирующие, что анти-PD-1-HuMab имеют зависимое от концентрации действие на секрецию IFN-гамма PBMC из CMV-положительных доноров, когда PBMC стимулировали лизатом CMV и анти-PD-1-антителом.
На фиг.20 показаны результаты экспериментов по росту опухоли на системе мышиной модели, демонстрирующие, что лечение опухоли мыши in vivo анти-PD-1-антителами ингибирует рост опухоли.
На фиг.21А-21D показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым имплантировали опухолевые клетки ободочной кишки МС38 (PD-1-) и в тот же день подвергали одной из следующих терапий: (A) IgG мыши (контроль), (B) анти-CTLA-4-антитело, (C) анти-PD-1-антитело и (D) анти-CTLA-4-антитело и анти-PD-1-антитело. Мышей подвергали последующей обработке антителами в дни 3, 6 и 10, как описано в примере 13, и объем опухоли подвергали мониторингу на протяжении 60 дней.
На фиг.22 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.21
На фиг.23 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.21.
На фиг.24A-24D показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки MC38 ободочной кишки (PD-L1-) и спустя одну неделю были подвергнуты одной из следующих терапий: (A) IgG мыши (контроль), (B) анти-CTLA-4-антитело, (C) анти-PD-1-антитело и (D) анти-CTLA-4-антитело и анти-PD-1-антитело. Объем опухоли в первый день обработки составлял приблизительно 315 мм3. Мышей подвергали последующей обработке антителами в дни 3, 6 и 10, как описано в примере 14.
На фиг.25 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.24.
На фиг.26 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.24.
На фиг.27 показан средний объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки MC38 ободочной кишки (PD-L1-) (день -7) и затем были подвергнуты в дни 0, 3, 6 и 10 после имплантации (как описано в примере 15) одной из следующих терапий: (A) IgG мыши в качестве контроля (20 мг/кг, X20), (B) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) и IgG мыши (10 мг/кг) (P10X10), (C) анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг) и IgG мыши (10 мг/кг) (C10X10), (D) анти-CTLA-4-антитело и анти-PD-1-антитело (10 мг/кг каждого) (C10P10), (E) анти-CTLA-4-антитело и анти-PD-1-антитело (3 мг/кг каждого) (C3P3), и (F) анти-CTLA-4-антитело и анти-PD-1-антитело (1 мг/кг каждого) (C1P1). Две группы мышей были подвергнуты обработке каждым антителом последовательно следующим образом: (G) анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг, день 0), анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг, день 3), анти-PD-1-антитело (10 мг/кг, день 6) и анти-PD-1-антитело (10 мг/кг, день 10) (C10C10P10P10); и (H) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг, день 0), анти-PD-1-антитело (10 мг/кг, день 3), анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг, день 6) и анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг, день 10) (10 мг/кг, день 10) (P10P10C10C10).
На фиг.28 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.27.
На фиг.29 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.27.
На фиг.30A-30F показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы клетки фибросаркомы SA1/N (PD-L1-) и спустя один день были подвергнуты одной из следующих терапий: (A) PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) (контроль-носитель), (B) IgG мыши (контроль-антитело, 10 мг/кг), (C) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг), (D) анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг), (E) анти-CTLA-4-антитело (0,2 мг/кг) и (F) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) и анти-CTLA-4-антитело (0,2 мг/кг). Мышей подвергали последующей обработке антителами в дни 4, 7 и 11, как описано в примере 16, и объем опухоли подвергали мониторингу на протяжении 41 дня.
На фиг.31 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.29.
На фиг.32 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.29.
На фиг.33А-33J показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы клетки фибросаркомы SA1/N (PD-L1-) и затем были подвергнуты в дни 7, 10, 13 и 17 после имплантации (как описано на фиг.17) одной из следующих терапий: (A) PBS (контроль-носитель), (B) IgG мыши (контроль-антитело, 10 мг/кг), (C) анти-CTLA-4-антитело (0,25 мг/кг), (D) анти-CTLA-4-антитело (05 мг/кг), (E) анти-CTLA-4-антитело (5 мг/кг), (F) анти-PD-1-антитело (3 мг/кг), (G) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг), (H) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) и анти-CTLA-4-антитело (0,25 мг/кг), (I) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) и анти-CTLA-4-антитело (0,5 мг/кг), и (F) анти-PD-1-антитело (3 мг/кг) и анти-CTLA-4-антитело (0,5 мг/кг). Объем опухоли в первый день обработки составлял приблизительно 110 мм3.
На фиг.34 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.33.
На фиг.35 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.33.
На фиг.36A и 36B показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы клетки фибросаркомы SA1/N (PD-L1-) и затем были подвергнуты в дни 10, 13, 16 и 19 после имплантации (как описано в примере 17) одной из следующих терапий: (A) IgG мыши (контроль-антитело, 10 мг/кг) или (B) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) и анти-CTLA-4-антитело (1 мг/кг). Объем опухоли в первый день обработки составлял приблизительно 250 мм3.
На фиг.37 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.36.
На фиг.38 показана медиана объема опухоли мышей, показанного на фиг.36.
На фиг.39 показан средний процент и медиана процента ингибирования опухоли, рассчитанные из объемов опухолей, показанных на фиг.33 и 36.
На фиг.40A-40D показан объем опухоли у мышей BALB/c, которым были имплантированы подкожно клетки почечной аденокарциномы RENCA (PD-L1+) (Murphy and Hrushesky (1973) J. Nat'l. Cancer Res. 50:1013-1025) (день -12) и затем были подвергнуты внутрибрюшинно в дни 0, 3, 6 и 9 после имплантации одной из следующих терапий: (A) IgG мыши (контроль-антитело, 20 мг/кг), (B) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг), (C) анти-CTLA-4-антитело (10 мг/кг) и (D) анти-PD-1-антитело (10 мг/кг) в комбинации с анти-CTLA-4-антителом (10 мг/кг). Объем опухоли в первый день обработки составлял приблизительно 115 мм3.
На фиг.41 показано, что связывание мышиного слитого белка PD-L2-Fc с мышиным PD-1 (mPD-1) блокируется анти-mPD-1-антителом 4H2 зависимым от дозы образом. Связывание детектируют измерением флуоресценции FITC-меченым ослиным антителом против IgG крысы при помощи ELISA. Чем больше MFI (средняя интенсивность флуоресценции), тем больше связывание.
На фиг.42 показаны кривые связывания анти-mPD-1-антител с иммобилизованным слитым белком mPD-1-Fc, полученные при помощи ELISA.
На фиг.43 показана кривая связывания крысиного анти-mPD-1-антитела 4H2.B3 с mPD-1-экспрессирующими CHO-клетками. Связывание детектировали ослиными антителами против крысиного IgG, FITC-конъюгированными и измеренными при помощи FACS (MFI).
На фиг.44 показана кривая связывания слитого белка mPD-L1-hFc с mPD-1-экспрессирующими СНО-клетками в присутствии увеличивающихся концентраций анти-mPD-1-антитела 4H2.B3. Связывание детектировали козьими антителами против IgG человека IgG, FITC-конъюгированными и измеренными при помощи FACS (MFI).
На фиг.45 показаны кривые связывания крысиного анти-mPD-1-антитела 4H2.B3 с mPD-1-экспрессирующими СНО-клетками в сравнении с химерным крысиным:мышиным анти-mPD-1-антителом 4H2.
На фиг.46 показаны кривые связывания слитого белка mPD-L1-hFc с mPD-1-экспрессирующими СНО-клетками в присутствии увеличивающихся концентраций либо крысиного анти-mPD-1-антитела 4H2.B3, либо химерного крысиного:мышиного анти-mPD-1-антитела 4H2.
На фиг.47 показан средний объем опухоли не содержащих опухоли мышей, предварительно обработанных анти-PD-1-антителом и повторно имплантированных клетками фибросаркомы SA1/N (PD-L1-). Показан также средний объем опухоли необработанных мышей (контроль, предварительно неимплантированные или необработанные), имплантированных клетками фибросаркомы SA1/N.
На фиг.48 показан объем опухоли во времени у отдельных мышей, которые выживали без опухоли после имплантации опухолевых клеток MC38 ободочной кишки (PD-L1-) и обработки анти-PD1-антителом или комбинацией анти-PD1-антитела с анти-CTLA-4-антителом, повторно имплантированных в 10 раз большим количеством опухолевых клеток MC38 ободочной кишки, чем при начальной обработке. Показан также средний объем опухоли необработанных мышей (контроль, предварительно неимплантированные или необработанные), имплантированных опухолевыми клетками МС38 ободочной кишки.
На фиг.49 показан средний объем опухоли мышей, показанный на фиг.48.
На фиг.50 показан средний объем опухоли во времени у отдельных мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки CT26 ободочной кишки.
На фиг.51A-B показаны результаты экспериментов, демонстрирующих, что моноклональные антитела человека против PD-1 человека стимулируют пролиферацию Т-клеток и секрецию IFN-гамма в культурах, содержащих регуляторные Т-клетки. Фиг.51A является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации пролиферацию Т-клеток с использованием HuMAb 5C4; Фиг.51B является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации секрецию IFN-гамма с использованием HuMAb 5C4.
На фиг.52A-B показаны результаты экспериментов, демонстрирующие, что моноклональные антитела человека против PD-1 человека стимулируют пролиферацию Т-клеток и секрецию IFN-гамма в культурах, содержащих активированные Т-клетки. Фиг.52A является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации пролиферацию Т-клеток с использованием HuMAb 5C4; Фиг.52B является диаграммой в виде столбцов, показывающей зависимую от концентрации секрецию IFN-гамма с использованием HuMAb 5C4.
На фиг.53 показаны результаты анализа антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC), демонстрирующие, что моноклональные анти-PD-1-антитела человека убивают активированные Т-клетки человека в ADCC зависимым от концентрации образом относительно Fc-области анти-PD-1-антитела.
На фиг.54 показаны результаты анализа комплементзависимой цитотоксичности (CDC), демонстрирующие, что моноклональные анти-PD-1-антитела человека не убивают активированные Т-клетки человека в CDC зависимым от концентрации образом.
Наилучший способ осуществления изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенным моноклональным антителам, в частности моноклональным антителам человека, которые специфически связываются с PD-1. В некоторых вариантах осуществления антитела настоящего изобретения проявляют одно или несколько желаемых функциональных свойств, таких как высокая аффинность связывания с PD-1, отсутствие перекрестной реактивности c другими членами семейства CD28, способность стимулировать пролиферацию Т-клеток, секрецию IFN-гамма и/или IL-2 в реакциях смешанных лимфоцитов, способность ингибировать связывание одного или нескольких лигандов PD-1 (например, PD-L1 и/или PD-L2), способность перекрестно реагировать с PD-1 собакоподобной обезьяны, способность стимулировать антигенспецифические реакции памяти, способность стимулировать ответные реакции антител и/или способность ингибировать рост опухолевых клеток in vivo. Дополнительно или альтернативно, антитела настоящего изобретения получены из конкретных последовательностей зародышевой линии тяжелой и легкой цепи и/или содержат конкретные структурные признаки, такие как CDR-области, содержащие конкретные аминокислотные последовательности. В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному применению моноклональных антител, которые специфически связываются с PD-1, и моноклональных антител, которые специфически связываются с CTLА-4.
Настоящее изобретение обеспечивает, например, выделенные антитела, способы получения таких антител, иммуноконъюгатов и биспецифических молекул, содержащих такие антитела, и фармацевтические композиции, содержащие такие антитела, иммуноконъюгаты или биспецифические молекулы настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта с использованием анти-PD-1-антител. Как показано в данном описании, анти-PD-1-антитела способны ингибировать рост опухолевых клеток in vivo. Настоящее изобретение относится также к способам применения данных антител для модификации иммунной реакции, а также для лечения заболеваний, таких как рак или инфекционное заболевание, или для стимуляции защитной аутоиммунной реакции, или для стимуляции антигенспецифических иммунных реакций (например, совместным введением анти-PD-1-антитела с представляющим интерес антигеном).
Для более легкого понимания настоящего изобретения сначала будут определены некоторые термины. Дополнительные определения объяснены в подробном описании.
Термины “программируемая гибель 1,” “программируемая гибель клеток 1,” “белок PD-1,” “PD-1,” PD1,” “PDCD1,” “hPD-1” и “hPD-I” используются взаимозаменяемо и включают варианты, изоформы, видовые гомологи PD-1 человека и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с PD-1. Полная последовательность PD-1 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. U64863.
Термины “цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген-4,” “CTLA-4,” “CTLA4,” “антиген CTLA-4” и “CD152” (см., например, Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460) используются взаимозаменяемо и включают варианты, изоформы, видовые гомологи CTLА-4 человека и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с CTLА-4 (см., например, Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). Полная последовательность CTLА-4 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. L15006.
Термин “иммунная реакция" относится к действию, например, лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, фагоцитарных клеток, гранулоцитов и растворимых макромолекул, продуцируемых вышеуказанными клетками или печенью (включая антитела, цитокины и комплемент), которое приводит к селективному повреждению, деструкции или элиминации из организма человека внедряющихся патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, раковых клеток или, в случаях аутоиммунитета или патологического воспаления, здоровых клеток или тканей человека.
“Путь трансдукции сигнала” относится к биохимической связи между различными молекулами трансдукции сигналов, которые играют роль в передаче сигнала от одной части клетки к другой части клетки. Как использовано в данном описании, фраза “рецептор клеточной поверхности" включает, например, молекулы и комплексы молекул, способные получать сигнал и передавать такой сигнал через плазматическую мембрану клетки. Примером «рецептора клеточной поверхности» настоящего изобретения является рецептор PD-1.
Термин “антитело”, как использовано в данном описании, включает целые антитела и любой антигенсвязывающий фрагмент (т.е. “антигенсвязывающую часть”) или его отдельные цепи. Термин “антитело" относится к гликопротеину, содержащему по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями, или его антигенсвязывающей части. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно называемую в данном описании как VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно называемой в данном описании как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена, CL. Области VH и VL могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), разбросанные между области, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат домен связывания, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторными клетками), и первый компонент (Clq) классической системы комплемента.
Термин “антигенсвязывающая часть" антитела (или просто “часть антитела"), как использовано в данном описании, относится к одному или нескольким фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, PD-1). Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, включенных в термин “антигенсвязывающая часть" антитела включают (i) Fab-фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (ii) F(ab')2-фрагмент, двухвалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH в едином плече антитела, (v) dAb-фрагмент (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), который состоит из домена VH; и (vi) выделенная определяющая комплементарность область (CDR). Кроме того, две области Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются разными генами, они могут быть соединены при помощи рекомбинантных способов с использованием синтетического линкера, который дает возможность получать их в виде единой белковой цепи, в которой области VL и VH спариваются с образованием одновалентных молекул (известных как одноцепочечный Fv (scFv); см., например, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; и Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Предполагается, что такие одноцепочечные молекулы также включены в термин “антигенсвязывающая часть" антитела. Такие фрагменты антител получают с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области, и эти фрагменты подвергают скринингу таким же образом, как и интактные антитела.
“Выделенное антитело", как использовано в данном описании, означает антитело, которое по существу не содержит других антител, имеющих отличающиеся антигенные специфичности (например, выделенное антитело, которое специфически связывает PD-1, является по существу свободным от антител, которые специфически связывают антигены, отличные от PD-1). Однако выделенное антитело, которое связывает PD-1, может иметь перекрестную реактивность с другими антигенами, такими как молекулы PD-1 из других видов. Кроме того, выделенное антитело может быть по существу свободным от другого клеточного материала и/или химикалиев.
Термины «моноклональное антитело» или «композиция моноклонального антитела» относятся в данном описании к препарату молекул антител единого молекулярного состава. Композиция моноклонального антитела проявляет единственную специфичность связывания и аффинность в отношении конкретного эпитопа.
Термин «антитело человека» включает в данном описании антитела, имеющие вариабельные области, в которых как каркасные, так и CDR-области получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Кроме того, если данное антитело содержит константную область, то константная область также получена из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Антитела человека настоящего изобретения могут включать в себя аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии человека (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro, или соматическая мутация in vivo). Однако термин «антитело человека», как использовано в данном описании, не включает антитела, в которых CDR-последовательности, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты на каркасные последовательности человека.
Термин «моноклональное антитело человека» означает антитела, проявляющие единственную специфичность связывания, которые имеют вариабельные области, в которых как каркасные, так и CDR-области получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. В одном варианте осуществления моноклональные антитела человека получают с использованием гибридомы, которая включает в себя В-клетку, полученную из трансгенного животного (не человека), например, трансгенной мыши, имеющего геном, содержащий трансген тяжелой цепи и трансген легкой цепи человека, слитые с иммортализованной клеткой.
Термин «рекомбинантное антитело человека», как использовано в данном описании, включает все антитела человека, которые были получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, например, (а) антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным или трансхромосомным в отношении генов иммуноглобулина человека, или полученной из них гибридомы (описанной дополнительно ниже), (b) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии антитела человека, например, из трансфектомы, (с) антитела, выделенные из библиотеки рекомбинантных, комбинаторных антител человека, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, включающим сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулинов человека в другие ДНК-последовательности. Такие рекомбинантные антитела человека имеют вариабельные области, в которых каркасные и CDR-области получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные антитела человека могут быть подвергнуты in vitro мутагенезу (или, когда используют животное, трансгенное в отношении последовательностей Ig, соматическому мутагенезу), и, следовательно, аминокислотные последовательности областей VH и VL рекомбинантных антител являются последовательностями, которые, хотя и получены из последовательностей VH и VL зародышевой линии человека или являются родственными указанным последовательностям, могут не существовать в природе в репертуаре зародышевой линии антител человека in vivo.
Как использовано в данном описании, «изотип» относится к классу антитела (например, IgМ или IgG1), который кодируется генами константной области тяжелой цепи.
Фразы «антитело, распознающее антиген» и «антитело, специфическое в отношении антигена» являются в данном описании взаимозаменяемыми с термином «антитело, которое специфически связывается с антигеном».
Термин «производные антитела человека» относится к любой модифицированной форме антитела человека, например конъюгату антитела и другого агента или антитела.
Термин «гуманизированное антитело» относится к антителам, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты на каркасные последовательности человека. В таких каркасных последовательностях человека могут быть произведены дополнительные модификации каркасной области.
Термин «химерное антитело» относится к антителам, в которых последовательности вариабельной области получены из одного вида, и последовательности константной области получены из другого вида, таким как антитело, в котором последовательности вариабельной области получены из мышиного антитела, и последовательности константной области получены из антитела человека.
Как использовано в данном описании, фраза антитело, которое «специфически связывается с PD-1 человека» относится к антителу, которое связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее, более предпочтительно 5×10-8М или менее, более предпочтительно 1×10-8М или менее, более предпочтительно 5×10-9М или менее.
Термин “Kассоц” или “Ka”, как использовано в данном описании, относится к скорости ассоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген, тогда как термин “Kдис” или “Kд” относится к скорости диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Термин «KD» в данном описании относится к константе диссоциации, которую получают из отношения Kд к Ка (т.е. Кд/Ка), и ее выражают в виде молярной концентрации (М). Величины KD для антител могут быть определены с использованием способов, хорошо установленных в данной области. Предпочтительным способом определения KD антитела является способ с использованием резонанса поверхностных плазмонов, предпочтительно с использованием биосенсорной системы, такой как система Biacore®.
Как использовано в данном описании, термин «высокая аффинность» в отношении IgG-антитела относится к антителу, имеющему KD 10-8М, более предпочтительно 10-9 или менее и, даже более предпочтительно, 10-10М или менее в отношении антигена-мишени. Однако «высокая аффинность» связывания может варьироваться для других изотипов антигена. Например, «высокая аффинность» связывания для изотипа IgМ относится к антителу, имеющему KD 10-7М или менее, более предпочтительно 10-8М или менее, даже более предпочтительно 10-9М или менее.
Термин «лечение» или «терапия» относится к введению активного агента с целью излечения, лечения, уменьшения симптомов, облегчения, изменения, вылечивания, купирования, улучшения состояния (например, заболевания), симптомов указанного состояния или воздействия на состояние (или заболевание), симптомы указанного состояния или для предупреждения или задержки проявления симптомов, осложнений, биохимических показателей заболевания или иным образом остановки или ингибирования дальнейшего развития указанного заболевания, симптомов или нарушения статистически значимым образом.
«Побочные эффекты» (АЕ) означает в данном описании любой неблагоприятный и обычно неожиданный, даже нежелательный, признак (включая аномальное лабораторное открытие), симптом или заболевание, ассоциированное с применением медицинского лечения. Например, неблагоприятное событие может быть ассоциировано с активацией иммунной системы или экспансии клеток иммунной системы (например, Т-клеток) в ответ на лечение. Медицинское лечение может иметь одно или несколько ассоциированных побочных эффектов (АЕ), и каждый АЕ может иметь один и тот же или различный уровень тяжести. Ссылка на способы, способные «изменять неблагоприятные события», означает схему лечения, которая уменьшает частоту и/или тяжесть одного или нескольких АЕ, ассоциированных с применением другой схемы лечении.
Как использовано в данном описании, «гиперпролиферативное заболевание» означает состояния, в которых рост клеток увеличивается выше нормальных уровней. Например, гиперпролиферативные заболевания или нарушения включают злокачественные заболевания (например, рак пищевода, рак ободочной кишки, билиарный рак) и незлокачественные заболевания (например, атеросклероз, доброкачественную гиперплазию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы).
«Субтерапевтическая доза» означает дозу терапевтического соединения при введении отдельно для лечения гиперпролиферативного заболевания (например, рака). Например, субтерапевтической дозой CTLА-4-антитела является единственная доза данного антитела при менее чем приблизительно 3 мг/кг, т.е. известная доза анти-CTLА-4-антитела.
Применение альтернативы (например, «или»), как следует понимать, означает одну, обе или любую комбинацию указанных альтернатив.
Как использовано в данном описании, «приблизительно» или «состоящий по существу из» означает «в пределах приемлемого диапазона ошибок» для конкретной величины, определенной специалистом в данной области, которая будет зависеть отчасти от того, как данная величина измерена или определена, т.е. от ограничений конкретной системы измерения. Например, «приблизительно» или «состоящий по существу из» может означать «в пределах 1 стандартного отклонения или более чем 1 стандартного отклонения», согласно практике в данной области. Альтернативно, «приблизительно» или «состоящий по существу из» может означать диапазон до 20%. Кроме того, в частности, в отношении биологических систем или процессов, эти термины могут означать «вплоть до значения или до 5-кратного значения величины». При использовании конкретных величин в данном описании и в формуле изобретения, если нет других указаний, значение «приблизительно» или «состоящий по существу из», как предполагается, должно быть в пределах приемлемого диапазона ошибок для этой конкретной величины.
Должно быть понятно, что в данном описании любой диапазон концентраций, диапазон процентов, диапазон отношений или диапазон целых чисел включает в себя величину любого целого числа в пределах указанного диапазона и, необязательно, его частей (например, одну десятую и одну сотую целого числа), если нет других указаний.
Как использовано в данном описании, термин «субъект» включает любого человека или любого животного, не являющегося человеком. Термин «животное-не человек» включает всех позвоночных, например млекопитающих и не-млекопитающих, таких как приматы (не человек), овцы, собаки, лошади, коровы, куры, земноводные, рептилии и т.д. За исключением случаев, когда даются другие указания, термины «пациент» или «субъект» используются взаимозаменяемо.
Анти-PD-1-антитела
Антитела настоящего изобретения характеризуются конкретными функциональными признаками или свойствами указанных антител. Например, данные антитела связываются с PD-1 (например, связываются с PD-1 человека и могут перекрестно реагировать с PD-1 из другого вида, такого как собакоподобная обезьяна). Предпочтительно, антитело настоящего изобретения связывается с PD-1 с высокой аффинностью, например, с KD 1×10-7М или менее. Анти-PD-1-антитело настоящего изобретения предпочтительно проявляют одну или несколько из следующих характеристик:
(а) связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее;
(b) по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека;
(с) увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR);
(d) увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR;
(f) связывается с PD-1 человека и PD-1 собакоподобной обезьяны;
(g) ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1;
(h) стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти;
(i) стимулирует ответные реакции антител;
(j) ингибирует рост опухолевых клеток in vivo.
Предпочтительно, данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 5×10-8М или менее, связывается с PD-1 человека с KD 1×10-8М или менее, связывается с PD-1 человека с KD 5×10-9М или менее, или связывается с PD-1 человека с KD 1×10-8М-KD 1×10-10М.
Антитело настоящего изобретения может проявлять любую комбинацию вышеперечисленных признаков, например двух, трех, четырех, пяти или более вышеперечисленных признаков.
Стандартные анализы для оценки связывающей способности антител против PD-1 известны в данной области, включая, например, ELISA, Вестерн-блоттинг и RIA. Кинетика связывания (например, аффинность связывания) антител может оцениваться также стандартными анализами, известными в данной области, такими как Biacore. Подходящие анализы для оценки любой из вышеописанных характеристик описаны подробно в примерах.
Моноклональные антитела 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4А11, 7D3 и 5F4
Предпочтительные антитела настоящего изобретения являются моноклональными антителами человека 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4А11, 7D3 и 5F4, выделенными и структурно охарактеризованными, как описано в примерах 1 и 2. Аминокислотные последовательности VH 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4А11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, соответственно. Аминокислотные последовательности VL 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4А11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14, соответственно.
При условии, что каждое из указанных антител может связываться с PD-1, последовательности VH и VL могут быть «смешаны и спарены» для создания других анти-PD-1-связывающих молекул настоящего изобретения. PD-1-связывание таких «смешанных и спаренных» антител может быть испытано с использованием анализов связывания, описанных выше и в примерах (например, ELISA). Предпочтительно, при смешивании и спаривании цепей VH и VL последовательность VH из конкретного VH/VL-спаривания заменяется структурно сходной последовательностью VH. Подобным образом, последовательность VL из конкретного VH/VL-спаривания заменяется структурно сходной последовательностью VL.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) вариабельную область тяжелой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7; и
(b) вариабельную область легкой цепи человека, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14;
где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека.
Предпочтительные комбинации тяжелых и легких цепей включают:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; или
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает антитела, которые содержат CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой и легкой цепи 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 или их комбинации. Аминокислотные последовательности CDR1 VH 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, соответственно. Аминокислотные последовательности CDR2 VH 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28, соответственно. Аминокислотные последовательности CDR3 VH 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35, соответственно. Аминокислотные последовательности CDR1 Vκ 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, соответственно. Аминокислотные последовательности CDR2 Vκ 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, соответственно. Аминокислотные последовательности CDR3 Vκ 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56, соответственно. CDR-области показаны прерывистой линией с использованием системы Кабата (Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242).
При условии, что каждое из указанных антител может связываться с PD-1 и что специфичность антигенсвязывания обеспечивается первично областями CDR1, CDR2 и CDR3, последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 VH и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 Vκ могут быть “смешаны и спарены” (т.е. CDR из разных антител могут быть смешаны и спарены, хотя каждое антитело должно содержать CDR1, CDR2 и CDR3 и VH CDR1, CDR2 и CDR3 Vκ) для создания других анти-PD-1-связывающих молекул настоящего изобретения. PD-1-связывание таких “смешанных и спаренных” антител может быть испытано с использованием анализов связывания, описанных выше и в примерах (например, анализ ELISA, Biacore). Предпочтительно, при смешивании и спаривании последовательностей CDR VH, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности VH заменяют структурно сходной (сходными) последовательностью (последовательностями) CDR. Подобным образом, при смешивании и спаривании последовательностей CDR Vκ, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности Vκ заменяют структурно сходной (сходными) последовательностью (последовательностями) CDR. Специалисту в данной области будет очевидно, что новые последовательности VH и VL могут быть созданы заменой одной или нескольких последовательностей CDR-областей VH и/или VL структурно сходными последовательностями из последовательностей CDR, описанных в данном описании для моноклональных антител 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49; и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56;
где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека.
В предпочтительном варианте осуществления данное антитело содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:15;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:22;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:29;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:36;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:43; и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:50.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное антитело содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:16;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:23;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:30;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:37;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:44, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:51.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное антитело содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:17;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:24;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:31;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:38;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:45, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:52.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное антитело содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:18;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:25;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:32;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:39;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:46, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:53.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное антитело содержит:
(а) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:19;
(b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:26;
(с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:33;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:40;
(е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:47, и
(f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:54.
Антитела, имеющие конкретные последовательности зародышевой линии
В некоторых вариантах осуществления антитело настоящего изобретения содержит вариабельную область тяжелой цепи из гена тяжелой цепи иммуноглобулина конкретной зародышевой линии и/или вариабельную область легкой цепи из гена легкой цепи иммуноглобулина конкретной зародышевой линии.
Например, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или получена из гена VH 3-33, где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или получена из гена VH 4-39, где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом или получена из гена VК L6, где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом или получена из гена VK L15, где данное антитело специфически связывает PD-1, предпочтительно PD-1 человека. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, где данное антитело:
(а) содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом гена VH 3-33 или гена 4-39 человека (причем указанный кодирует аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:71 или 73, соответственно);
(b) содержит вариабельную область легкой цепи гена VK L6 или гена L15 человека (причем указанный кодирует аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:72 или 74, соответственно), и
(с) специфически связывается с PD-1.
Примерами антител, имеющих VH и Vκ VH 3-33 и Vκ L6, соответственно, являются 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 7D3. Примерами антител, имеющих VH и Vκ VH 4-39 и Vκ L15, соответственно, являются 4А11 и 5F4.
Как использовано в данном описании, антитело человека содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепей, которые являются «продуктом или получены из» последовательности конкретной зародышевой линии, если вариабельные области антитела получены из системы, которая использует гены иммуноглобулина зародышевой линии человека. Такие системы включают в себя иммунизацию трансгенной мыши, несущей гены иммуноглобулина человека, представляющим интерес антигеном или скрининг библиотеки генов иммуноглобулина человека, с фаговым дисплеем, с представляющим интерес антигеном. Антитело человека, которое является «продуктом или получено из» последовательности иммуноглобулина зародышевой линии человека, может быть идентифицировано, как таковое, сравнением аминокислотной последовательности антитела человека с аминокислотными последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека и отбором последовательности иммуноглобулина зародышевой линии человека, которая является наиболее близкой по последовательности (т.е. с большим % идентичности) с последовательностью антитела человека. Антитело человека, которое является «продуктом или получено из» последовательности иммуноглобулина зародышевой линии человека, могут содержать аминокислотные различия в сравнении с последовательностью зародышевой линии, вследствие, например, встречающихся в природе соматических мутаций или преднамеренного введения сайтнаправленной мутации. Однако выбранное антитело человека обычно является по меньшей мере на 90% идентичным по аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии человека, и содержит аминокислотные остатки, которые идентифицируют антитело человека, как являющееся антителом человека, при сравнении с аминокислотными последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии другого вида (например, последовательностями зародышевой линии мыши). В некоторых случаях, антитело человека может быть по меньшей мере на 95% или даже по меньшей мере на 96%, 97%, 98% или 99% идентичным по аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, кодируемой геном иммуноглобулина данной зародышевой линии. Конкретно, антитело человека, полученное из последовательности конкретной зародышевой линии человека, будет обнаруживать не более чем 10 аминокислотных отличий от аминокислотной последовательности, кодируемой геном зародышевой линии иммуноглобулина. В этом случае антитело человека может обнаруживать не более чем 5, или даже не более чем 4, 3, 2 или 1 аминокислотное отличие от аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина этой зародышевой линии.
Гомологичные антитела
Еще в одном варианте осуществления антитело настоящего изобретения содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепей, содержащие аминокислотные последовательности, которые гомологичны аминокислотным последовательностям предпочтительных антител, описанных в данном описании, и где данные антитела сохраняют желаемые функциональные свойства анти-PD-1-антител настоящего изобретения.
Например, настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(а) вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7;
(b) вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14, и
данное антитело проявляет одно или несколько из следующих свойств:
(с) данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее; и
(d) данное антитело по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека;
(е) данное антитело увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе MLR;
(f) данное антитело увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR;
(g) данное антитело увеличивает секрецию IL-2 в анализе MLR;
(h) данное антитело связывается с PD-1 человека и PD-1 собакоподобной обезьяны;
(i) данное антитело ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1;
(j) данное антитело стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти;
(k) данное антитело стимулирует ответные реакции антител;
(l) данное антитело ингибирует рост опухолевых клеток in vivo.
В других вариантах осуществления аминокислотные последовательности VH и/или VL могут быть на 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% гомологичны последовательностям, представленным выше. Антитело, имеющее области VH и VL, обладающие высокой гомологией (т.е. 80% или более) в отношении областей VH и VL представленных выше последовательностей, могут быть получены мутагенезом (например, сайтнаправленным или ПЦР-опосредованным мутагенезом) молекул нуклеиновых кислот, кодирующих SEQ ID NO:57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, с последующим испытанием кодируемого измененного антитела на сохраненную функцию (т.е. на функции, представленные в (c)-(l) выше) с использованием описанных в данном описании функциональных анализов.
Как использовано в данном описании, процентная гомология между двумя аминокислотными последовательностями эквивалентна проценту идентичности между двумя последовательностями. Процент идентичности между двумя последовательностями является функцией числа идентичных положений, являющихся общими для данных последовательностей (т.е. % гомология=число идентичных положений/общее число положений×100), с учетом числа гэпов и длины каждого гэпа, которые должны быть введены для оптимального сопоставления указанных двух последовательностей. Это сравнение последовательностей и определение процента идентичности между двумя последовательностями может быть выполнено с использованием математического алгоритма, как описано в неограничивающих примерах ниже.
Процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями может быть определен с использованием алгоритма E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), использующую таблицу массы остатков PAM120, штраф за длину гэпа 12 и штраф за открывание гэпа 4. Кроме того, процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями может быть определен с использованием алгоритма Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)), который был включен в программу GAP в пакете программ GCG (доступном в http://www.gcg.com), использующую либо матрицу Blossum 62, либо матрицу PAM250 и массу гэпа 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4 и массу длины 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Дополнительно или альтернативно, белковые последовательности настоящего изобретения могут быть дополнительно использованы в качестве “запрашиваемой последовательности" для проведения поиска в публичных базах данных, например, для идентификации родственных последовательностей. Такие поиски могут быть проведены с использованием программы XBLAST (версия 2.0) Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Поиски белков BLAST могут быть проведены с программой XBLAST, оценка=50, длина слова=3, для получения аминокислотных последовательностей, гомологичных молекулам антител настоящего изобретения. Для получения имеющих гэпы сопоставлений для целей сравнения может быть использована программа GAPPED BLAST, описанная в Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST, могут быть использованы параметры по умолчанию соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). (См. www.ncbi.nlm.nih.gov).
Антитела с консервативными модификациями
В некоторых вариантах осуществления антитело настоящего изобретения содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, где одна или несколько из последовательностей CDR содержат указанные аминокислотные последовательности, выбранные на основе описанных в данном описании предпочтительных антител (например, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4) или их консервативные модификации, и где указанные антитела сохраняют желаемые функциональные свойства анти-PD-1-антител настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3, где:
(а) последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35, и их консервативных модификаций;
(b) последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56, и их консервативных модификаций; и
где данное антитело проявляет одно или несколько из следующих свойств:
(с) данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее; и
(d) данное антитело по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека;
(е) данное антитело увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе MLR;
(f) данное антитело увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR;
(g) данное антитело увеличивает секрецию IL-2 в анализе MLR;
(h) данное антитело связывается с PD-1 человека и PD-1 собакоподобной обезьяны;
(i) данное антитело ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1;
(j) данное антитело стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти;
(k) данное антитело стимулирует ответные реакции антител;
(l) данное антитело ингибирует рост опухолевых клеток in vivo.
В предпочтительном варианте осуществления последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28, и их консервативных модификаций; и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, и их консервативных модификаций. В другом предпочтительном варианте осуществления последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, и их консервативных модификаций; и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, и их консервативных модификаций.
Как использовано в данном описании, термин «консервативные модификации последовательностей» означает аминокислотные модификации, которые не влияют значимо на характеристики связывания или не изменяют характеристики связывания антитела, содержащего указанную аминокислотную последовательность. Такие консервативные модификации включают в себя аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело настоящего изобретения стандартными способами, известными в данной области, такими как сайтнаправленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез. Консервативные аминокислотные замены являются заменами, в которых аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в данной области. Такие семейства включают в себя аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или несколько аминокислотных остатков в областях CDR антитела настоящего изобретения могут быть заменены другими аминокислотными остатками из того же самого семейства боковых цепей, и такое измененное антитело может быть тестировано на сохраненную функцию (т.е. функции, представленные в (с)-(l) выше), с использованием описанных в данном описании функциональных анализов.
Антитела, которые связываются с таким же эпитопом, что и анти-PD-1-антитела настоящего изобретения
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает антитела, которые связываются с таким же эпитопом на PD-1 человека, что и любое из моноклональных антител PD-1 настоящего изобретения (т.е. антитела, которые способны перекрестно конкурировать за связывание с PD-1 с любым из моноклональных антител настоящего изобретения). В предпочтительных вариантах осуществления ссылочным антителом для исследований перекрестной конкуренции может быть моноклональное антитело 17D8 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:1 и 8, соответственно) или моноклональное антитело 2D3 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:2 и 9, соответственно), или моноклональное антитело 4H1 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:3 и 10, соответственно), или моноклональное антитело 5C4 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:4 и 11, соответственно), или моноклональное антитело 4A11 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:5 и 12, или моноклональное антитело 7D3 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:6 и 13, или моноклональное антитело 5F4 (имеющее последовательности VH и VL, показанные в SEQ ID NO:7 и 14, соответственно). Такие перекрестно конкурирующие антитела могут быть идентифицированы на основе их способности перекрестно конкурировать с 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4 в стандартных анализах связывания PD-1. Например, анализ BIAcore, анализы ELISA или проточная цитометрия могут быть использованы для демонстрации перекрестной конкуренции с антителами настоящего изобретения. Способность тестируемого антитела ингибировать связывание, например, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4, с PD-1 человека демонстрирует, что указанное тестируемое антитело может конкурировать с 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4 за связывание с PD-1 человека и, следовательно, связывается с таким же эпитопом на PD-1 человека, что и 17D8, 2D3, 4H1, 5С4 или 4А11. В предпочтительном варианте осуществления антителом, которое связывается с таким же эпитопом на PD-1 человека, что и 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4, является моноклональное антитело человека. Такие моноклональные антитела человека могут быть получены и выделены, как описано в примерах.
Сконструированные и модифицированные антитела
Кроме того, антитело настоящего изобретения может быть получено с использованием антитела, имеющего одну или несколько последовательностей VH и/или VL, описанных в данном описании, в качестве исходного материала для конструирования модифицированного антитела, которое может иметь измененные свойства в сравнении с исходным антителом. Антитело может быть сконструировано модификацией одного или нескольких остатков в одной или обеих вариабельных областях (т.е. VH и/или VL), например, в одной или нескольких областях CDR и/или в одной или нескольких каркасных областях. Дополнительно или альтернативно, антитело может быть сконструировано модификацией остатков в константной области (константных областях), например, для изменения эффекторной функции (эффекторных функций) данного антитела.
Одним типом конструирования вариабельной области, который может выполняться, является прививка CDR. Антитела взаимодействуют с антигенами-мишенями преимущественно через аминокислотные остатки, которые расположены в шести определяющих комплементарность областях (CDR) тяжелой и легкой цепи. По этой причине аминокислотные последовательности в CDR являются более разнообразными между отдельными индивидуумами, чем последовательности вне CDR. Поскольку последовательности CDR ответствены за большинство взаимодействий антитело-антиген, можно экспрессировать рекомбинантные антитела, которые имитируют свойства специфических встречающихся в природе антител, конструированием экспрессирующих векторов, которые включают в себя последовательности CDR из специфического встречающегося в природе антитела, привитые на каркасные последовательности из другого антитела с другими свойствами (см., например, Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. см. U.S.A. 86:10029-10033; патент США № 5225539, Winter, и патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370, Queen et al.).
Таким образом, другой вариант настоящего изобретения относится к выделенному моноклональному антителу или его антигенсвязывающей части, содержащему последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28 и SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35, соответственно, и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, и SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56, соответственно. Таким образом, такие последовательности содержат последовательности CDR VH и VL моноклональных антител 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4, но могут содержать разные каркасные последовательности из указанных антител.
Такие каркасные последовательности могут быть получены из публичных баз данных или опубликованных ссылок, которые включают в себя последовательности генов антител зародышевой линии. Например, ДНК-последовательности зародышевой линии для генов вариабельной области тяжелой и легкой цепи человека могут быть найдены в базе данных последовательностей зародышевой линии человека "VBase" (доступной в Интернете в http://www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), а также в Kabat, E A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; и Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; содержание которых специально включено в данное описание посредством ссылки. В качестве другого примера, ДНК-последовательности зародышевой линии для генов вариабельной области тяжелой и легкой цепи могут быть найдены в базе данных GenBank. Например, следующие последовательности зародышевой линии тяжелой цепи, обнаруженные у мыши HCo7 HuMAb, доступны в сопутствующих номерах доступа GenBank: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 и BC070333), 3-33 (NG_0010109 и NT_024637) и 3-7 (NG_0010109 и NT_024637). В качестве другого примера, следующие последовательности зародышевой линии тяжелой цепи, обнаруженные у мыши HCo12 HuMAb, доступны в сопутствующих номерах доступа GenBank: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 и BC070333), 5-51 (NG_0010109 и NT_024637), 4-34 (NG_0010109 и NT_024637), 3-30.3 (AJ556644) и 3-23 (AJ406678).
Предпочтительными каркасными последовательностями для применения в антителах настоящего изобретения являются последовательности, которые структурно сходны с каркасными последовательностями, используемыми в выбранных антителах настоящего изобретения, например сходные с каркасными последовательностями VH 3-33 (SEQ ID NO:71) и/или каркасными последовательностями VH 4-39 (SEQ ID NO:73), и/или каркасными последовательностями VK L6 (SEQ ID NO:72), и/или каркасными последовательностями VK L15 (SEQ ID NO:74), используемыми предпочтительными моноклональными антителами настоящего изобретения. Последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 VH и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 VK могут быть привиты на каркасные области, которые имеют последовательность, идентичную последовательности, обнаруженной в гене иммуноглобулина зародышевой линии, из которой получена указанная последовательность, или такие последовательности CDR могут быть привиты на каркасные области, которые содержат одну или несколько мутаций в сравнении с последовательностями зародышевой линии. Например, было обнаружено, что в некоторых случаях предпочтительно мутировать остатки в каркасных областях для сохранения или усиления антигенсвязывающей способности данного антитела (см., например, патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370, Queen et al).
Другим типом модификации вариабельной области является мутирование аминокислотных остатков в областях CDR1, CDR2 и/или CDR3 VH и/или Vκ, посредством чего улучшая одно или несколько свойств связывания (например, аффинности) представляющего интерес антитела. Сайтнаправленный мутагенез или ПЦР-опосредованный мутагенез может быть выполнен для введения мутации (мутаций), и действие на связывание антител или другое представляющее интерес функциональное свойство может быть оценено в анализах in vitro или in vivo, описанных в данном описании и представленных в примерах. Предпочтительно, вводят консервативные модификации (обсуждаемые выше). Такими мутациями могут быть замены, добавления или делеции аминокислот, но предпочтительными являются замены. Кроме того, обычно изменяют не более чем один, два, три, четыре или пять остатков в области CDR.
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает выделенные моноклональные анти-PD-1-антитела, или их антигенсвязывающие части, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую: (a) CDR1-область VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, или аминокислотную последовательность, содержащую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21; (b) CDR2-область VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28, или аминокислотную последовательность, содержащую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28; (с) CDR3-область VH, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35, или аминокислотную последовательность, содержащую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35; (d) CDR1-область VK, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42; (e) CDR2-область VK, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49; и (f) CDR3-область VK, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений, в сравнении с SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56.
Сконструированные антитела настоящего изобретения включают в себя антитела, в которых модификации были произведены в каркасных остатках в VH и/или Vκ, например, для улучшения свойств данного антитела. Обычно такие каркасные модификации производят для уменьшения иммуногенности антитела. Например, одним подходом является «обратное мутирование» одного или нескольких каркасных остатков в соответствующую последовательность зародышевой линии. Более конкретно, антитело, которое было подвергнуто соматической мутации, может содержать каркасные остатки, которые отличаются от последовательности зародышевой линии, из которой получено данное антитело. Такие остатки могут быть идентифицированы сравнением каркасных последовательностей антитела с последовательностями зародышевой линии, из которой получено данное антитело.
Например, в таблице 1 ниже показано количество аминокислотных изменений в каркасных областях анти-PD-1-антител 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4, которые отличаются от последовательностей тяжелой цепи исходной зародышевой линии. Для возврата одного или нескольких аминокислотных остатков в указанных последовательностях каркасной области в их конфигурацию в зародышевой линии, соматические мутации могут быть «обратно-мутированы» в последовательность зародышевой линии, например, сайтнаправленным мутагенезом или ПЦР-опосредованным мутагенезом.
Аминокислотные изменения могут иметь место в каркасных областях анти-PD-1-антител, которые отличаются от исходной последовательности легкой цепи зародышевой линии. Например, для 17D8, аминокислотным остатком №47 (в FR2) VК является изолейцин, тогда как остатком в соответствующей последовательности VК L6 зародышевой линии является лейцин. Для возврата последовательностей каркасной области в их конфигурацию зародышевой линии, соматические мутации могут быть «обратно-мутированы» в последовательность зародышевой линии, например, сайтнаправленным мутагенезом или ПЦР-опосредованным мутагенезом (например, остаток №47 (остаток №13 FR2) VК 17D8 может быть «обратно-мутирован» из изолейцина в лейцин).
В качестве другого примера, для 4А11, аминокислотным остатком №20 (в FR1) VК является серин, тогда как остатком в соответствующей последовательности VК L15 зародышевой линии является треонин. Для возврата последовательностей каркасной области в их конфигурацию зародышевой линии, соматические мутации могут быть «обратно-мутированы» в последовательность зародышевой линии, например, остаток №20 VК 4А11 может быть «обратно-мутирован» из серина в треонин). Предполагается, что такие «обратно-мутированные» антитела также включены в настоящее изобретение.
Сопоставление VH-областей для 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 7D3 с последовательностью VH 3-33 исходной зародышевой линии показано на фиг.8. Сопоставление VH-областей для 4А11 и 5F4 с последовательностью VH 4-39 исходной зародышевой линии показано на фиг.11.
Таблица 1 | |||
Модификации в антителах 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 относительно конфигурации тяжелой цепи зародышевой линии | |||
Анти-PD-1 Ab | Положение аминокислоты | Аминокислота антитела | Конфигурация исходной аминокислоты зародышевой линии |
17D8 | 10 | D | G |
16 | G | R | |
27 | V | F | |
28 | A | T | |
78 | M | T | |
93 | M | V | |
2D3 | 10 | D | G |
27 | L | F | |
30 | T | S | |
85 | N | S | |
98 | T | R | |
4H1 | 3 | Y | Q |
84 | T | N | |
88 | V | A | |
98 | S | R | |
5C4 | 21 | D | S |
23 | K | A | |
27 | I | F | |
80 | F | Y | |
98 | T | R | |
4A11 | 29 | L | I |
79 | Q | H | |
98 | V | A | |
7D3 | 23 | T | A |
24 | T | A | |
27 | I | F | |
70 | L | I | |
74 | D | N | |
97 | V | A | |
98 | T | R | |
5F4 | 23 | S | T |
29 | L | I | |
51 | A | G | |
77 | R | K |
Другой тип модификации каркаса включает мутацию одного или нескольких остатков в каркасной области или даже в одном или нескольких CDR-областей, для удаления эпитопов Т-клеток для уменьшения таким образом потенциальной иммуногенности антитела. Такой подход называют также «деиммунизацией», и он описаны более подробно в публикации патента США № 20030153043, Carr et al.
В качестве дополнения или альтернативы модификациям, произведенным в каркасных или CDR-областях, антитела настоящего изобретения могут быть сконструированы таким образом, что они включают в себя модификации в Fc-области, обычно для изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела, таких как период полусуществования в сыворотке, фиксация комплемента, связывание рецептора Fc и/или антиген-независимая клеточноопосредованная цитотоксичность. Кроме того, антитело настоящего изобретения может быть также химически модифицировано (например, к антителу могут быть присоединены одна или несколько химических групп) или может быть модифицировано для изменения его гликозилирования, опять для изменения одного или нескольких функциональных свойств данного антитела. Каждый из указанных вариантов описан более подробно ниже. Нумерация остатков в Fc-области является нумерацией EU-индекса Кабата.
В одном варианте осуществления шарнирная область СН1 модифицирована таким образом, что количество остатков цистеина в шарнирной области изменено, например, увеличенным или уменьшенным. Такой подход описан дополнительно в патенте США № 5677425, Bodmer et al. Количество остатков цистеина в шарнирной области СН1 изменяют, например, для облегчения сборки легких и тяжелых цепей или для увеличения или уменьшения стабильности антитела.
В другом варианте осуществления шарнирную область Fc антитела мутируют для уменьшения биологического периода полусуществования антитела. Более конкретно, одну или несколько аминокислотных мутаций вводят в области контакта СН2-СН3-доменов Fc-шарнирного фрагмента таким образом, что данное антитело имеет нарушенное связывание стафилококкового белка А (SpA) в сравнении со связыванием Fc-шарнирного домена с SpA. Такой подход описан более подробно в патенте США № 6165745, Ward et al.
В другом варианте осуществления антитело модифицируют для увеличения биологического периода полусуществования антитела. Например, могут быть введены одна или несколько мутаций: T252L, T254S, T256F, как описано в патенте США № 6277375, Ward. Альтернативно, для увеличения биологического периода полусуществования, антитело может быть изменено в СН1 или СН2 области таким образом, что оно содержит эпитоп связывания рецептора реутилизации, образованного из двух петель СН2-домена Fc-области IgG, как описано в патентах США №№ 5869046 и 6121022, Presta et al.
Еще в одном варианте осуществления Fc-область изменяют заменой по меньшей мере одного аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком для изменения эффекторной функции (эффекторных функций) данного антитела. Например, одна или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 и 322, могут быть заменены другим аминокислотным остатком таким образом, что антитело имеет измененную аффинность в отношении эффекторного лиганда, но сохраняет антигенсвязывающую способность исходного антитела. Эффекторным лигандом, в отношении которого аффинность изменяется, может быть, например, рецептор Fc или С1-компонент комплемента. Такой подход описан более подробно в патентах США №№ 5624821 и 5648260, Winter.
В другом примере, одна или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков 329, 331 и 322, могут быть заменены другим аминокислотным остатком таким образом, что антитело имеет измененное связывание С1q и/или уменьшенную или устраненную комплементзависимую цитотоксичность (CDC). Такой подход описан более подробно в патенте США № 6194551, Idusogie et al.
В другом примере, один или несколько аминокислотных остатков в положениях аминокислот 231 и 239 изменяют, чтобы таким образом изменить способность антитела фиксировать комплемент. Такой подход описан более подробно в публикации РСТ WO 94/29351, Bodmer et al.
Еще в одном примере Fc-область модифицируют для увеличения способности антитела опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или для увеличения аффинности антитела в отношении рецептора Fcγ модификацией одной или нескольких аминокислот в следующих положениях:: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 или 439. Такой подход описан дополнительно в публикации PCT WO 00/42072, Presta. Кроме того, сайты связывания на IgG1 человека для FcγRI, FcγRII, FcγRIII и FcγRn были картированы и описаны варианты с улучшенным связыванием (см. Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Было показано, что конкретные мутации в положениях 256, 290, 298, 333, 334 и 339 улучшают связывание с FcγRIII. Дополнительно, было показано, что следующие мутанты улучшают связывание FcγRIII: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A и S298A/E333A/K334A.
Еще в одном варианте осуществления модифицируют гликозилирование антитела. Например, может быть получено агликозилированное антитело (т.е. антитело лишено гликозилирования). Гликозилирование может быть изменено, например, для увеличения аффинности антитела в отношении антигена. Такие углеводные модификации могут быть выполнены, например, изменением одного или нескольких сайтов гликозилирования в последовательности антитела. Например, могут быть произведены одна или несколько аминокислотных замен, которые приводят к элиминации одного или нескольких сайтов гликозилирования каркаса вариабельной области, чтобы таким образом элиминировать гликозилирование в данном сайте. Такое агликозилироание может увеличивать аффинность антитела в отношении антигена. Такой подход описан более подробно в патентах США №№ 5714350 и 6350861, Co et al.
Дополнительно или альтернативно, может быть получено антитело, которое имеет измененный тип гликозилирования, например, гипофукозилированное антитело, имеющее уменьшенные количества остатков фукозила, или антитело, имеющее увеличенные разделяющие пополам структуры GlcNac. Было продемонстрировано, что такие измененные картины гликозилирования увеличивают ADCC-способность антител. Такие углеводные модификации могут быть выполнены, например, экспрессией антитела в клетке-хозяине с измененным аппаратом гликозилирования. Клетки с измененным аппаратом гликозилирования были описаны в данной области и могут быть использованы в качестве клеток-хозяев для экспрессии в них рекомбинантных антител настоящего изобретения, чтобы таким образом получить антитела с измененным гликозилированием. Например, линии клеток Ms704, Ms705 и Ms709 лишены гена фукозилтрансферазы, FUT8 (aльфа(1,6)фукозилтрансферазы) таким образом, что антитела, экспрессируемые в клеточных линиях Ms704, Ms705 и Ms709, лишены фукозы на их углеводах. FUT8-/--клеточные линии Ms704, Ms705 и Ms709 были созданы нацеленным разрушением гена FUT8 в клетках CHO/DG44 с использованием двух вытесняющих векторов (см. публикацию патента США No. 20040110704, Yamane et al. и Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22). В качестве другого примера, в ЕР 1176195 Hanai et al. описывают клеточную линию с функционально разрушенным геном FUT8, который кодирует фукозилтрансферазу таким образом, что антитела, экспрессируемые в такой клеточной линии, проявляют гипофукозилирование или элиминацию альфа-1,6-связь-родственного фермента. Hanai et al. описывают также клеточные линии, которые имеют низкую ферментативную активность в отношении присоединения фукозы к N-ацетилглюкозамину, который связывается с Fc-областью антитела, или не имеет ферментативной активности, например, клеточную линию миеломы крысы YB2/0 (ATCC CRL 1662). В публикации PCT WO 03/035835, Presta описывает вариант клеточной линии СНО, клетки Lec13, с уменьшенной способностью присоединять фукозу к Asn(297)-связанным углеводам, что также приводит к гипофукозилированию антител, экспрессируемых в клетках-хозяевах (см. также Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). В публикации PCT WO 99/54342, Umana et al. описывают клеточные линии, сконструированные для экспрессии гликопротеин-модифицирующих гликозилтрансфераз (например, бета(1,4)-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы III (GnTIII)) таким образом, что антитела, экспрессируемые в таких сконструированных клеточных линиях, проявляют увеличенное разделение на две половины структур GlcNac, что приводит к увеличенной активности ADCC в указанных антителах (см. также Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Альтернативно, остатки фукозы антитела могут быть отщеплены с использованием фермента фукозидазы. Например, фукозидаза альфа-L-фукозидаза удаляет фукозильные остатки из антител (Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
Другой модификацией антител, которая обсуждается данным изобретением, является пэгилирование. Антитело может быть пэгилировано, например, для увеличения биологического (например, в сыворотке) периода полусуществования антитела. Для пэгилирования антитела данное антитело или его фрагмент, обычно реагирует с полиэтиленгликолем (ПЭГ), таким как реакционноспособное сложноэфирное или альдегидное производное ПЭГ, в условиях, в которых одна или несколько групп ПЭГ становятся присоединенными к антителу или фрагменту антитела. Предпочтительно, пэгилирование проводят путем реакции ацилирования или реакции алкилирования с реакционноспособной молекулой ПЭГ (или аналогичным реакционноспособным водорастворимым полимером). Как использовано в данном описании, предполагается, что термин “полиэтиленгликоль” включает любую из форм ПЭГ, которые были использованы для дериватизации других белков, такую как моно(C1-C10)алкокси-, или арилоксиполиэтиленгликоль, или малеимид полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления антителом, которое должно быть пэгилировано, является агликозилированное антитело. Способы пэгилирования белков известны в данной области и могут быть применены к антителам настоящего изобретения. См., например, EP 0154316, Nishimura et al. и EP 0401384, Ishikawa et al.
Способы конструирования антител
Как обсуждалось выше, анти-PD-1-антитела, имеющие описываемые последовательности VH и VК, могут быть использованы для создания новых анти-PD-1-антител модификацией последовательностей VH и/или VK или константной области (константных областей), присоединенных к ним. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения структурные признаки анти-PD-1-антитела настоящего изобретения, например, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4, используют для создания структурно родственных анти-PD-1-антител, которые сохраняют по меньшей мере одно функциональное свойство антител настоящего изобретения, например, связывание с PD-1 человека. Например, одна или несколько CDR-областей 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4, или их мутации, могут быть комбинированы с известными каркасными областями и/или другими CDR для создания дополнительных, рекомбинантно сконструированных анти-PD-1-антител настоящего изобретения, как обсуждалось выше. Другие типы модификаций включают модификации, обсуждаемые в предыдущем разделе. Исходным материалом для способа конструирования является одна или несколько последовательностей VH и/или VК, обеспеченные настоящим изобретением, или одна или несколько их CDR-областей. Для создания сконструированного антитела необязательно действительно получать (т.е. экспрессировать в виде белка) антитело, имеющее одну или несколько последовательностей VH и/или VК, обеспеченных настоящим изобретением, или одну или несколько их CDR-областей. Предпочтительно, используют информацию, содержащуюся в последовательности (последовательностях), в качестве исходного материала для создания последовательности (последовательностей) «второй генерации», полученных из начальной последовательности (начальных последовательностей), и затем последовательность (последовательности) «второй генерации» получают и экспрессируют в виде белка.
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения анти-PD-1-антитела, предусматривающий:
(a) обеспечение: (i) последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела, содержащей последовательность CDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 и 21, последовательность CDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 23, 24, 25, 26, 27 и 28, и/или последовательность CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 30, 31, 32, 33, 34 и 35; и/или (ii) последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, содержащей последовательность CDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:36, 37, 38, 39, 40, 41 и 42, последовательность CDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:43, 44, 45, 46, 47, 48 и 49, и/или CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56;
(b) изменение по меньшей мере одного аминокислотного остатка в последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела и/или последовательности вариабельной области легкой цепи антитела для создания по меньшей мере одной измененной последовательности антитела; и
(c) экспрессию измененной последовательности антитела в виде белка.
Для получения и экспрессии измененной последовательности антитела могут быть использованы стандартные способы молекулярной биологии.
Предпочтительно, антителом, кодируемым измененной последовательностью антитела (измененными последовательностями антитела), является антитело, которое сохраняет одно, несколько или все из функциональных свойств, описанных в данном описании анти-PD-1-антител, причем указанные функциональные свойства включают, но не ограничиваются ими:
(а) данное антитело связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7М или менее; и
(b) данное антитело по существу не связывается с CD28, CTLА-4 или ICOS человека;
(c) данное антитело увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе MLR;
(d) данное антитело увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR;
(e) данное антитело увеличивает секрецию IL-2 в анализе MLR;
(f) данное антитело связывается с PD-1 человека и PD-1 собакоподобной обезьяны;
(g) данное антитело ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1;
(h) данное антитело стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти;
(i) данное антитело стимулирует ответные реакции антител;
(j) данное антитело ингибирует рост опухолевых клеток in vivo.
Функциональные свойства измененных антител могут оцениваться с использованием стандартных способов, доступных в данной области и/или описанных в данном описании, таких как представленные в примерах (например, проточная цитометрия, анализы связывания).
В некоторых вариантах способов конструирования антител настоящего изобретения мутации могут вводиться случайным образом или селективно вдоль всей или части кодирующей последовательности анти-PD-1-антитела, и полученные анти-PD-1-антитела могут быть подвергнуты скринингу на связывающую активность и/или другие функциональные свойства, как описано в данном описании. Мутационные способы были описаны в данной области. Например, в публикации РСТ WO 02/092780, Short описывает способы создания и скрининга мутаций антител с использованием насыщающего мутагенеза, сборки синтетическим лигированием или их комбинации. Альтернативно, в публикации РСТ WO 03/074679, Lazar et al. описывают компьютерные способы скрининга для оптимизации физико-химических свойств антител.
Молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие антитела настоящего изобретения
Другой аспект настоящего изобретения относится к молекулам нуклеиновых кислот, которые кодируют антитела настоящего изобретения. Такие нуклеиновые кислоты могут присутствовать в цельных клетках, в лизате клеток или в частично очищенной или по существу очищенной форме. Нуклеиновая кислота является «выделенной» или «по существу очищенной» при очистке от других клеточных компонентов или других загрязнений, например других клеточных нуклеиновых кислот или белков, стандартными способами, включающими обработку щелочью/ДСН, CsCl-бэндинг, колоночную хроматографию, электрофорез в агарозном геле и другие способы, хорошо известные в данной области. См., F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York. Нуклеиновая кислота настоящего изобретения может быть, например, ДНК или РНК, и может содержать или нет интронные последовательности. В предпочтительном варианте осуществления указанной нуклеиновой кислотой является молекула кДНК.
Нуклеиновые кислоты настоящего изобретения могут быть получены с использованием стандартных способов молекулярной биологии. Что касается антител, экспрессируемых гибридомами (например, гибридомами, полученными из трансгенных мышей, несущих гены иммуноглобулина человека, как описано дополнительно ниже), кДНК, кодирующие легкую и тяжелую цепи антитела, созданные гибридомой, могут быть получены стандартными способами ПЦР-амплификации или клонирования кДНК. Что касается антител, полученных из библиотеки генов иммуноглобулинов (например, использующей способы фагового дисплея), нуклеиновая кислота, кодирующая данное антитело, может быть извлечена из указанной библиотеки.
Предпочтительными молекулами нуклеиновых кислот настоящего изобретения являются молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие последовательности VH и VL моноклональных антител 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 или 5F4. ДНК-последовательности, кодирующие последовательности VH 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4, показаны в SEQ ID NO:57, 58, 59, 60, 61, 62 и 63, соответственно. ДНК-последовательности, кодирующие последовательности VL 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4 показаны в SEQ ID NO:64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, соответственно.
После получения ДНК-фрагментов, кодирующих сегменты VH и VL, ДНК-фрагменты могут быть подвергнуты дополнительной манипуляции при помощи стандартных способов рекомбинантных ДНК, например, для превращения генов вариабельной области в гены полноразмерной цепи антитела, в гены Fab-фрагмента или в ген scFv. В указанных манипуляциях кодирующий фрагмент VH или VL ДНК функционально связан с другим ДНК-фрагментом, кодирующим другой белок, таким как константная область антитела или гибкий линкер. Термин «функционально связан» в данном описании означает, что два ДНК-фрагмента соединены таким образом, что аминокислотные последовательности, кодируемые такими двумя ДНК-фрагментами, остаются в рамке считывания.
Выделенная ДНК, кодирующая VH-область, может быть превращена в полноразмерный ген тяжелой цепи функциональным связыванием VH-кодирующей ДНК с другой молекулой ДНК, кодирующей константные области тяжелой цепи (CH1, CH2 и CH3). Последовательности генов константной области тяжелой цепи человека известны в данной области (см., например, Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), и ДНК-фрагменты, включающие в себя указанные области, могут быть получены стандартной ПЦР-амплификацией. Константная область тяжелой цепи может быть константной областью IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM или IgD, но наиболее предпочтительно является константной областью IgG1 или IgG4. Что касается гена Fab-фрагмента, VH-кодирующая ДНК может быть функционально связана с другой молекулой ДНК, кодирующей только константную область тяжелой цепи СН1.
Выделенная ДНК, кодирующая VL-область, может быть превращена в полноразмерный ген легкой цепи (а также ген легкой цепи Fab) функциональным связыванием VL-кодирующей ДНК с другой молекулой ДНК, кодирующей константную область легкой цепи, CL. Последовательности генов константной области легкой цепи человека известны в данной области (см., например, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), и ДНК-фрагменты, включающие в себя указанные области, могут быть получены стандартной ПЦР-амплификацией. Константная область легкой цепи может быть константной областью каппа или лямбда, но наиболее предпочтительно она является константной областью каппа.
Для создания гена scFv, VH и VL-кодирующие ДНК-фрагменты функционально связывают с другим фрагментом, кодирующим гибкий линкер, например кодирующим аминокислотную последовательность (Gly4-Ser)3 таким образом, что последовательности VH и VL могут быть экспрессированы в виде непрерывного одноцепочечного белка с областями VH и VL, соединенными гибким линкером (см., например, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554).
Получение моноклональных антител настоящего изобретения
Моноклональные антитела (mAb) настоящего изобретения могут быть получены различными способами, включая общепринятую методику моноклональных антител, например способ гибридизации соматических клеток Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495. Хотя предпочтительными являются методы гибридизации соматических клеток, в принципе могут быть использованы другие способы получения моноклонального антитела, например вирусное или онкогенное превращение В-лимфоцитов.
Предпочтительной системой животного для получения гибридом является мышиная система. Получение гибридомы мыши является хорошо установленной методикой. Протоколы и способы выделения иммунизированных спленоцитов для слияния известны в данной области. Партнеры слияния (например, мышиные миеломные клетки) и методы слияния также известны.
Химерные или гуманизированные антитела настоящего изобретения могут быть получены на основе последовательности мышиного моноклонального антитела, полученного, как описано выше. ДНК, кодирующая иммуноглобулины тяжелой и легкой цепи, может быть получена из представляющей интерес мышиной гибридомы и сконструированы таким образом, что они содержат последовательности не-мышиного иммуноглобулина (например, иммуноглобулина человека), с использованием стандартных способов молекулярной биологии. Например, для создания химерного антитела мышиные вариабельные области могут быть связаны с константными областями человека с использованием способов, известных в данной области (см., например, патент США № 4816567, Cabilly et al.). Для создания гуманизированного антитела мышиные CDR-области могут быть встроены в каркасную область человека с использованием способов, известных в данной области (см., например, патент США № 5225539, Winter, и патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370, Queen et al.).
В предпочтительном варианте осуществления антитела настоящего изобретения являются моноклональными антителами человека. Такие моноклональные антитела человека, направленные против PD-1, могут быть генерированы с использованием трансгенных или трансхромосомных мышей, несущих части иммунной системы человека, что более предпочтительно системам мыши. Такие трансгенные и трансхромосомные мыши включают мышей, называемых в данном описании мышами HuMAb и мышами КМ™, соответственно, и в целом называемых «мышами с Ig человека».
Мышь HuMAb® (Medarex, Inc.) содержит минилокусы гена иммуноглобулина человека, которые кодируют неупорядоченные последовательности тяжелой (µ и γ) и легкой цепи κ иммуноглобулина человека, вместе с нацеленными мутациями, которые инактивируют эндогенные локусы цепи µ и κ (см., например, Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). Таким образом, данные мыши обнаруживают уменьшенную экспрессию IgМ мыши или κ, и в ответ на иммунизацию, введенные трансгены тяжелой и легкой цепей человека подвергаются переключению класса и соматической мутации с генерированием моноклонального IgGκ с высокой аффинностью (Lonberg, N. et al. (1994), supra; в обзоре Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, и Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546). Получение и использование мышей HuMAb и геномные модификации, которые несут такие мыши, дополнительно описаны у Taylor, L. et al. (1992) в Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; and Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851, содержание каждой из которых специально включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте. См. дополнительно, патенты США №№ 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5789650; 5877397; 5661016; 5814318; 5874299 и 5770429; все на имя Lonberg и Kay; патент США № 5545807, Surani et al.; публикации PCT №№ WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 и WO 99/45962, все на имя Lonberg и Kay; и публикацию PCT № WO 01/14424, Korman et al.
В другом варианте осуществления антитела человека настоящего изобретения могут быть индуцированы с использованием мыши, которая несет последовательности иммуноглобулина человека на трансгенах и трансхромосомах, такой как мышь, которая несет трансген тяжелой цепи человека и трансхромосому легкой цепи человека. Такие мыши, называемые “мышами KMTM”, подробно описаны в публикации PCT WO 02/43478, Ishida et al.
Дополнительно в данной области доступны альтернативные системы животных, экспрессирующие гены иммуноглобулина человека, и они могут быть использованы для индукции анти-PD-1-антител настоящего изобретения. Например, может быть использована альтернативная трансгенная система, называемая ксеномышью (Abgenix, Inc.); такие мыши описаны, например, в патентах США №№ 5939598; 6075181; 6114598; 6150584 и 6162963, Kucherlapati et al.
Кроме того, альтернативные трансхромосомные системы животных, экспрессирующие гены иммуноглобулина человека, доступны в данной области и могут быть использованы для индукции анти-PD-1-антител настоящего изобретения. Например, могут быть использованы мыши, несущие как трансхромосому тяжелой цепи человека, так и трансхромосому легкой цепи человека, называемые “TC-мышами”; такие мыши описаны Tomizuka et al. (2000) в Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Кроме того, в данной области были описаны коровы, несущие трансхромосомы тяжелой и легкой цепей человека (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894), и они могут быть использованы для индукции анти-PD-1-антител настоящего изобретения.
Моноклональные антитела человека настоящего изобретения могут быть также получены с использованием способов фагового дисплея для скрининга библиотек генов иммуноглобулинов человека. Такие способы фагового дисплея для выделения антител человека являются установленными в данной области. См., например, патенты США №№ 5223409; 5403484 и 5571698, Ladner et al.; патенты США №№ 5427908 и 5580717, Dower et al.; патенты США №№ 5969108 и 6172197, McCafferty et al.; и патенты США №№ 5885793; 6521404; 6544731; 6555313; 6582915 и 6593081, Griffiths et al.
Моноклональные антитела настоящего изобретения могут быть также получены с использованием мышей SCID, в которых иммунные клетки человека были реконструированы таким образом, что после иммунизации может быть генерирована реакция антител человека. Такие мыши описаны, например, в патентах США №№ 5476996 и 5698767, Wilson et al.
Иммунизация мышей с Ig человека
При использовании мышей с Ig человека для индуцирования антител человека настоящего изобретения, такие мыши могут быть иммунизированы очищенным или обогащенным препаратом антигена PD-1 и/или рекомбинантного PD-1 или слитого белка PD-1, как описано Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; и в публикациях PCT WO 98/24884 и WO 01/14424. Предпочтительно, мыши должны быть 6-16-недельными после первой инфузии. Например, очищенный или рекомбинантный препарат (5-50 мкг) антигена PD-1 может быть использован для внутрибрюшинной иммунизации мышей с Ig человека.
Подробные методики генерирования полных моноклональных антител к PD-1 человека описаны в примере 1 ниже. Кумулятивный опыт работы с различными антигенами показал, что трансгенные мыши отвечают при начальной иммунизации внутрибрюшинно (IP) антигеном в полном адъюванте Фрейнда с последующими иммунизациями IP каждую вторую неделю (всего до 6 недель) антигеном в неполном адъюванте Фрейнда. Однако обнаружено, что адъюванты, отличные от адъювантов Фрейнда, также являются эффективными. Кроме того, обнаружено, что цельные клетки в отсутствие адъюванта являются высокоиммуногенными. Иммунная реакция может быть подвергнута мониторингу в ходе протокола иммунизации, причем пробы плазмы получают ретроорбитальными кровопусканиями. Плазма может быть подвергнута скринингу при помощи ELISA (как описано ниже), и мыши с достаточными титрами анти-PD-1-иммуноглобулина человека могут быть использованы для слияний. Мыши могут быть подвергнуты внутривенному бустингу антигеном за 3 дня перед умерщвлением и удалением селезенки. Ожидается, что может быть необходимым проведение 2-3 слияний для каждой иммунизации. Обычно иммунизируют от 6 мышей до 24 мышей для каждого антигена. Обычно используют штаммы HCo7 и HCo12. Кроме того, как трансген HCo7, так и трансген HCo12 могут быть введены вместе в одну мышь, имеющую два разных трансгена тяжелой цепи человека (HCo7/HCo12). Альтернативно или дополнительно, может быть использован штамм KM-мышиTM, как описано в примере 1.
Генерирование гибридом, продуцирующих моноклональные антитела человека настоящего изобретения
Для генерирования гибридом, продуцирующих моноклональные антитела человека настоящего изобретения, спленоциты и/или клетки лимфатических узлов из иммунизированных мышей могут быть выделены и слиты с подходящей иммортализованной клеточной линией, такой как линия мышиных миеломных клеток. Полученные гибридомы могут быть подвергнуты скринингу на продуцирование антигенспецифических антител. Например, суспензии отдельных клеток лимфоцитов селезенки из иммунизированных мышей могут быть слиты до одной шестой количества несекретирующих P3X63-Ag8.653 миеломных клеток мыши (ATCC, CRL 1580) с 50% ПЭГ. Альтернативно, суспензии отдельных клеток лимфоцитов селезенки из иммунизированных мышей могут быть слиты при помощи способа электрослияния, основанного на использовании электрического поля, с использованием прибора с большой камерой для слияния клеток Cyto Pulse large chamber cell fusion electroporator (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Клетки высевают приблизительно 2×105 клеток в плоскодонном микротитрационном планшете с последующим двухнедельным инкубированием в селективной среде, содержащей 20% фетальную сыворотку (Clone Serum), 18% кондиционированную среду "653", 5% ориген (IGEN), 4 мМ L-глутамин, 1 мМ пируват натрия, 5 мМ HEPES, 0,055 мМ 2-меркаптоэтанол, 50 единиц/мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина, 50 мг/мл гентамицина и 1X HAT (Sigma; HAT добавляют спустя 24 часа после слияния). Спустя приблизительно две недели, клетки могут быть культивированы в среде, в которой НАТ заменена НТ. Затем отдельные лунки могут быть подвергнуты скринингу при помощи ELISA на моноклональные IgМ и IgG антитела человека. После экстенсивного роста гибридом за средой можно наблюдать обычно спустя 10-14 дней. Секретирующие антитело гибридомы могут быть повторно высеяны, снова подвергнуты скринингу и, если они все еще являются положительными в отношении IgG человека, моноклональные антитела могут быть субклонированы по меньшей мере два раза с использованием лимитирующего разведения. Стабильные субклоны могут быть затем культивированы in vitro для генерирования небольших количеств антитела в среде для культуры ткани для характеристики.
Для очистки моноклональных антител человека отобранные гибридомы могут выращиваться во вращающихся колбах на два литра для очистки моноклональных антител. Супернатанты могут быть отфильтрованы и концентрированы перед аффинной хроматографией с использованием белка А-сефарозы (Pharmacia, Piscataway, N.J.). Элюированный IgG может контролироваться гель-электрофорезом и высокоэффективной жидкостной хроматографией для гарантии чистоты. Буферный раствор может быть заменен PBS и концентрация может быть определена по OD280 с использованием коэффициента экстинкции 1,43. Моноклональные антитела могут быть разделены на аликвоты и могут храниться при -80°С.
Генерирование трансфектом, продуцирующих моноклональные антитела настоящего изобретения
Антитела настоящего изобретения могут быть также получены в трансфектоме клетки-хозяина, например, с использованием комбинирования способов рекомбинантных ДНК и способов трансфекции генов, как хорошо известно в данной области (например, Morrison, S (1985) Science 229:1202).
Например, для экспрессии указанных антител или фрагментов антител, ДНК, кодирующие частичные или полноразмерные легкие и тяжелые цепи, могут быть получены стандартными способами молекулярной биологии (например, ПЦР-амплификацией или клонированием кДНК с использованием гибридомы, которая экспрессирует представляющее интерес антитело), и полученные ДНК могут быть встроены в экспрессирующие векторы таким образом, что гены функционально связаны с регуляторными последовательностями транскрипции и трансляции. В данном описании термин «функционально связанные» означает, что ген антитела лигирован в вектор таким образом, что регуляторные последовательности транскрипции и трансляции в векторе выполняют их предполагаемую функцию регуляции транскрипции и трансляции гена данного антитела. Экспрессирующий вектор и регуляторные последовательности экспрессии выбраны таким образом, что они являются совместимыми с используемой экспрессионной клеткой-хозяином. Ген легкой цепи антитела и ген тяжелой цепи антитела могут быть встроены в отдельные векторы или, более конкретно, оба гена встроены в один и тот же экспрессирующий вектор. Гены антител встраивают в экспрессирующий вектор стандартными способами (например, лигированием комплементарных сайтов рестрикции на фрагменте гена антитела и векторе, или лигированием тупых концов, если сайты рестрикции отсутствуют). Вариабельные области легкой и тяжелой цепей антител, описанных выше, могут быть использованы для создания полноразмерных генов антител любого изотипа антитела встраиванием их в экспрессирующие векторы, уже кодирующие константные области тяжелой цепи и константные области легкой цепи желаемого изотипа таким образом, что VH-сегмент функционально связывается с СН-сегментом (сегментами) в данном векторе, и VК-сегмент функционально связывается с CL-сегментом в этом векторе. Дополнительно или альтернативно, рекомбинантный экспрессионный вектор может кодировать сигнальный пептид, который облегчает секрецию цепи антитела из клетки-хозяина. Ген цепи антитела может быть клонирован в вектор таким образом, что сигнальный пептид связывается в рамке считывания с аминоконцом гена цепи антитела. Сигнальный пептид может быть сигнальным пептидом иммуноглобулина или гетерологичным сигнальным пептидом (т.е. сигнальным пептидом из белка, не являющегося иммуноглобулином).
В дополнение к генам цепей антитела, рекомбинантные экспрессирующие векторы настоящего изобретения несут регуляторные последовательности, которые регулируют экспрессию генов цепей антитела в клетке-хозяине. Термин «регуляторная последовательность» включает промоторы, энхансеры и другие элементы регуляции экспрессии (например, сигналы полиаденилирования), которые регулируют транскрипцию и трансляцию генов цепей антител. Такие регуляторные последовательности описаны, например, в Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). Специалистам в данной области будет понятно, что конструкция экспрессирующего вектора, включая выбор регуляторных последовательностей, может зависеть от таких факторов, как выбор трансформируемого хозяина, уровень экспрессии желаемого белка и т.д. Предпочтительные регуляторные последовательности для экспрессии клетки-хозяина млекопитающего включают в себя вирусные элементы, которые определяют высокие уровни экспрессии белка в клетках млекопитающего, такие как промоторы и/или энхансеры, полученные из цитомегаловируса (CMV), вируса обезьян 40 (SV40), аденовируса (например, основной поздний промотор аденовируса (AdMLP) и полиомы. Альтернативно, могут быть использованы невирусные регуляторные последовательности, такие как промотор убиквитина или промотор β-глобина. Кроме того, могут быть использованы регуляторные элементы, составленные из последовательностей из разных источников, такие как промоторная система SRα, которая содержит последовательности из раннего промотора SV40, и длинный концевой повтор вируса типа 1 Т-клеточного лейкоза человека (Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
В дополнение к генам цепей антитела и регуляторным последовательностям, рекомбинантные экспрессирующие векторы настоящего изобретения могут нести дополнительные последовательности, например последовательности, которые регулируют репликацию вектора в клетках-хозяевах (например, сайты инициации репликации), и гены селектируемых маркеров. Ген селектируемого маркера облегчает отбор клеток-хозяев, в которые был введен вектор (см. например, патенты США №№ U.S. Pat. 4399216, 4634665 и 5179017, все на имя Axel et al.). Например, обычно ген селектируемого маркера придает устойчивость к лекарственным средствам, таким как G418, гигромицин или метотрексат, клетке-хозяину, в которую был введен данный вектор. Предпочтительные гены селектируемых маркеров включают в себя ген дигидрофолатредуктазы (DHFR) (для применения в dhfr-клетках-хозяевах с отбором/амплификацией в присутствии метотрексата) и ген neo (для отбора в присутствии G418).
Для экспрессии легкой и тяжелой цепей экспрессирующий вектор (экспрессирующие векторы), кодирующие тяжелую и легкую цепи, трансфицируют в клетку-хозяина стандартными способами. Имеется в виду, что различные формы термина «трансфекция» включают большое разнообразие способов, обычно используемых для введения экзогенной ДНК в прокариотическую или эукариотическую клетку-хозяина, например электропорацию, осаждение фосфатом кальция, трансфекцию с использованием DEAE-декстрана и т.п. Хотя теоретически можно экспрессировать антитела настоящего изобретения в любых прокариотических или эукариотических клетках-хозяевах, наиболее предпочтительной является экспрессия антител в эукариотических клетках и, наиболее предпочтительно, в клетках-хозяевах млекопитающих, так как такие эукариотические клетки и, в частности, клетки млекопитающих, с большей вероятностью, чем прокариотические клетки, будут собираться и секретировать правильно уложенное и иммунологически активное антитело. Сообщалось, что прокариотическая экспрессия генов антител является неэффективной для получения высоких выходов активного антитела (Boss, M.A. and Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13).
Предпочтительные клетки-хозяева млекопитающих для экспрессии рекомбинантных антител настоящего изобретения включают в себя клетки яичника китайского хомячка (клетки CHO) (включая dhfr-CHO-клетки, описанные Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, используемые с DHFR-селектируемым маркером, например, как описано R.J. Kaufman and P.A. Sharp (1982) в Mol. Biol. 159:601-621), клетки миеломы NSO, клетки COS и клетки SP2. В частности, для применения с миеломными клетками NSO, другой предпочтительной системой экспрессии является система экспрессии гена GS, описанная в WO 87/04462, WO 89/01036 и EP 338841. При введении рекомбинантных экспрессирующих векторов, кодирующих гены антител, в клетки-хозяев млекопитающих, антитела получают культивированием клеток-хозяев в течение времени, достаточного для достижения прохождения экспрессии антитела в клетках-хозяевах или, более предпочтительно, секреции антитела в культуральную среду, в которой выращиваются клетки-хозяева. Антитела могут быть извлечены из культуральной среды с использованием стандартных методов очистки белка.
Характеристика связывания антител с антигеном
Антитела настоящего изобретения могут быть испытаны в отношении связывания с PD-1, например, при помощи стандартного ELISA. Кратко, микротитрационные планшеты покрывают очищенным PD-1 при 0,25 мкг/мл в PBS и затем блокируют 5% бычьим сывороточным альбумином в PBS. Разведения антитела (например, разведения плазмы из иммунизированных PD-1 мышей) добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение 1-2 часов при 37°С. Планшеты промывают смесью PBS/Твин и затем инкубируют со вторым реагентом (например, для антител человека, поликлональными козьими антителами, специфическими в отношении IgG-Fc человека), конъюгированным со щелочной фосфатазой, в течение 1 часа при 37°С. После промывания планшеты проявляют с субстратом pNPP (1 мг/мл) и анализируют при OD 405-650. Предпочтительно, мыши, которые развивают наивысшие титры, будут использоваться для слияний.
Анализ ELISA, описанный выше, может быть также использован для скрининга на гибридомы, которые обнаруживают положительную реактивность с иммуногеном PD-1. Гибридомы, которые связываются с высокой авидностью с PD-1, субклонируют и дополнительно характеризуют. Один клон из каждой гибридомы, который сохраняет реактивность исходных клеток (согласно ELISA), может быть выбран для создания банка клеток из 5-10 флаконов, хранящегося при -140°С, и для очистки антитела.
Для очистки анти-PD-1-антител отобранные гибридомы могут быть выращены во вращающихся колбах на два литра для очистки моноклональных антител. Супернатанты могут быть отфильтрованы и концентрированы перед аффинной хроматографией с использованием белка А-сефарозы (Pharmacia, Piscataway, N.J.). Элюированный IgG может контролироваться гель-электрофорезом и высокоэффективной жидкостной хроматографией для гарантии чистоты. Буферный раствор может быть заменен на PBS и концентрация может быть определена по OD280 с использованием коэффициента экстинкции 1,43. Моноклональные антитела могут быть разделены на аликвоты и могут храниться при -80°С.
Для определения, связываются ли отобранные моноклональные анти-PD-1-антитела с уникальными эпитопами, каждое антитело может быть биотинилировано с использованием коммерчески доступных реагентов (Pierce, Rockford, IL). Конкурентные исследования с использованием немеченых моноклональных антител и биотинилированных моноклональных антител могут быть проведены с использованием покрытых PD-1 планшетов ELISA, как описано выше. Связывание биотинилированного mAb может быть детектировано с использованием зонда, содержащего стрептавидин-щелочную фосфатазу.
Для определения изотипа очищенных антител ELISA могут быть проведены с использованием реагентов, специфических в отношении антител конкретного изотипа. Например, для определения изотипа моноклонального антитела человека, лунки микротитрационного планшета могут быть покрыты 1 мкг/мл антитела против иммуноглобулина человека и оставлены при 4°С в течение ночи. После блокирования 1% BSA планшеты подвергают взаимодействию с 1 мкг/мл или менее тестируемых моноклональных антител или очищенными контролями изотипа, при температуре окружающей среды в течение одного или двух часов. Затем лунки могут быть подвергнуты взаимодействию со специфическими либо в отношении IgG1 человека, либо в отношении IgM человека, конъюгированными со щелочной фосфатазой зондами. Планшеты визуализируют и анализируют, как описано выше.
Анти-PD-1-IgG человека могут быть дополнительно испытаны на реактивность с антигеном PD-1 при помощи Вестерн-блоттинга. Кратко, PD-1 может быть получен и подвергнут электрофорезу в додецилсульфатполиакриламидном геле. После электрофореза разделенные антигены переносят на нитроцеллюлозные мембраны, блокируют 10% фетальной телячьей сывороткой и зондируют тестируемыми моноклональными антителами. Связывание IgG человека может быть детектировано с использованием комплекса антитело против IgG человека - щелочная фосфатаза и обнаружено с помощью таблеток субстрата BCIP/NBT (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.).
Иммуноконъюгаты
В другом аспекте настоящее изобретение описывает анти-PD-1-антитело или его фрагмент, конъюгированные с терапевтической частью молекулы, такой как цитотоксин, лекарственное средство (например, иммуносупрессор) или радиотоксин. Такие конъюгаты называют «иммуноконъюгатами». Иммуноконъюгаты, которые включают один или несколько цитотоксинов, называют «иммунотоксинами». Цитотоксин или цитотоксический агент включает в себя любой агент, который является вредным для клеток (например, убивает клетки). Примеры включают в себя таксол, цитохалазин В, грамицидин D, бромид этидия, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пуромицин, и их аналоги или гомологи. Терапевтические агенты включают также, например, антиметаболиты (например, метотрексат, 6-меркаптопурин, цитарабин, 5-фторурацил-декарбазин), алкилирующие агенты (например, мехлорэтамин, тиоэпахлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнит, стрептозотоцин, митомицин С и цис-дихлордиаминплатина (II) (DDP) цисплатин), антрациклины (например, даунорубицин (ранее дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (например, дактиномицин (ранее актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (АМС)) и антимитотические агенты (например, винкристин и винбластин).
Другие предпочтительные примеры терапевтических цитотоксинов, которые могут быть конъюгированы с антителом настоящего изобретения, включают дуокармицины, калихеамицины, майтансины и ауристатины, и их производные. Один пример конъюгата калихеамицин-антитело является коммерчески доступным (Mylotarg™; Wyeth-Ayerst).
Цитотоксины могут быть конъюгированы с антителами настоящего изобретения с использованием линкерной технологии, доступной в данной области. Примеры типов линкеров, которые используют для конъюгирования цитотоксина с антителом, включают в себя, но не ограничиваются ими, гидразоны, простые тиоэфиры, сложные эфиры, дисульфиды и пептидсодержащие линкеры. Может быть выбран линкер, который, например, является чувствительным к расщеплению при низком рН в лизосомном компартменте или чувствительным к расщеплению протеазами, например протеазами, предпочтительно экспрессируемыми в опухолевой ткани, такими как катепсины (например, катепсины В, С, D).
В отношении дополнительного обсуждения типов цитотоксинов, линкеров и способов конъюгации терапевтических агентов с антителами, см. также Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. and Kreitman, R.J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. and Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264.
Антитела настоящего изобретения могут быть также конъюгированы с радиоактивным изотопом для генерирования цитотоксических радиофармацевтических веществ, также называемых радиоиммуноконъюгатами. Примеры радиоактивных изотопов, которые могут быть конъюгированы с антителами для диагностического или терапевтического применения, включают, но не ограничиваются ими, иод131, индий111, иттрий90 и лютеций177. Способы получения радиоиммуноконъюгатов являются установленными в данной области. Примеры радиоиммуноконъюгатов являются коммерчески доступными, включая Zevalin™ (IDEC Pharmaceuticals) и Bexxar™ (Corixa Pharmaceuticals), и сходные способы могут быть использованы для получения радиоиммуноконъюгатов с использованием антител настоящего изобретения.
Конъюгаты антител настоящего изобретения могут быть использованы для модификации конкретной биологической ответной реакции, и лекарственная часть молекулы не должна быть ограничена классическими химическими терапевтическими агентами. Например, лекарственной частью молекулы может быть белок или полипептид, обладающий желаемой биологической активностью. Такие белки могут включать в себя, например, ферментативно активный токсин или его активный фрагмент, такой как абрин, рицин А, экзотоксин Pseudomonas или дифтерийный токсин; такой белок, как фактор некроза опухолей или интерферон-γ; или модификаторы биологической реакции, такие как, например, лимфокины, интерлейкин-1 (“IL-1”), интерлейкин-2 ("IL-2"), интерлейкин-6 (“IL-6"), колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (“GM-CSF"), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (“G-CSF") или другие факторы роста.
Способы конъюгирования такой терапевтической части молекулы с антителами хорошо известны, см., например, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), и Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
Биспецифические молекулы
В другом аспекте настоящее изобретение описывает биспецифические молекулы, содержащие анти-PD-1-антитело или его фрагмент настоящего изобретения. Антитело настоящего изобретения или его антигенсвязывающие части могут быть дериватизованы или связаны с другой функциональной молекулой, например другим пептидом или белком (например, другим антителом или лигандом для рецептора) с получением биспецифической молекулы, которая связывается по меньшей мере с двумя различными сайтами связывания или молекулами-мишенями. Антитело настоящего изобретения может быть фактически дериватизировано или связано с более чем одной функциональной молекулой, с получением полиспецифических молекул, которые связываются с более чем двумя различными сайтами связывания и/или молекулами-мишенями; предполагается, что такие полиспецифические молекулы включены в термин «биспецифическая молекула» данного описания. Для создания биспецифической молекулы настоящего изобретения антитело настоящего изобретения может быть функционально связано (например, химическим связыванием, генетическим слиянием, нековалентной ассоциацией или другим образом) с одной или несколькими другими связывающими молекулами, такими как другое антитело, фрагмент антитела, пептид или связывающий миметик таким образом, что образуется биспецифическая молекула.
Таким образом, настоящее изобретение включает биспецифические молекулы, содержащие по меньшей мере одну первую специфичность связывания в отношении PD-1 и вторую специфичность связывания в отношении второго эпитопа-мишени. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения вторым эпитопом-мишенью является рецептор Fc, например, FcγRI человека (CD64) или рецептор Fcα человека (CD89). Таким образом, настоящее изобретение включает биспецифические молекулы, способные связываться как с FcγR или FcαR экспрессирующими эффекторными клетками (например, моноцитами, макрофагами или полиморфонуклеарными клетками (PMN), так и с клетками-мишенями, экспрессирующими PD-1. Такие биспецифические молекулы нацеливают экспрессирующие PD-1 клетки на эффекторную клетку и запускают опосредованные рецептором Fc активности эффекторных клеток, такие как фагоцитоз экспрессирующих PD-1 клеток, антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), высвобождение цитокинов или генерирование супероксидного аниона.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в котором биспецифическая молекула является полиспецифической, данная молекула может дополнительно включать третью специфичность связывания и специфичность анти-PD-1-связывания. В одном варианте осуществления третьей специфичностью связывания является часть фактора антиусиления (EF), например молекула, которая связывается с поверхностным белком, участвующим в цитотоксической активности, и усиливает, таким образом, иммунную реакцию против клетки-мишени. «Частью фактора антиусиления (EF)» может быть антитело, функциональный фрагмент антитела или лиганд, который связывается с конкретной молекулой, например антигеном или рецептором, и приводит, таким образом, к усилению эффекта связывающих детерминант для рецептора Fc или клеточного антигена-мишени. «Часть фактора антиусиления (EF)» может связываться с рецептором Fc или клеточным антигеном-мишенью. Альтернативно, «часть фактора антиусиления» может связываться с частицей, которая отличается от частицы, с которой связываются первая и вторая специфичности связывания. Например, «часть фактора антиусиления» может связывать цитотоксическую Т-клетку (например, через CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 или другую иммунную клетку в увеличенной реакции против клетки-мишени).
В одном варианте осуществления биспецифические молекулы настоящего изобретения содержат в качестве специфичности связывания по меньшей мере одно антитело или фрагмент антитела, включая, например, Fab, Fab', F(ab')2, Fv или одноцепочечный Fv. Данное антитело может быть димером легкой цепи или тяжелой цепи или любого минимального фрагмента антитела, такого как Fv или любая одноцепочечная конструкция, как описано Ladner et al. в патенте США No. 4946778, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
В одном варианте осуществления специфичность связывания для рецептора Fcγ обеспечивается моноклональным антителом, связывание которого не блокируется иммуноглобулином G человека (IgG). Как использовано в данном описании, термин “рецептор IgG" относится к любому из восьми генов γ-цепи, локализованным на хромосоме 1. Такие гены кодируют в целом двенадцать трансмембранных или растворимых изоформ рецептора, которые сгруппированы в три класса рецепторов Fcγ: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) и FcγRIII (CD16). В одном предпочтительном варианте осуществления рецептором FcγR является FcγRI человека с высокой аффинностью. FcγRI человека является молекулой 72 кДа, которая обнаруживает высокую аффинность в отношении мономерного IgG (108-109М-1).
Получение и характеристика некоторых предпочтительных моноклональных анти-Fcγ-антител описаны Fanger et al. в публикации PCT WO 88/00052 и в патенте США № 4954617, описания которых включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Данные антитела связываются с эпитопом FcγRI, FcγRII или FcγRIII в сайте, который отличается от сайта связывания Fcγ данного рецептора, и, следовательно, их связывание по существу не блокируется физиологическими уровнями IgG. Специфическими анти-FcγRI-антителами, применимыми в данном изобретении, являются mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 и mAb 197. Гибридома, продуцирующая mAb 32, доступна из Американской Коллекции Типовых Культур, ATCC Accession No. (номер доступа) HB9469. В других вариантах осуществления антирецептор Fcγ-антителом является гуманизированная форма моноклонального антитела 22 (H22). Получение и характеристика антитела Н22 описаны Graziano, R.F. et al. (1995) в J. Immunol 155 (10): 4996-5002 и публикации PCT WO 94/10332. Продуцирующая антитело H22 клеточная линия была депонирована в Американской Коллекции Типовых Культур под номером HA022CL1 и имеет номер доступа CRL 11177.
В других предпочтительных вариантах осуществления специфичность связывания в отношении рецептора Fc обеспечена антителом, которое связывается с рецептором IgА человека, например рецептором Fc-альфа (FcαRI (CD89)), связывание которого предпочтительно не блокируется иммуноглобулином А человека (IgA). Термин “рецептор IgA" включает генный продукт одного α-гена (FcαRI), расположенного на хромосоме 19. Известно, что указанный ген кодирует несколько альтернативно сплайсированных трансмембранных изоформ 55-110 кДа. FcαRI (CD89) конститутивно экспрессируется на популяциях моноцитов/макрофагов, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, но не на популяциях неэффекторных клеток. FcαRI имеет среднюю аффинность (≈5×107M-1) в отношении как IgA1, так и IgA2, которая увеличивается после воздействия цитокинов, таких как G-CSF или GM-CSF (Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). Были описаны четыре FcαRI-специфических моноклональных антитела, идентифицированных как A3, A59, A62 и A77, которые связывают FcαRI вне домена связывания лиганда IgA (Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148:1764).
FcαRI и FcγRI являются запускающими рецепторами для применения в биспецифических молекулах настоящего изобретения, так как они (1) экспрессируются первично на иммунных эффекторных клетках, например моноцитах, PMN, макрофагах и дендритных клетках; (2) экспрессируются при высоких уровнях (например, 5000-100000 на клетку); (3) являются медиаторами цитотоксических активностей (например, ADCC, фагоцитоза); (4) опосредуют усиленную презентацию антигенов, включая аутоантигены, которые являются их мишенями.
Хотя предпочтительными являются моноклональные антитела человека, другими антителами, которые могут использоваться в биспецифических антителах, являются мышиные, химерные и гуманизированные моноклональные антитела.
Биспецифические молекулы настоящего изобретения могут быть получены конъюгацией составляющих специфичностей связывания, например анти-FcR- и анти-PD-1-специфичностей связывания, с использованием известных в данной области способов. Например, каждая специфичность связывания биспецифической молекулы может быть получена отдельно, и затем они могут быть конъюгированы друг с другом. Когда специфичностями связывания являются белки или пептиды, разнообразные связывающие или сшивающие агенты могут быть использованы для ковалентной конъюгации. Примеры сшивающих агентов включают белок A, карбодиимид, N-сукцинимидил-S-ацетилтиоацетат (SATA), 5,5'-дитиобис(2-нитробензойную кислоту) (DTNB), o-фенилендималеимид (oPDM), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилтио)пропионат (SPDP) и сульфосукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (сульфо-SMCC) (см., например, Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). Другие способы включают способы, описанные в Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83) и Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375). Предпочтительными конъюгирующими агентами являются SATA и сульфо-SMCC, оба доступные от Pierce Chemical Co. (Rockford, IL).
Когда специфичностями связывания являются антитела, они могут быть конъюгированы через образование сульфгидрильной связи шарнирных областей С-концов двух тяжелых цепей. В особенно предпочтительном варианте осуществления шарнирная область модифицирована таким образом, что она содержит нечетное число сульфгидрильных остатков, предпочтительно один сульфгидрильный остаток, перед конъюгацией.
Альтернативно, обе специфичности связывания могут быть кодированы в одном и том же векторе и экспрессированы и собраны в одной и той же клетке-хозяине. Данный способ особенно полезен, когда биспецифической молекулой является mAb×mAb, mAb×Fab, Fab×F(ab')2 или лиганд×Fab-слитый белок. Биспецифической молекулой настоящего изобретения может быть одноцепочечная молекула, содержащая одно одноцепочечное антитело и детерминанту связывания, или одноцепочечная биспецифическая молекула, содержащая две детерминанты связывания. Биспецифические молекулы могут содержать по меньшей мере две одноцепочечные молекулы. Способы получении биспецифических молекул описаны, например, в патенте США № 5260203; патенте США № 5455030; патенте США № 4881175; патенте США № 5132405; патенте США № 5091513; патенте США № 5476786; патенте США № 5013653; патенте США № 5258498 и патенте США № 5482858.
Связывание биспецифических молекул с их специфическими мишенями может быть подтверждено, например, твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA), радиоиммуноанализом (RIA), FACS-анализом, биоанализом (например, ингибированием роста) или Вестерн-блот-анализом. Каждый из указанных анализов обычно детектирует присутствие представляющих конкретный интерес комплексов белок-антитело с использованием меченого реагента (например, антитела), специфического в отношении представляющего интерес комплекса. Например, комплексы FcR-антитело могут быть детектированы с использованием, например, ферментсвязанного антитела или фрагмента антитела, которые распознают комплексы антитело-Fcγ и специфически связываются с ними. Альтернативно, комплексы могут быть детектированы с использованием различных других иммуноанализов. Например, антитело может быть радиоактивно меченым и может быть использовано в радиоиммуноанализе (RIA) (см., например, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986, которая включена в данное описание посредством ссылки). Радиоактивный изотоп может быть детектирован такими средствами, как использование γ-счетчика или сцинтилляционного счетчика, или авторадиографией.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, например фармацевтическую композицию, содержащую одно моноклональное антитело или комбинацию моноклональных антител, или их антигенсвязывающую часть (антигенсвязывающие части), настоящего изобретения, приготовленные вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции могут содержать одно антитело или комбинацию (например, два или более различных) антител, или иммуноконъюгаты, или биспецифические молекулы настоящего изобретения. Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать комбинацию антител (или иммуноконъюгаты, или биспецифические антитела), которые связываются с разными эпитопами на антигене-мишени или которые имеют комплементарные (дополняющие) активности.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть введены в комбинированной терапии, т.е. комбинированные с другими агентами. Например, комбинированная терапия может включать анти-PD-1-антитело настоящего изобретения, комбинированное по меньшей мере с одним другим противовоспалительным или иммуносупрессорным агентом. Примеры терапевтических агентов, которые могут быть использованы в комбинированной терапии, описаны более подробно ниже в разделе о применении антител настоящего изобретения.
Как использовано в данном описании, «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, задерживающие абсорбцию агенты и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, носитель является подходящим для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинномозгового или эпидермального введения (например, инъекцией или инфузией). В зависимости от способа введения, активное соединение, т.е. антитело, иммуноконъюгат или биспецифическая молекула, могут быть покрыты материалом для защиты данного соединения от действия кислот и других природных условий, которые могут инактивировать данное соединение.
Фармацевтические соединения настоящего изобретения могут включать в себя одну или несколько фармацевтически приемлемых солей. «Фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая сохраняет желаемую биологическую активность исходного соединения и не вызывает никаких нежелательных токсикологических эффектов (см., например, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные из нетоксичных неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфористая и т.п., а также из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Основно-аддитивные соли включают соли, образованные из щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и т.п., а также из нетоксичных органических аминов, таких как N,N'-дибензилэтилендиамин, N-метилглюкамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, прокаин и т.п.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать также фармацевтически приемлемый антиоксидант. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфат натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) образующие хелаты металлов агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, применением материалов покрытий, таких как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.
Композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение присутствия микроорганизмов может гарантироваться процедурами стерилизации, supra, и включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Может быть желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъектируемой фармацевтической формы может быть осуществлена включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Фармацевтически приемлемые носители включают в себя стерильные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсии. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в данной области. За исключением случаев, когда какие-либо общепринятые среда или агент являются несовместимыми с активным соединением, рассматривается его применение в фармацевтической композиции настоящего изобретения. В композиции могут быть также включены дополнительные активные соединения.
Терапевтические композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях приготовления и хранения. Композиция может быть приготовлена в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, пригодной для высокой концентрации лекарственного средства. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии и с использованием поверхностно-активных веществ. Во многих случаях, будет предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция инъектируемых композиций может быть осуществлена включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеаратные соли и желатин.
Стерильные инъекционные растворы могут быть приготовлены включением активного соединения в требуемом количестве в подходящем растворителе с одним ингредиентом или несколькими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей микрофильтрацией. Обычно дисперсии готовят включением активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит дисперсионную среду в качестве основы и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше ингредиентов. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов, предпочтительными способами приготовления являются сушка в вакууме и сушка вымораживанием (лиофилизация), которые дают порошок активного ингредиента с любым дополнительным желаемым ингредиентом из его предварительно стерильно-отфильтрованного раствора.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом-носителем для приготовления отдельной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от подлежащего лечению субъекта и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом-носителем для приготовления отдельной дозированной формы, будет обычно количеством композиции, которое производит терапевтическое действие. Обычно, в расчете на сто процентов, это количество будет находиться в диапазоне приблизительно от 0,01 процента до приблизительно девяносто девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно приблизительно от 0,1 процента до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно приблизительно от 1 процента до приблизительно 30 процентов активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Схемы введения доз приспосабливают для обеспечения оптимальной желаемой ответной реакции (например, терапевтической реакции). Например, может вводиться единственная ударная доза (болюс), несколько разделенных доз на протяжении времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от случаев острой необходимости терапевтической ситуации. Парентеральные композиции особенно предпочтительно готовить в единичных дозированных формах для легкости введения и однородности дозы. «Единичная дозированная форма» в данном описании означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве разовой дозы для субъектов, которые должны подвергаться лечению; каждая единица дозы содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация в отношении единичных дозированных форм настоящего изобретения диктуется (а) уникальными характеристиками активного соединения и конкретным терапевтическим эффектом, который должен быть достигнут и зависит от них, и (b) ограничениями, присущими в области компаундирования такого активного соединения, для воздействия на чувствительность у индивидуумов.
Для введения антитела доза находится в диапазоне приблизительно 0,0001-100 мг/кг и более часто 0,01-5 мг/кг массы тела хозяина. Например, дозы могут составлять 0,3 мг/кг массы тела, 5 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела или находиться в диапазоне 1-10 мг/кг. Примерная схема лечения включает введение один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз в месяц, один раз каждые 3 месяца или один раз каждые 3-6 месяцев. Предпочтительные схемы введения доз для анти-PD-1-антитела настоящего изобретения включают 1 мг/кг массы тела или 3 мг/кг массы тела внутривенным введением, причем данное антитело вводят с использованием одной из следующих схем введения доз: (i) каждые четыре недели шесть доз, затем каждые три месяца; (ii) каждые три недели; (iii) 3 мг/кг массы тела один раз и затем 1 мг/кг массы тела каждые три недели.
В некоторых способах, два или более моноклональных антител с разными специфичностями связывания вводят одновременно, и в этом случае доза каждого антитела находится в указанных диапазонах. Антитело обычно вводят в виде множественных введений. Интервалы между отдельными дозами могут быть, например, недельными, месячными, каждые три месяца или один раз в год. Интервалы могут быть также нерегулярными, в зависимости от измерения уровней в крови антитела к антигену в конкретном пациенте. В некоторых способах дозу корректируют для достижения концентрации антитела в плазме приблизительно 1-1000 мкг/мл и в некоторых способах приблизительно 25-300 мкг/мл.
Альтернативно, антитело может вводиться в виде формы непрерывного высвобождения, и в этом случае требуется менее частое введение. Доза и частота введения варьируются в зависимости от периода полусуществования антитела у пациента. Обычно, антитела человека обнаруживают самый длинный период полусуществования, за ними следуют гуманизированные антитела, химерные антитела и антитела не человека. Доза и частота введения могут варьироваться в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В профилактических применениях, вводят относительно низкую дозу при относительно нечастых интервалах на протяжении продолжительного периода времени. Некоторые пациенты продолжают получать лечение в течение всей их оставшейся жизни. В терапевтических применениях, иногда требуется относительно высокая доза при относительно коротких интервалах, пока прогрессирование заболевания не уменьшается или не терминируется, и, предпочтительно, пока пациент не обнаружит частичное или полное уменьшение симптомов заболевания. После этого пациент может получать дозы в соответствии с профилактической схемой введения.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемой терапевтической реакции для конкретного пациента, конкретной композиции и конкретного способа введения, без проявления токсичности в отношении данного пациента. Выбранный уровень дозы будет зависеть от различных фармакокинетических факторов, включающих активность конкретных используемых композиций настоящего изобретения или их сложного эфира, соли или амида, способ введения, время введения, скорость выведения конкретного используемого соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с применяемыми конкретными композициями, возраст, пол, массу, состояние, общее здоровье и предыдущую историю болезни пациента, и подобные факторы, хорошо известные в данных областях медицины.
«Терапевтически эффективная доза» анти-PD-1-антитела настоящего изобретения предпочтительно приводит к уменьшению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности бессимптомных периодов или предупреждению ухудшения или потери трудоспособности вследствие данной болезни. Например, для лечения опухолей, «терапевтически эффективная доза» предпочтительно ингибирует рост клеток или рост опухоли по меньшей мере приблизительно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 40%, даже более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80% относительно не подвергнутых лечению субъектов. Способность соединения ингибировать рост опухоли может оцениваться на системе модели животного, предсказывающей эффективность в опухолях человека. Альтернативно, такое свойство композиции может быть оценено испытанием способности данного соединения к ингибированию, и такие анализы ингибирования in vitro известны квалифицированному практику. Терапевтически эффективное количество терапевтического соединения может уменьшать размер опухоли или иным образом ослаблять симптомы у субъекта. Специалист в данной области сможет определить такие количества на основе таких факторов, как размер субъекта, тяжесть симптомов у субъекта и конкретная выбранная композиция или выбранный способ введения.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический набор компонентов, содержащий анти-PD-1-антитело и анти-CTLА-4-антитело, описанные в данном описании. Набор может дополнительно содержать инструкции для применения в лечении гиперпролиферативного заболевания (такого как рак, как описано здесь). В другом варианте осуществления анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антитела могут быть совместно упакованы в единичной дозированной форме.
В некоторых вариантах осуществления два или несколько моноклональных антител с различными специфичностями связывания (например, анти-PD-1-антитело и анти-CTLА-4-антитело) вводят одновременно, и в этом случае доза каждого вводимого антитела находится в указанных диапазонах. Антитело может вводиться в виде единственной дозы или, более часто, может вводиться в виде множественных введений. Интервалы между отдельными единственными дозами могут составлять один раз в неделю, один раз в месяц, каждые три месяца или один раз в год. Интервалы могут быть также нерегулярными, в соответствии с измерениями уровней в крови антитела к антигену-мишени у пациента. В некоторых способах доза корректируется таким образом, чтобы получать концентрацию антитела в плазме приблизительно 1-1000 мкг/мл, и в некоторых способах приблизительно 25-300 мкг/мл.
Композиция настоящего изобретения может вводиться посредством одного или нескольких способов введения с использованием одного или нескольких различных способов, известных в данной области. Как будет понятно специалисту в данной области, способ и/или схема введения будут варьироваться в зависимости от желаемых результатов. Предпочтительные способы введения антител настоящего изобретения включают внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, внутрибрюшинный, подкожный, спинномозговой или другие парентеральные способы введения, например, инъекцией или инфузией. Фраза «парентеральное введение» означает в данном описании способы введения, другие, чем энтеральное и местное введение, обычно посредством инъекции, и включает, но без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсулярную, внутриглазную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, вводимую в спинномозговой канал, эпидуральную и надчревную инъекцию и инфузию.
Альтернативно, антитело настоящего изобретения может вводиться непарентеральным способом, таким как местный, эпидермальный способ или способ введения через слизистую оболочку, например, интраназально, перорально, вагинально, ректально, сублингвально или местно.
Активные соединения могут быть приготовлены с носителями, которые будут защищать данное соединение против быстрого высвобождения, например формы регулируемого высвобождения, включая имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы приготовления таких форм запатентованы или обычно известны специалистам в данной области. См., например, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
Терапевтические композиции могут вводиться медицинскими устройствами, известными в данной области. Например, в предпочтительном варианте осуществления терапевтическая композиция настоящего изобретения может водиться безыгольным устройством для подкожных инъекций, таким как устройства, описанные в патентах США №№ 5399163; 5383851; 5312335; 5064413; 4941880; 4790824 или 4596556. Примеры хорошо известных имплантатов и модулей, применимых в данном изобретении, включают: патент США № 4487603, в котором описан имплантируемый микроинфузионный насос для введения лекарственного средства при регулируемой скорости; патент США № 4486194, в котором описано терапевтическое устройство для введения лекарственного средства через кожу; патент США № 4447233, в котором описан насос для инфузии лекарственного средства для доставки лекарственного средства при точной скорости инфузии; патент США № 4447224, в котором описано имплантируемое устройство для инфузии с вариабельным током для непрерывной доставки лекарственного средства; патент США № 4439196, в котором описана система осмотической доставки лекарственного средства, имеющая многокамерные компартменты; и патент США № 4475196, в котором описана система осмотической доставки лекарственного средства. Приведенные патенты включены в данное описание посредством ссылки. Многие другие подобные имплантаты, системы доставки и модули известны специалистам в данной области.
В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела человека настоящего изобретения могут быть приготовлены для гарантии правильного распределения in vivo. Например, гематоэнцефалический барьер (ВВВ) исключает многие высокогидрофильные соединения. Для гарантии того, что терапевтические соединения настоящего изобретения пересекают ВВВ (если желательно), они могут быть приготовлены, например, в липосомах. В отношении способов приготовления липосом, см., например, патенты США №№ 4522811; 5374548 и 5399331. Липосомы могут содержать одну или несколько групп, которые селективно транспортируются в специфические клетки или органы и, следовательно, усиливают нацеленную доставку лекарственного средства (см., например, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). Примеры нацеливающих частей молекул включают фолат и биотин (см., например, патент США 5416016, Low et al.); маннозиды (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); антитела (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); рецептор белка А поверхностно-активного вещества (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); см. также K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
Применения и способы настоящего изобретения
Антитела, композиции антител и способы настоящего изобретения имеют многочисленные применения in vitro и in vivo, например детектирование PD-1 или усиление иммунной реакции блокадой PD-1. В предпочтительном варианте осуществления антитела настоящего изобретения являются антителами человека. Например, молекулы могут быть введены в клетки в культуре, in vitro и in vivo, или субъектам-людям, например, in vivo для усиления иммунитета в различных ситуациях. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивают способ модификации иммунного ответа у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту антитела или его антигенсвязывающей части настоящего изобретения таким образом, что иммунная реакция у субъекта модифицируется. Предпочтительно, указанная реакция усиливается, стимулируется или положительно регулируется.
Как использовано в данном описании, термин “субъект" включает человека и животных, не являющихся человеком. Термин животное (не человек) включает в себя всех позвоночных, например млекопитающих и не млекопитающих, таких как приматы (не человек), овцы, собаки, кошки, коровы, лошади, куры, земноводные и пресмыкающиеся, хотя млекопитающие являются предпочтительными, например приматы (не человек), овцы, собаки, кошки, коровы и лошади. Предпочтительные субъекты включают пациентов-людей, нуждающихся в усилении иммунного ответа. Данные способы предпочтительно являются подходящими для лечения пациентов-людей, имеющих нарушение, которое может подвергаться лечению увеличением опосредованной Т-клетками иммунной реакции. В предпочтительном варианте осуществления данные способы предпочтительно пригодны для лечения клеток рака in vivo. Для достижения антигенспецифического усиления иммунитета анти-PD-1-антитела могут вводиться вместе с представляющим интерес антигеном. При введении антител к PD-1 вместе с другим агентом, указанные два агента могут вводиться в любом порядке или одновременно.
Настоящее изобретение обеспечивает дополнительно способы детектирования присутствия антигена PD-1 человека в пробе или измерения количества антигена PD-1 человека, предусматривающие контактирование пробы и контрольной пробы с моноклональным антителом человека или его антигенсвязывающей частью, которое специфически связывается с PD-1 человека, в условиях, которые делают возможным образование комплекса между антителом или его частью и PD-1 человека. Затем образование комплекса детектируют, причем различие образования комплекса данной пробой в сравнении с контрольной пробой является показателем присутствия антигена PD-1 человека в пробе.
Вследствие специфического связывания антител настоящего изобретения с PD-1, в сравнении с CD28, ICOS и CTLА-4, антитела настоящего изобретения могут быть использованы для специфического детектирования экспрессии PD-1 на поверхности клеток и, кроме того, могут быть использованы для очистки PD-1 при помощи иммуноаффинной очистки.
Рак
Блокада PD-1 антителами может усиливать иммунную реакцию пациента на раковые клетки. Лиганд для PD-1, PD-L1, не экспрессируется в здоровых клетках человека, но является изобилующим в различных типах рака человека (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 приводит к уменьшению инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, уменьшению опосредованной рецептором Т-клеток пролиферации и ускользанию раковых клеток от иммунологического надзора (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Иммунная супрессия может быть изменена ингибированием локального взаимодействия PD-1 с PD-L1, и это действие является аддитивным при блокировании также взаимодействия PD-1 с PD-L2 (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). Хотя предыдущие исследования показали, что пролиферация Т-клеток может быть восстановлена ингибированием взаимодействия PD-1 с PD-L1, не было сообщений о прямом действии на рост раковой опухоли in vivo блокированием взаимодействия PD-1/PD-L1. В одном аспекте настоящее изобретение относится к лечению субъекта in vivo с использованием анти-PD-1-антитела таким образом, что рост раковых тканей ингибируется. Анти-PD-1-антитело может быть использовано одно для ингибирования роста раковых опухолей. Альтернативно, анти-PD-1-антитело может быть использовано вместе с другими иммуногенными агентами, стандартными способами лечения рака или другими антителами, как описано ниже.
Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части. Предпочтительно, антителом является анти-PD-1-антитело человека (например, любое из анти-PD-1-антител человека, описанных в данном описании). Дополнительно или альтернативно, антителом может быть химерное или гуманизированное анти-PD-1-антитело.
Предпочтительными типами рака, рост которых может быть ингибирован с использованием антител настоящего изобретения, включают типы рака, отвечающие на иммунотерапию. Неограничивающие примеры предпочтительных типов рака включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки (например, гипернефрому), рак предстательной железы (например, не отвечающую на гормоны аденокарциному предстательной железы), рак молочной железы, рак ободочной кишки и рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого). Кроме того, настоящее изобретение включает трудноизлечимые или рецидивирующие злокачественные опухоли, рост которых может быть ингибирован антителами настоящего изобретения.
Примеры других типов рака, которые могут подвергаться лечению способами настоящего изобретения, включают костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак яичек, рак матки, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, болезнь Ходжкина, не-Ходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, рак почечных лоханок, неоплазму центральной нервной системы (ЦНС), лимфому первичной ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, индуцированные условиями окружающей среды раковые заболевания, включая раковые заболевания, индуцированные асбестом, и комбинации указанных типов рака. Настоящее изобретение также полезно для лечения метастазирующих типов рака, которые экспрессируют PD-L2 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Необязательно, антитела к PD-1 могут быть объединены с иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и углеводные молекулы), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Неограничивающие примеры опухолевых вакцин, которые могут быть использованы, включают пептиды антигенов меланомы, например пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназу, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF (обсуждаемые дополнительно ниже).
Было показано, что у людей некоторые опухоли являются иммуногенными, например меланомы. Считается, что при увеличении порога активации Т-клеток посредством блокады PD-1 можно ожидать активации опухолевых реакций в хозяине.
Блокада PD-1 является, по-видимому, наиболее эффективной при комбинировании с протоколом вакцинации. Были разработаны многие экспериментальные стратегии вакцинации против опухолей (см. Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; см. также Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). В одной из таких стратегий вакцину готовят с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Было показано, что клеточные вакцины являются наиболее эффективными при трансдукции опухолевых клеток для экспрессии GM-CSF. Было показано, что GM-CSF является сильным активатором презентации антигена для опухолевой вакцинации (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Исследование экспрессии генов и широкомасштабных распределений экспрессии в различных опухолях привело к определению так называемых опухолеспецифических антигенов (Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7). Во многих случаях, опухолеспецифические антигены являются антигенами дифференцировки, экспрессируемыми в опухолях и в клетке, из которой возникла данная опухоль, например антигенами меланоцитов gp100, антигенами MAGE и Trp-2. Более важно, было показано, что многие из указанных антигенов являются мишенями опухолеспецифических Т-клеток, обнаруженных в данном хозяине. Блокада PD-1 может быть использована вместе с набором рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессируемых в опухоли, для генерирования иммунной реакции на данные белки. Белки в норме рассматриваются иммунной системой как аутоантигены и, следовательно, являются толерантными к ней. Опухолевый антиген может также включать в себя белок теломеразу, который необходим для синтеза теломеров хромосом и который экспрессируется в более чем 85% типов рака человека, и только в ограниченном количестве соматических тканей (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Соматические ткани могут быть защищены от иммунной атаки различными способами). Опухолевым антигеном могут быть также «неоантигены», экспрессируемые в раковых клетках вследствие соматических мутаций, которые изменяют последовательность белка или создают слитые белки между двумя неродственными последовательностями (например, bcr-abl в хромосоме Philadelphia) или идиотип из В-клеточных опухолей.
Другие опухолевые вакцины могут включать в себя белки из вирусов, участвующие в раковых заболеваниях человека, таких как папилломавирусы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпесвирус саркомы Капоши (KHSV). Другой формой опухолеспецифического антигена, который может быть использован вместе с блокадой PD-1, является белки теплового шока (HSP), выделенные из самой ткани опухоли. Белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и такие HSP являются высокоэффективными в доставке антигенпрезентирующих клеток для индукции противоопухолевого иммунитета (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Дендритные клетки (DC) являются сильными антигенпрезентирующими клетками, которые могут быть использованы для прайминга антигенспецифических реакций. DC могут продуцироваться ex vivo и загружаться разными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC могут также переноситься генетическими средствами для экспрессии таких опухолевых антигенов. DC были также слиты непосредственно с опухолевыми клетками для цели иммунизации (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). В качестве способа вакцинации, иммунизация DC может быть эффективно объединена с блокадой PD-1 для активации более сильных противоопухолевых реакций.
Блокада PD-1 может также комбинироваться со стандартными раковыми терапиями. В этих случаях, можно уменьшать дозу вводимого химиотерапевтического реагента (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Примером такой комбинации является анти-PD-1-антитело в комбинации с интерлейкином-2 (IL-2) для лечения меланомы. Научным обоснованием такого комбинированного применения блокады PD-1 и химиотерапии является то, что гибель клеток, которая является следствием цитотоксического действия большинства химиотерапевтических соединений, должна приводить к увеличенным уровням опухолевого антигена в пути презентации антигена. Другими комбинированными терапиями, которые могут приводить к синергизму с блокадой PD-1 посредством гибели клеток, являются облучение, хирургия и выключение эндокринной функции. Каждый из таких протоколов создает источник опухолевого антигена в хозяине. Ингибиторы ангиогенеза могут также комбинироваться с блокадой PD-1. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, которые могут подавать опухолевый антиген в пути презентации антигенов хозяина.
Блокирующие PD-1 антитела могут быть также использованы в комбинации с биспецифическими антителами, которые нацеливают экспрессирующие Fc-альфа- или рецептор Fc-гамма эффекторные клетки на опухолевые клетки (см., например, патенты США №№ 5922845 и 5837243). Биспецифические антитела могут быть использованы для нацеливания на два отдельных антигена. Например, биспецифические антитела против рецептора Fc/против опухолевого антигена (например, Her-2/neu) использовали для нацеливания макрофагов на участки опухоли. Такое нацеливание может более эффективно активировать опухолеспецифические реакции. Т-клеточная ветвь данных реакций может увеличиваться с использованием блокады PD-1. Альтернативно, антиген может доставляться непосредственно к DC с использованием биспецифических антител, которые связываются с опухолевым антигеном и специфическим в отношении дендритных клеток маркером поверхности клеток.
Опухоли избегают иммунологического надзора хозяина большим разнообразием механизмов. Многие из таких механизмов могут быть преодолены инактивацией белков, которые экспрессируются опухолями и которые являются иммуносупрессивными. Они включают, среди прочего, TGF-бета (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200) и Fas-лиганд (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Антитела к каждому из указанных агентов могут быть использованы в комбинации с анти-PD-1-антителом для противодействия эффектам иммуносупрессивного агента и содействия иммунным реакциям хозяина против опухоли.
Другие антитела, которые могут быть использованы для активации иммунологической откликаемости хозяина, могут быть использованы в комбинации с анти-PD-1-антителом. Они включают в себя молекулы на поверхности дендритных клеток, которые активируют функцию DC и презентацию антигена. Анти-CD40-антитела способны эффективно заменять активность Т-клеток-хелперов (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) и могут быть использованы вместе с анти-PD-1-антителами (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Активация антител к костимулирующим Т-клетки молекулам, таким как CTLA-4 (например, патент США № 5811097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), and ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) может также обеспечивать увеличенные уровни активации Т-клеток.
Пересадку (трансплантацию) костного мозга используют в настоящее время для лечения различных опухолей гемопоэтического происхождения. Хотя реакция трансплантат против хозяина является следствием такой терапии, можно получить терапевтическую пользу из реакций трансплантат против хозяина. Блокада PD-1 может быть использована для эффективности пересаженных опухолеспецифических Т-клеток донора.
Имеются также несколько экспериментальных протоколов терапии, которые включают активацию ex vivo и размножение антигенспецифических Т-клеток и адоптивный (со стойким приживлением) перенос указанных клеток реципиентам для получения антигенспецифических Т-клеток против опухоли (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Такие способы могут быть также использованы для активации Т-клеточных реакций на инфекционные агенты, такие как CMV. Можно ожидать, что активация ex vivo в присутствии анти-PD-1-антител будет увеличивать встречаемость и активность адоптивно перенесенных Т-клеток.
Инфекционные заболевания
Другие способы настоящего изобретения используют для лечения пациентов, которые были подвергнуты действию конкретных токсинов или патогенов. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения инфекционного заболевания у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части таким образом, что субъект подвергается лечению в отношении указанного инфекционного заболевания. Предпочтительно, антителом является анти-PD-1-антитело человека (например, любое из описанных в данном описании анти-PD-1-антител человека). Дополнительно или альтернативно, данное антитело может быть химерным или гуманизированным антителом.
Подобно ее использованию в отношении опухолей, как обсуждалось выше, опосредованная антителом блокада PD-1 может быть использована самостоятельно или в качестве дополнения в комбинации с вакцинами, для стимуляции иммунной реакции на патогенны, токсины и аутоантигены. Примеры патогенов, для которых может использоваться, в частности, такой терапевтический подход, включают патогены, для которых в настоящее время нет эффективной вакцины, или патогены, для которых общепринятые вакцины являются менее чем полностью эффективными. Они включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ, вирусы гепатита (A, B и C), вирусы гриппа, герпесвирусы, возбудителей гиардиоза, возбудителей малярии, лейшманиоза, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Блокада PD-1 особенно полезна против установленных инфекций. Новые эпитопы распознаются как чужеродные в момент введения анти-PD-1-антител, провоцируя таким образом сильную Т-клеточную реакцию, которая не заглушается негативными сигналами через PD-1.
Некоторые примеры патогенных вирусов, вызывающих инфекции, которые могут подвергаться лечению способами настоящего изобретения, включают ВИЧ, вирус гепатита (А, В или С), герпесвирус (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барра), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, эховирус, риновирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус коревой краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, HTLV-вирус, вирус Денге, папилломавирус, вирус контагиозного моллюска, полиовирус, вирус бешенства, JC-вирус (вирус полиомы человека, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии) и вирус арбовирусного энцефалита.
Некоторые примеры патогенных бактерий, вызывающих инфекции, которые могут подвергаться лечению способами настоящего изобретения, включают хламидии, бактерии рода Rickettsia, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки, Klebsiella, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Legionella, дифтерийные бактерии, Salmonella, бациллы, возбудитель холеры, возбудитель столбняка, возбудитель ботулизма, возбудитель сибирской язвы, возбудитель чумы, возбудитель лептоспироза и бактерии, вызывающие болезнь Лайма.
Некоторые примеры патогенных грибов, вызывающих инфекции, которые могут подвергаться лечению способами настоящего изобретения, включают Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), род Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
Некоторые примеры патогенных паразитов, вызывающих инфекции, которые могут подвергаться лечению способами настоящего изобретения, включают Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi и Nippostrongylus brasiliensis.
Во всех вышеуказанных способах блокада PD-1 может комбинироваться с другими формами иммунотерапии, такими как лечение цитокинами (например, интерферонами, GM-CSF, G-CSF, IL-2), или терапия с использованием биспецифических антител, которая обеспечивает усиленную презентацию опухолевых антигенов (см., например, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123).
Аутоиммунные реакции
Анти-PD-1-антитела могут провоцировать и размножать аутоиммунные реакции. Действительно, индукции противоопухолевых реакций с использованием опухолевых клеток и пептидных вакцин выявила, что многие противоопухолевые реакции включают в себя реактивности против собственных антигенов (депигментацию, наблюдаемую в модифицированной анти-CTLА-4+GM-CSF меланоме В16 в Elsas et al. supra; депигментацию в вакцинированных Trp-2 мышах (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); аутоиммунный простатит, индуцированный противоопухолевыми вакцинами TRAMP (Hurwitz, A. (2000) supra), вакцинацией пептидным антигеном меланомы и витилиго, наблюдаемые в клинических исследованиях на человеке (Rosenberg, SA and White, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4).
Таким образом, можно рассматривать применение блокады против PD-1 вместе с различными аутологичными белками для создания протоколов вакцинации для эффективного генерирования иммунных реакций против аутологичных белков для лечения заболевания. Например, болезнь Альцгеймера включает в себя нежелательное накапливание Аβ-пептида в амилоидных отложениях в головном мозге; реакции антител против амилоида способны очищать амилоидные отложения (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
Другие аутологичные белки могут также использоваться в качестве мишеней, например, IgЕ, для лечения аллергии и астмы, и TNFα для ревматоидного артрита. Наконец, реакции антител на различные гормоны могут быть индуцированы с использованием анти-PD-1-антитела. Реакции нейтрализующих антител на репродуктивные гормоны могут быть использованы для контрацепции. Может быть также использована реакция нейтрализующих антител на гормоны и другие растворимые факторы, которые необходимы для роста конкретных опухолей и могут также рассматриваться как возможные мишени вакцинации.
Способы, аналогичные способам, описанным выше для использования анти-PD-1-антитела, могут быть использованы для индукции терапевтических аутоиммунных реакций для лечения пациентов, имеющих нежелательное накапливание других аутоантигенов, таких как амилоидные отложения, включая Аβ в болезни Альцгеймера, цитокинов, таких как TNFα, и IgЕ.
Вакцины
Анти-PD-1-антитела могут быть использованы для стимуляции антигенспецифических иммунных реакций совместным введением анти-PD-1-антитела с представляющим интерес антигеном (например, вакциной). Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ усиления иммунной реакции на антиген у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту: (i) антигена; и (ii) анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части таким образом, что иммунная реакция на данный антиген у субъекта усиливается. Предпочтительно, антителом является анти-PD-1-антитело человека (например, любое из описанных в данном описании анти-PD-1-антител человека). Дополнительно или альтернативно, таким антителом может быть химерное антитело или гуманизированное антитело. Антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген из патогена. Неограничивающие примеры таких антигенов включают антигены, обсуждаемые в разделах выше, такие как опухолевые антигены (или противоопухолевые вакцины), обсуждаемые выше, или антигены из вирусов, бактерий или других патогенов, описанные в данном описании.
Подходящие пути введения композиций антител (например, моноклональных антител человека, полиспецифических и биспецифических молекул или иммуноконъюгатов) настоящего изобретения in vivo и in vitro хорошо известны в данной области и могут быть выбраны специалистами в данной области. Например, композиции антител могут вводиться инъекцией (например, внутривенной или подкожной). Подходящие дозы используемых молекул будут зависеть от возраста и массы субъекта и концентрации и/или формы композиции антител.
Как описано выше, анти-PD-1-антитела человека настоящего изобретения могут вводиться совместно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, например цитотоксическим агентом, радиотоксическим агентом или иммуносупрессивным агентом. Антитело может быть связано с данным агентом (в виде иммунокомплекса) или может быть введено отдельно от данного агента. В последнем случае (в случае отдельного введения) антитело может вводиться до, после или совместно с указанным агентом или может вводиться совместно с другими известными терапиями, например противораковой терапией, например, облучением. Такие терапевтические агенты включают, среди прочего, противоопухолевые агенты, такие как доксорубицин (адриамицин), цисплатин, блеомицина сульфат, кармустин, хлорамбуцил, декарбазин и циклофосфамидгидроксимочевина, которые, сами по себе, являются эффективными только при уровнях, которые являются токсичными или субтоксичными для пациента. Цисплатин вводят внутривенно в виде 100 мг на дозу один раз каждые четыре недели, и адриамицин вводят внутривенно в виде дозы 60-75 мг/мл один раз каждые 21 день. Совместное введение анти-PD-1-антител человека или их антигенсвязывающих частей настоящего изобретения с химиотерапевтическими агентами обеспечивает два противораковых агента, которые действуют посредством различных механизмов, которые оказывают цитотоксическое действие в отношении опухолевых клеток человека. Такое совместное введение может решить проблемы, связанные с развитием устойчивости к лекарственным средствам или изменением антигенности опухолевых клеток, которые будут делать их нереактивными с данным антителом.
В объем настоящего изобретения входят также наборы, содержащие композиции антител настоящего изобретения (например, антител человека, биспецифических или полиспецифических молекул или иммуноконъюгатов) и инструкции для применения. Кроме того, набор содержит по меньшей мере один дополнительный реагент или один или несколько дополнительных антител человека настоящего изобретения (например, антитело человека, имеющее дополняющую активность, которое связывается с эпитопом в антигене PD-1, отличающимся от эпитопа первого антитела человека). Наборы обычно содержат этикетку, указывающую предполагаемое применение содержимого данного набора. Термин «этикетка» включает любое описание или записанный материал, поставляемый с набором, или материал, который иным образом прилагается к набору.
Комбинированная терапия
Настоящее изобретение основано, частично, на следующих экспериментальных данных. Модели опухоли мыши (рака ободочной кишки МС38 и фибросаркомы SA1/N) использовали для испытания действия in vivo лечения опухоли комбинированием иммуностимулирующих терапевтических антител - анти-CTLА-4 и анти-PD-1-антител. Иммунотерапевтическую комбинацию предоставляли либо одновременно с имплантатом опухолевых клеток (примеры 14 и 17), либо после того как опухолевые клетки были имплантированы, в течение времени, достаточного для того, чтобы они стали развившейся (установленной) опухолью (примеры 15, 16 и 18). Независимо от хронометрирования лечения антителами, было обнаружено, что лечение одним анти-CTLА-4-антителом и одним анти-PD-1-антителом (химерным антителом, в котором крысиное антитело против мышиного PD-1 было модифицировано Fc-областью мышиного иммуноглобулина, см. пример 1) имело умеренное действие на уменьшение роста опухоли на модели опухоли МС38 (см., например, фиг.21, 24 и 27). Одно анти-CTLА-4-антитело было вполне эффективным на модели опухоли SA1/N (см. фиг.30D), которая требовала более низкой дозы анти-CTLА-4-антитела для комбинированных исследований на данной модели. Тем не менее, комбинированное лечение анти-CTLА-4-антителом и анти-PD-1-антителом показало неожиданное, значительно более высокое действие на уменьшение роста опухолей в сравнении с лечением каждым антителом по отдельности (см., например, фиг.21D, 24D, 30F и 33H-J). Кроме того, результаты примеров 14, 16 и 18 показывают, что комбинированное лечение анти-CTLА-4-антителом и анти-PD-1-антителом имело значительное синергическое действие на рост опухолей даже при субоптимальных терапевтических дозах в сравнении с лечением любым из антител по отдельности (т.е. комбинированная терапия была неожиданно более эффективной при субтерапевтических дозах, чем любая монотерапия). Не желая быть связанными теорией, авторы считают возможным, что увеличением порога активации Т-клеток блокадой PD-1 и CTLА-4 можно активировать противоопухолевые реакции у хозяина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения гиперпролиферативного заболевания, предусматривающий введение анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела субъекту. В дополнительных вариантах осуществления анти-PD-1-антитело вводят в субтерапевтической дозе, анти-CTLА-4-антитело вводят в субтерапевтической дозе или оба вводят в субтерапевтической дозе. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ изменения побочного эффекта, связанного с лечением гиперпролиферативного заболевания иммуностимулирующим агентом, предусматривающий введение анти-PD-1-антитела и субтерапевтической дозы анти-CTLА-4-антитела субъекту. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLА-4-антителом является моноклональное антитело последовательности человека 10D1, и анти-PD-1-антителом является моноклональное антитело последовательности человека, такое как 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 4А11. Моноклональные антитела с последовательностью человека 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 4А11 были выделены и структурно охарактеризованы, как описано в предварительном патенте США № 60/679466.
Моноклональные антитела анти-CTLА-4-антитело и анти-PD-1-антитело (mAb) и антитела с последовательностью человека настоящего изобретения могут быть получены различными способами, включая общепринятую методику получения моноклональных антител, например вирусное или онкогенное превращение В-лимфоцитов. Одной системой животного для получения гибридом является мышиная система. Продуцирование гибридом у мыши является хорошо установленной методикой. Протоколы и способы выделения иммунизированных спленоцитов для слияния известны в данной области. Партнеры слияния (например, мышиные миеломные клетки) и методы слияния также известны (см., например, Harlow and Lane (1988) “Antibodies: A Laboratory Manual,” Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York).
Анти-CTLA-4-антитела настоящего изобретения могут связываться с эпитопом на CTLА-4 человека таким образом, что они ингибируют взаимодействие CTLА-4 с противорецептором В7 человека. Поскольку взаимодействие CTLА-4 человека с В7 человека трансдуцирует сигнал, приводящий к инактивации Т-клеток, несущих рецептор CTLА-4 человека, антагонизм такого взаимодействия эффективно индуцирует, увеличивает или пролонгирует активацию Т-клеток, несущих рецептор CTLА-4 человека, пролонгируя или увеличивая тем самым иммунную реакцию. Анти-CTLА-4-антитела описаны в патентах США №№ 5811097; 5855887; 6051227; в публикациях заявок PCT №№ WO 01/14424 и WO 00/37504; и в публикации патента США № 2002/0039581. Каждая из приведенных ссылок специально включена в данное описание посредством ссылки с целью описания анти-CTLА-4-антител. Примером клинического анти-CTLA-4-антитела является моноклональное антитело человека 10D1, описанное в WO 01/14424 и Заявке на патент США № 09/644668. Антитело 10D1 вводили в единственной дозе и во множественных дозах, самостоятельно или в комбинации с вакциной, химиотерапией и интерлейкином-2 более чем 500 пациентам с диагнозом метастатической меланомы, рака предстательной железы, лимфомы, почечноклеточного рака, рака молочной железы, рака яичника и ВИЧ. Другие анти-CTLА-4-антитела, включенные способами настоящего изобретения, включают, например, антитела, описанные в WO 98/42752; WO 00/37504; патенте США № 6207156; Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No. 2505 (antibody CP-675206) и Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304. В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают в себя применение анти-CTLА-4-антитела, которое является антителом с последовательностью человека, предпочтительно моноклональным антителом, и в другом варианте осуществления оно является моноклональным антителом 10D1.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLА-4-антитело связывается с CTLА-4 человека с KD 5×10-8M или менее, связывается с CTLА-4 человека с KD 1×10-8M или менее, связывается с CTLА-4 человека с KD 5×10-9M или менее или связывается с CTLА-4 человека с KD 1×10-8M-1×10-10M или менее.
Комбинация антител полезна для усиления иммунной реакции против гиперпролиферативного заболевания блокадой PD-1 и CTLA-4. В предпочтительном варианте осуществления антитела настоящего изобретения являются антителами человека. Например, молекулы могут вводиться в клетки в культуре, in vitro или ex vivo, или субъектам-людям, например, in vivo, для усиления иммунитета в различных ситуациях. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модификации иммунной реакции у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту комбинации антител или комбинации их антигенсвязывающих частей, настоящего изобретения таким образом, что иммунная реакция у данного субъекта модифицируется. Предпочтительно, данная реакция усиливается, стимулируется или положительно регулируется. В другом варианте осуществления данное открытие обеспечивает способ изменения неблагоприятных (побочных) событий, связанных с лечением гиперпролиферативного заболевания иммуностимулирующим терапевтическим агентом, предусматривающий введение анти-PD-1-антитела и субтерапевтической дозы анти-CTLА-4-антитела субъекту.
Блокада PD-1 и CTLА-4 антителами может усиливать иммунную реакцию на раковые клетки у пациента. Типы рака, рост которых может быть ингибирован антителами настоящего изобретения, включают типы рака, обычно отвечающие на иммунотерапию. Репрезентативные примеры рака для лечения комбинированной терапией настоящего изобретения включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак ободочной кишки и рак легкого. Примеры других типов рака, которые могут подвергаться лечению с использованием способов настоящего изобретения, включают костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак яичек, рак матки, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, болезнь Ходжкина, не-Ходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, рак почечных лоханок, неоплазму центральной нервной системы (ЦНС), лимфому первичной ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, индуцированные условиями окружающей среды раковые заболевания, включая раковые заболевания, индуцированные асбестом, и комбинации указанных типов рака. Настоящее изобретение полезно также для лечения метастазирующих типов рака.
В некоторых вариантах осуществления комбинация терапевтических антител, обсуждаемая в данном описании, может вводиться одновременно в виде единой композиции в фармацевтически приемлемом носителе или одновременно в виде отдельных композиций, в которых каждое антитело находится в фармацевтическом носителе. В другом варианте осуществления комбинация терапевтических антител может вводиться последовательно. Например, анти-CTLА-4-антитело и анти-PD-1-антитело могут вводиться последовательно таким образом, что анти-CTLА-4-антитело вводят первым, и анти-PD-1-антитело вводят вторым, или анти-PD-1-антитело вводят первым, а анти-CTLА-4-антитело вводят вторым. Кроме того, если вводят последовательно более чем одну дозу комбинированной терапии, порядок последовательного введения может быть обратным или может сохраняться один и тот же порядок введения в каждой временной точке введения, последовательные введения могут комбинироваться с совместными введениями или любой их комбинацией. Например, первое введение комбинации анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела может быть совместным, второе введение может быть последовательным с анти-CTLА-4-антителом первым и анти-PD-1-антителом вторым, и третье введение может быть последовательным с анти-PD-1-антителом первым и анти-CTLА-4-антителом вторым, и т.д. Другая репрезентативная схема введения доз может включать первое введение, которое является последовательным с анти-PD-1-антителом первым и анти-CTLА-4-антителом вторым, и следующие введения могут быть одновременными.
Необязательно, комбинация анти-PD-1-антител и анти-CTLА-4-антител может дополнительно комбинироваться с иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Неограничивающие примеры опухолевых вакцин, которые могут быть использованы, включают в себя пептиды антигенов меланомы, например пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназу, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF (обсуждаемые дополнительно ниже).
Комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 может быть дополнительно комбинирована с протоколом вакцинации. Были разработаны многие экспериментальные стратегии для вакцинации против опухолей (см. Rosenberg, S. (2000) Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Educational Book Spring: 730-738; см. также Restifo and Sznol, Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). В одной из таких стратегий вакцину готовят с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Было показано, что клеточные вакцины являются наиболее эффективными при трансдукции опухолевых клеток для экспрессии GM-CSF. Было показано, что GM-CSF является сильным активатором презентации антигена для опухолевой вакцинации (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Исследование экспрессии генов и широкомасштабных распределений экспрессии в различных опухолях привело к определению так называемых опухолеспецифических антигенов (Rosenberg (1999) Immunity 10: 281-7). Во многих случаях, опухолеспецифические антигены являются антигенами дифференцировки, экспрессируемыми в опухолях и в клетке, из которой возникла данная опухоль, например, антигенами меланоцитов gp100, антигенами MAGE и Trp-2. Более важно, было показано, что многие из указанных антигенов являются мишенями опухолеспецифических Т-клеток, обнаруженных у данного хозяина. В некоторых вариантах осуществления комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4, использующая описанные выше композиции антител, может быть использована вместе с набором рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессируемых в опухоли, для генерирования иммунной реакции на указанные белки. Белки в норме рассматриваются иммунной системой как аутоантигены и, следовательно, они являются толерантными к ней. Опухолевый антиген может также включать в себя белок теломеразу, который необходим для синтеза теломеров хромосом и который экспрессируется в более чем 85% типов рака человека и только в ограниченном количестве соматических тканей (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Соматические ткани могут быть защищены от иммунной атаки различными способами). Опухолевым антигеном могут быть также «неоантигены», экспрессируемые в раковых клетках вследствие соматических мутаций, которые изменяют последовательность белка или создают слитые белки между двумя неродственными последовательностями (например, bcr-abl в хромосоме Philadelphia) или идиотип из В-клеточных опухолей.
Другие опухолевые вакцины могут включать белки из вирусов, участвующие в раковых заболеваниях человека, таких как папилломавирусы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и вирус саркомы Капоши (KHSV). Другой формой опухолеспецифического антигена, который может быть использован вместе с блокадой PD-1, является белки теплового шока (HSP), выделенные из самой ткани опухоли. Белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и такие HSP являются высокоэффективными в доставке антигенпрезентирующих клеток для индукции противоопухолевого иммунитета (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Дендритные клетки (DC) являются сильными антигенпрезентирующими клетками, которые могут быть использованы для прайминга антигенспецифических реакций. DC могут продуцироваться ex vivo и загружаться разными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC могут также переноситься генетическими средствами для экспрессии опухолевых антигенов. DC были также слиты непосредственно с опухолевыми клетками для целей иммунизации (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). В качестве способа вакцинации, иммунизация DC может быть дополнительно эффективно объединена с блокадой PD-1 и CTLА-4 для активации более сильных противоопухолевых реакций.
Комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 может также дополнительно комбинироваться со стандартными раковыми терапиями. Например, комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 может эффективно комбинироваться с химиотерапевтическими схемами лечения. В этих случаях, как наблюдали с комбинацией анти-PD-1-антител и анти-CTLА-4-антител, можно уменьшать дозу вводимого химиотерапевтического реагента (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Примером такой комбинации является комбинация анти-PD-1-антител и анти-CTLА-4-антител, дополнительно в комбинации с интерлейкином-2 (IL-2) для лечения меланомы. Научным обоснованием так комбинированного применения блокады PD-1 и CTLА-4 с химиотерапией является то, что гибель клеток, которая является следствием цитотоксического действия большинства химиотерапевтических соединений, должна приводить к увеличенным уровням опухолевого антигена в пути презентации антигена. Другими комбинированными терапиями, которые могут приводить к синергизму с комбинированной блокадой PD-1 и CTLА-4 посредством смерти клеток, являются облучение, хирургия и выключение эндокринной функции. Каждый из указанных протоколов создает источник опухолевого антигена у хозяина. Ингибиторы ангиогенеза могут также комбинироваться с комбинированной блокадой PD-1 и CTLА-4. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, которые могут подавать опухолевый антиген в пути презентации антигенов хозяина.
Комбинация блокирующих PD-1 и CTLА-4 антител может быть также использована в комбинации с биспецифическими антителами, которые нацеливают экспрессирующие рецептор Fcα или Fcγ эффекторные клетки на опухолевые клетки (см., например, патенты США №№ 5922845 и 5837243). Биспецифические антитела могут быть использованы для нацеливания на два отдельных антигена. Например, биспецифические антитела против рецептора Fc/против опухолевого антигена (например, Her-2/neu) использовали для нацеливания макрофагов на участки опухоли. Такое нацеливание может более эффективно активировать опухолеспецифические реакции. Т-клеточная ветвь указанных реакций может увеличиваться с использованием комбинированной блокады PD-1 и CTLА-4. Альтернативно, антиген может доставляться непосредственно к DC с использованием биспецифических антител, которые связываются с опухолевым антигеном и специфическим в отношении дендритных клеток маркером поверхности клеток.
В другом примере комбинация анти-PD-1-антител и анти-CTLА-4-антител может быть использована вместе с противоопухолевыми антителами, такими как Rituxan® (ритуксимаб), Herceptin® (трастуцумаб), Bexxar® (тозитумомаб), Zevalin® (тбритумомаб), Campath® (алемтуцумаб), Lymphocide® (эпртуцумаб), Avastin® (бевацицумаб) и Tarceva® (эрлотиниб), и т.п. В качестве примера и без связи с теорией, лечение противораковым антителом и противораковым антителом, конъюгированным с токсином, может приводить к гибели раковых клеток (например, опухолевых клеток), которые могут потенцировать иммунную реакцию, опосредованную CTLА-4 или PD-1. В примере варианта осуществления лечение гиперпролиферативного заболевания (например, раковой опухоли) может включать противораковое антитело в комбинации с анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антителами, одновременно или последовательно, или любой их комбинации, которые могут потенцировать противоопухолевые иммунные реакции хозяина.
Опухоли избегают иммунологического надзора хозяина большим разнообразием механизмов. Многие из таких механизмов могут быть преодолены инактивацией белков, которые экспрессируются опухолями и которые являются иммуносупрессивными. Они включают, среди прочего, TGF-бета (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200) и Fas-лиганд (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). В другом примере, антитела к каждому из указанных агентов могут быть комбинированы с комбинацией анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела для противодействия эффектам иммуносупрессивных агентов и содействия иммунным реакциям хозяина против опухоли.
Другие антитела, которые могут быть использованы для активации иммунологической откликаемости хозяина, могут быть дополнительно использованы в комбинации с комбинацией анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела. Они включают в себя молекулы на поверхности дендритных клеток, которые активируют функцию DC и презентацию антигена. Анти-CD40-антитела способны эффективно заменять активность Т-клеток-хелперов (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) и могут быть использованы вместе с комбинацией анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Активация антител к костимулирующим Т-клетки молекулам, таким как OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997) и ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266), может также обеспечивать увеличенные уровни активации Т-клеток.
Пересадку (трансплантацию) костного мозга используют в настоящее время для лечения различных опухолей гемопоэтического происхождения. Хотя реакция трансплантат против хозяина является следствием такой терапии, можно получить терапевтическую пользу из реакций трансплантат против хозяина. Комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 может быть использована для эффективности пересаженных опухолеспецифических Т-клеток донора.
Имеются также несколько экспериментальных протоколов терапии, которые включают активацию ex vivo и размножение антигенспецифических Т-клеток и адоптивный (со стойким приживлением) перенос указанных клеток реципиентам для получения антигенспецифических Т-клеток против опухоли (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Такие способы могут быть также использованы для активации Т-клеточных реакций на инфекционные агенты, такие как CMV. Можно ожидать, что активация ex vivo в присутствии анти-PD-1-антител будет увеличивать встречаемость и активность адоптивно перенесенных Т-клеток.
Как описано в данном описании, органы могут проявлять иммуноассоциированные побочные эффекты после терапии иммуностимулирующими терапевтическими антителами, такие как эффекты, возникающие в желудочно-кишечном тракте (диарея и колит) и на коже (сыпь и зуд), после лечения анти-CTLА-4-антителом. Например, не связанные с ободочной кишкой иммуноассоциированные желудочно-кишечные неблагоприятные эффекты наблюдали также в пищеводе (эзофагит), двенадцатиперстной кишке (дуоденит) и подвздошной кишке (илеит) после лечения анти-CTLА-4-антителом.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ изменения побочных эффектов, связанных с лечением гиперпролиферативного заболевания иммуностимулирующим агентом, предусматривающий введение анти-PD-1-антитела и субтерапевтической дозы анти-CTLА-4-антител субъекту. Например, способы настоящего изобретения обеспечивают способы уменьшения встречаемости индуцированных иммуностимулирующим антителом колита или диареи введением неабсорбируемого стероида пациенту. Поскольку любой пациент, который будет получать иммуностимулирующее терапевтическое антитело, имеет риск развития колита или диареи, индуцированных таким антителом, вся популяция пациентов подходит для терапии в соответствии со способами настоящего изобретения. Хотя стероиды вводили для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта (IBD) и предотвращения обострений IBD, их не использовали для предотвращения (уменьшения встречаемости) IBD у пациентов, которые не имели диагноза IBD. Существенные побочные действия, связанные со стероидами, даже неабсорбируемыми стероидами, расхолаживали врачей при рассмотрении профилактического применения.
В следующих вариантах осуществления комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 (т.е. иммуностимулирующих терапевтических антител анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела) может дополнительно комбинироваться с применением любого неабсорбируемого стероида. Как использовано в данном описании, «неабсорбируемый стероид» означает глюкокортикоид, который проявляет экстенсивный метаболизм первого прохождения таким образом, что после метаболизма в печени биодоступность стероида является низкой, т.е. приблизительно 20%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, неабсорбируемым стероидом является будесонид. Будесонид является локально действующим глюкокортикостероидом, который экстенсивно метаболизируется прежде всего печенью после перорального введения. ENTOCORT EC® (Astra-Zeneca) является зависимой от pH и времени пероральной формой будесонида, разработанной для оптимизации доставки лекарственного средства в подвздошную кишку и через ободочную кишку. ENTOCORT EC® одобрен в США для лечения мягкой-умеренной болезни Крона, включающей подвздошную и/или восходящую ободочную кишку. Обычная пероральная доза ENTOCORT EC® для лечения болезни Крона составляет 6-9 мг/день. ENTOCORT EC® высвобождается в кишечнике перед абсорбцией и сохраняется в слизистой оболочке кишечника. После прохождения его через ткань слизистой оболочки кишечника, ENTOCORT EC® экстенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 в печени до метаболитов с незначительной глюкокортикоидной активностью. Таким образом, биодоступность является низкой (приблизительно 10%). Такая низкая биодоступность будесонида приводит к улучшенному терапевтическому индексу в сравнении с другими глюкокортикоидами с менее экстенсивным метаболизмом первого прохождения. Будесонид приводит к меньшим побочным эффектам, включая меньшую гипоталамическую-гипофизарную супрессию, чем у системно действующих кортикостероидов. Однако продолжительное введение ENTOCORT EC® может привести к системным эффектам глюкокортикоидов, таким как супрессия гиперкортицизма и надпочечников. См. PDR 58th ed. 2004; 608-610.
В других вариантах осуществления комбинированная блокада PD-1 и CTLА-4 (т.е. иммуностимулирующих терапевтических анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антител) вместе с неабсорбируемым стероидом может быть дополнительно комбинирована с салицилатом. Салицилаты включают агенты 5-ASA, такие как, например: сульфасалазин (AZULFIDINE®, Pharmacia & UpJohn); олсалазин (DIPENTUM®, Pharmacia & UpJohn); балсалазин (COLAZAL®, Salix Pharmaceuticals, Inc.) и месаламин (ASACOL®, Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA®, Shire US; CANASA®, Axcan Scandipharm, Inc.; ROWASA®, Solvay).
В соответствии со способами настоящего изобретения, салицилат, вводимый в комбинации с анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антителами и неабсорбируемым стероидом, может предусматривать любое перекрывающееся или последовательное введение салицилата и неабсорбируемого стероида с целью уменьшения заболеваемости колитом, индуцируемой иммуностимулирующими антителами. Таким образом, например, способы уменьшения заболеваемости колитом, индуцируемой иммуностимулирующими антителами по данному изобретению, предусматривают введение салицилата и неабсорбируемого стероида одновременно или последовательно (например, салицилат вводят спустя 6 часов после введения неабсорбируемого стероида) или любой их комбинации. Кроме того, в соответствии с данным изобретением, салицилат и неабсорбируемый стероид могут вводиться одним и тем же способом (например, оба вводят перорально) или различными способами (например, салицилат вводят перорально, и неабсорбируемый стероид вводят ректально), которые могут отличаться от способа (способов), используемых для введения анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антител.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как дополнительное ограничение. Содержание всех фигур и всех цитируемых ссылок, патентов и опубликованных заявок на патент специально включены в данное описание посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Генерирование моноклональных антител человека против PD-1
Антиген
Протоколы иммунизации использовали в качестве антигена как (i) рекомбинантный слитый белок, содержащий внеклеточную часть PD-1, так и (ii) мембраносвязанный полноразмерный PD-1. Оба антигена генерировали рекомбинантными способами трансфекции в клеточной линии СНО.
Трансгенные мыши HuMab и KM™
Полные моноклональные антитела к PD-1 получали с использованием штамма НСо7 трансгенных мышей HuMab и штамма КМ трансгенных трансхромосомных мышей, каждый из которых экспрессирует гены антител человека. В каждом из указанных мышиных штаммов эндогенный ген легкой цепи каппа мыши был гомозиготно разрушен, как описано в Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820, и эндогенный ген тяжелой цепи мыши был гомозиготно разрушен, как описано в примере 1 публикации PCT WO 01/09187. Каждый из указанных штаммов мыши несет трансген легкой цепи каппа человека, KCo5, как описано в Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. Штамм HCo7 несет трансген тяжелой цепи человека HCo7, как описано в патентах США №№ 5545806; 5625825 и 5545807. Штамм KM содержит трансхромосому SC20, как описано в публикации PCT WO 02/43478.
Иммунизации HuMab и KM
Для генерирования полных моноклональных антител человека к PD-1, мышей HuMab и мышей KMTM иммунизировали очищенным рекомбинантным слитым белком PD-1 и PD-1-трансфицированными клетками CHO в качестве антигена. Общие схемы иммунизации для мышей HuMab описаны Lonberg, N. et al (1994) в Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 и публикации PCT WO 98/24884. Мыши имели возраст 6-16 недель после первой инфузии антигена. Рекомбинантный препарат (5-50 мкг) антигена PD-1-слитого белка и 5-10×106 клеток использовали для иммунизации мышей HuMab и мышей KMTM внутрибрюшинно, подкожно (SC) или посредством инъекции в подушечку лапы.
Трансгенных мышей иммунизировали дважды антигеном в полном адъюванте Фрейнда или адъюванте Риби IP, с последующими иммунизациями IP в течение 3-21 дней (в целом до 11 иммунизаций) антигеном в неполном адъюванте Фрейнда или адъюванте Риби. Иммунную реакцию подвергали мониторингу с использованием ретроорбитальных кровопусканий. Плазму подвергали скринингу при помощи ELISA (как описано ниже) и мышей с достаточными титрами анти-PD-1-иммуноглобулина человека использовали для слияний. Мышей повторно иммунизировали внутривенно антигеном 3 дня перед умерщвлением и извлечением селезенки. Обычно выполняли 10-35 слияний для каждого антигена. Каждым антигеном иммунизировали несколько дюжин мышей.
Отбор мышей HuMab или мышей KM
TM
, продуцирующих анти-PD-1-антитела
Для отбора мышей HuMab или мышей KMTM, продуцирующих антитела, которые связывают PD-1, сыворотки из иммунизированных мышей испытывали при помощи ELISA, как описано Fishwild, D. et al. (1996). Кратко, микротитрационные планшеты покрывали очищенным рекомбинантным PD-1-слитым белком из трансфицированных клеток СНО при 1-2 мкг/мл в PBS, 100 мкл на лунку, инкубировали при 4°С в течение ночи и затем блокировали 200 мкл на лунку 5% фетальной телячьей сыворотки в смеси PBS/Твин (0,05%). Разведения сывороток из иммунизированных PD-1 мышей добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1-2 часов при температуре окружающей среды. Планшеты промывали смесью PBS/Твин и затем инкубировали с поликлональным козьим антителом против IgG человека, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP), в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывания, планшеты проявляли с субстратом ABTS (Sigma, A-1888, 0,22 мг/мл) и анализировали на спектрофотометре при OD 415-495. Мышей, которые развивали самые высокие титры анти-PD-1-антител, использовали для слияний. Слияния выполняли, как описано ниже, и супернатанты гибридом испытывали на анти-PD-1-активность при помощи ELISA.
Генерирование гибридом, продуцирующих моноклональные антитела к PD-1 человека
Спленоциты мышей, выделенные из мышей HuMab или KM, сливали с мышиной линией миеломных клеток либо с использованием стандартных протоколов на основе ПЭГ, либо с использованием электрослияния на основе электрического поля при помощи электропоратора для слияния клеток с большой камерой (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Затем полученные гибридомы подвергали скринингу на продуцирование антигенспецифических антител. Суспензии отдельных клеток спленоцитов из иммунизированных мышей сливали с одной четвертой количества не секретирующих SP2/0 мышиных миеломных клеток (АТСС, CRL 1581) c 50% ПЭГ (Sigma). Клетки высевали при приблизительно при 1×105 на лунку в плоскодонном микротитрационном планшете с последующей приблизительно двухнедельной инкубацией в селективной среде, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 10% P388D1 (ATCC, CRL TIB-63) кондиционированную среду, 3-5% ориген (IGEN) в DMEM (Mediatech, CRL 10013, с высокой глюкозой, L-глутамином и пируватом натрия) плюс 5 мМ HEPES, 0,055 мМ 2-меркаптоэтанол, 50 мг/мл гентамицин и 1× HAT (Sigma, CRL P-7185). Спустя 1-2 недели, клетки культивировали в среде, в которой HAT была заменена HT. Затем отдельные клетки подвергали скринингу при помощи ELISA (как описано выше) на моноклональные анти-PD-1-IgG человека. После появления экстенсивного роста гибридом среду подвергали мониторингу обычно спустя 10-14 дней. Секретирующие антитела гибридомы повторно высевали, снова подвергали скринингу и, если они были все еще положительными в отношении IgG человека, моноклональные анти-PD-1-антитела субклонировали по меньшей мере два раза с использованием лимитирующего разведения. Затем стабильные субклоны культивировали in vitro для генерирования малых количеств антитела в среде для культуры ткани для последующей характеристики.
Для последующего анализа были отобраны гибридомные клоны 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4.
Пример 2
Структурная характеристика моноклональных антител человека 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4
кДНК-последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой и легкой цепей моноклональных антител 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4, получали из гибридом 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 и 5F4, соответственно, с использованием стандартных ПЦР-способов и секвенировали с использованием стандартных способов секвенирования ДНК.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 17D8 показаны на фиг.1А и в SEQ ID NO:57 и 1, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 17D8 показаны на фиг.1В и в SEQ ID NO:64 и 8, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 17D8 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 17D8 использует VH-сегмент из сегмента VH 3-33 зародышевой линии человека, неопределенный сегмент D и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 17D8 c последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека показано на фиг.8. Дальнейший анализ последовательности VH 17D8 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.1A и 8 и в SEQ ID NO:15, 22 и 29, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 17D8 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 17D8 использует сегмент VL из Vκ L6 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 4 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 17D8 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.9. Дальнейший анализ последовательности VL 17D8 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.1В и 9 и в SEQ ID NO:36, 43 и 50, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 2D3 показаны на фиг.2А и в SEQ ID NO:58 и 2, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 2D3 показаны на фиг.2В и в SEQ ID NO:65 и 9, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 2D3 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 2D3 использует VH-сегмент из сегмента VH 3-33 зародышевой линии человека, сегмент D из 7-27 зародышевой линии человека и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 2D38 c последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека показано на фиг.8. Дальнейший анализ последовательности VH 17D8 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.2A и 8 и в SEQ ID NO:16, 23 и 30, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 2D38 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 2D38 использует сегмент VL из Vκ L6 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 4 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 2D3 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.9. Дальнейший анализ последовательности VL 2D3 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.2В и 9 и в SEQ ID NO:37, 44 и 51, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 4Н1 показаны на фиг.3А и в SEQ ID NO:59 и 3, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 4Н1 показаны на фиг.3В и в SEQ ID NO:66 и 10, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 4Н1 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 4Н1 использует VH-сегмент из сегмента VH 3-33 зародышевой линии человека, неопределенный сегмент D и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 4Н1 c последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека показано на фиг.8. Дальнейший анализ последовательности VH 4Н1 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.3А и 8 и в SEQ ID NO:17, 24 и 31, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 4Н1 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 4Н1 использует сегмент VL из Vκ L6 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 1 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 4Н1 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.10. Дальнейший анализ последовательности VL 4Н1 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.3В и 10 и в SEQ ID NO:38, 45 и 52, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 5С4 показаны на фиг.4А и в SEQ ID NO:60 и 4, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 5С4 показаны на фиг.4В и в SEQ ID NO:67 и 11, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 5С4 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 5С4 использует сегмент VH из сегмента VH 3-33 зародышевой линии человека, неопределенный сегмент D и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 5С4 c последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека показано на фиг.8. Дальнейший анализ последовательности VH 5С4 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.4А и 8, и в SEQ ID NO:18, 25 и 32, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 5С4 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 5С4 использует сегмент VL из Vκ L6 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 1 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 5С4 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.10. Дальнейший анализ последовательности VL 5С4 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.4В и 10 и в SEQ ID NO:39, 46 и 53, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 4А11 показаны на фиг.5А и в SEQ ID NO:61 и 5, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 4А11 показаны на фиг.5В и в SEQ ID NO:68 и 12, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 4А11 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 4А11 использует сегмент VH из сегмента VH 4-39 зародышевой линии человека, сегмент D из 3-9 зародышевой линии человека и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 4А11 c последовательностью VH 4-39 зародышевой линии человека показано на фиг.11. Дальнейший анализ последовательности VH 4А11 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.5А и 11 и в SEQ ID NO:19, 26 и 33, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 4А11 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 4А11 использует сегмент VL из Vκ L15 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 1 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 4А11 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.12. Дальнейший анализ последовательности VL 4А11 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.5В и 12 и в SEQ ID NO:40, 47 и 54, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 7D3 показаны на фиг.7А и в SEQ ID NO:62 и 6, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 7D3 показаны на фиг.7В и в SEQ ID NO:69 и 13, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 7D3 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 7D3 использует сегмент VH из сегмента VH 3-33 зародышевой линии человека, сегмент D из 7-27 зародышевой линии человека и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 7D3 c последовательностью VH 3-33 зародышевой линии человека показано на фиг.8. Дальнейший анализ последовательности VH 7D3 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.6А и 8 и в SEQ ID NO:20, 27 и 34, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 7D3 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 4А11 использует сегмент VL из Vκ L6 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 4 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 7D3 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.9. Дальнейший анализ последовательности VL 7D3 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.6В и 9 и в SEQ ID NO:41, 48 и 55, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области тяжелой цепи 5F4 показаны на фиг.7А и в SEQ ID NO:63 и 7, соответственно.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности вариабельной области легкой цепи 5F4 показаны на фиг.7В и в SEQ ID NO:70 и 14, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности тяжелой цепи 5F4 с известными последовательностями тяжелых цепей иммуноглобулина зародышевой линии человека продемонстрировало, что тяжелая цепь 5F4 использует VH-сегмент из сегмента VH 4-39 зародышевой линии человека, сегмент D из 3-9 зародышевой линии человека и сегмент JH из JH 4b зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VH 5F4 c последовательностью VH 4-39 зародышевой линии человека показано на фиг.11. Дальнейший анализ последовательности VH 5F4 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 тяжелой цепи, как показано на фиг.7А и 11, и в SEQ ID NO:21, 28 и 35, соответственно.
Сравнение иммуноглобулиновой последовательности легкой цепи 5F4 с известными последовательностями легкой цепи зародышевой линии человека продемонстрировало, что легкая цепь 5F4 использует сегмент VL из Vκ L15 зародышевой линии человека и сегмент JK из JK 1 зародышевой линии человека. Сопоставление последовательности VL 5F4 с последовательностью Vκ L6 зародышевой линии человека показано на фиг.12. Дальнейший анализ последовательности VL 5F4 с использованием системы Кабата определения CDR-областей привел к очерчиванию областей CDR1, CDR2 и CD3 легкой цепи, как показано на фиг.7В и 12 и в SEQ ID NO:42, 49 и 56, соответственно.
Пример 3
Характеристика специфичности связывания и кинетики связывания моноклональных анти-PD-1-антител человека
В данном примере аффинность связывания и кинетику связывания анти-PD-1-антител испытывали при помощи анализа Biacore. Специфичность связывания и перекрестную конкуренцию испытывали при помощи проточной цитометрии.
Аффинность и кинетика связывания
Анти-PD-1-антитела характеризовали в отношении аффинностей и кинетики связывания при помощи анализа Biacore (Biacore AB, Uppsala, Sweden). Очищенный рекомбинантный PD-1-слитый белок человека ковалентно связывали с чипом СМ5 (покрытым карбоксиметилдекстраном чипом) через первичные аминогруппы, с использованием стандартного химического способа связывания аминогрупп и набора, обеспеченного Biacore. Связывание измеряли с использованием протекания антител в буфере HBS EP (обеспечиваемом Biacore AB) при концентрации 267 нМ при скорости потока 50 мкл/мин. Кинетику ассоциации антиген-антитело прослеживали в течение 3 минут и кинетику диссоциации прослеживали в течение 7 минут. Кривые ассоциации и диссоциации строили относительно модели связывания 1:1 Лангмуира с использованием программного обеспечения BIAevaluation (Biacore AB). Для минимизации эффектов авидности в оценке констант связывания для построения кривых использовали только начальный сегмент данных, соответствующих фазам ассоциации и диссоциации. Величины KD, kon и koff, которые были определены, показаны в таблице 2.
Таблица 2 | ||||
Данные связывания Biacore для моноклональных анти-PD-1-антител человека | ||||
№ пробы | ID пробы | Аффинность KD×10 -9 (M) | Скорость ассоциации k on ×105 (1/Mс) | Скорость диссоциации k off ×10 -4 1/с |
1 | 17D8 | 0,16 | 2,56 | 0,45 |
2 | 2D3 | 1,20 | 3,77 | 4,52 |
3 | 4H1 | 5,46 | 3,15 | 1,72 |
4 | 5C4 | 0,73 | 4,32 | 3,15 |
5 | 4A11 | 0,13 | 0,76 | 0,099 |
6 | 7D3 | 2,49 | 18,2 | 4,54 |
7 | 5F4 | 2,91 | 8,74 | 2,54 |
Специфичность связывания согласно проточной цитометрии
Получали линии клеток яичника китайского хомячка (CHO), которые экспрессируют рекомбинантный PD-1 человека на клеточной поверхности, и использовали их для определения специфичности моноклональных анти-PD-1-антител человека при помощи проточной цитометрии. Клетки CHO трансфицировали экспрессионными плазмидами, содержащими полноразмерную кДНК, кодирующую трансмембранные формы PD-1. Связывание моноклональных анти-PD-1-антител человека 5С4 и 4Н1 оценивали инкубированием трансфицированных клеток с моноклональными анти-PD-1-антителами при концентрации 20 мкг/мл. Клетки промывали и связывание детектировали с использованием FITC-меченого антитела против IgG Ab человека. Анализы проточной цитометрии выполняли с использованием проточной цитометрии FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Результаты изображены на фиг. 13A (5C4) и 13B (4H1). Моноклональные анти-PD-1-антитела связывались с клетками СНО, трансфицированными PD-1, но не с клетками СНО, которые не были трансфицированы PD-1 человека. Приведенные данные демонстрируют специфичность моноклональных анти-PD-1-антител человека в отношении PD-1.
Специфичность связывания согласно ELISA в сравнении с другими членами семейства CD28
Сравнение связывания анти-PD-1-антител с членами семейства CD28 выполняли при помощи стандартного ELISA с использованием четырех различных членов семейства CD28 для испытания специфичности связывания в отношении PD-1.
Слитые белки членов семейства CD28, ICOS, CTLA-4 и CD28 (R&D Biosystems), испытывали на связывание с моноклональными анти-PD-1-антителами человека 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 и 4A11. Выполняли стандартные процедуры ELISA. Моноклональные анти-PD-1-антитела человека добавляли при концентрации 20 мкг/мл. Козье (специфическое в отношении каппа-цепи) поликлональное антитело против IgG человека, конъюгированное с пероксидазой хрена (HRP), использовали в качестве второго антитела. Результаты показаны на фиг.14. Каждое из моноклональных анти-PD-1-антител человека связывалось с высокой специфичностью с PD-1, но не с другими членами семейства CD28.
Пример 4
Характеристика связывания анти-PD-1-антитела с PD-1, экспрессируемым на поверхности клеток человека и обезьяны
Анти-PD-1-антитела испытывали на связывание с клетками, экспрессирующими PD-1, на их клеточной поверхности, при помощи проточной цитометрии.
Активированные Т-клетки человека, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) обезьяны и клетки СНО, трансфицированные PD-1, испытывали на связывание антител. Т-клетки человека и PBMC собакоподобной обезьяны активировали анти-PD-1-антителом для индукции экспрессии PD-1 на Т-клетках перед связыванием с моноклональным анти-PD-1-антителом человека. Связывание моноклональных анти-PD-1-антител человека 5С4 и 4Н1 оценивали инкубированием трансфицированных клеток либо с формами IgG1, либо с формами IgG4 моноклональных анти-PD-1-антител человека при различных концентрациях. Клетки промывали и связывание детектировали FITC-меченым антителом против IgG человека. Анализы проточной цитометрии выполняли с использованием проточной цитометрии FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Результаты показаны на фиг. 15А (активированные Т-клетки человека), 15В (PBMC собакоподобной обезьяны) и 15С (PD-1-трансфицированные клетки СНО). Моноклональные анти-PD-1-антитела 5С4 и 4Н1 связывались с активированными Т-клетками человека, активированными PBMC обезьяны и клетками СНО, трансфицированными PD-1 человека, как измерено по средней интенсивности флуоресценции (MFI) окрашивания. Приведенные данные демонстрируют, что анти-PD-1-HuMAb связываются с PD-1 поверхности клеток как человека, так и собакоподобной обезьяны.
Пример 5
Действие анти-PD-1-антител человека на пролиферацию клеток и продуцирование цитокинов в реакции смешанных лимфоцитов
Реакцию смешанных лимфоцитов использовали для демонстрации эффекта блокирования PD-1-пути в отношении лимфоцитарных эффекторных клеток. Т-клетки в данном анализе тестировали на пролиферацию, секрецию IFN-гамма и секрецию IL-2 в присутствии и в отсутствие антитела анти-PD-1-HuMAb.
Т-клетки очищали из PBMC с использованием колонки обогащения CD4+ T-клеток человека (R&D systems). Каждая культура содержала 105 очищенных Т-клеток и 104 аллогенных дендритных клеток в общем объеме 200 мкл. Моноклональное анти-PD-1-антитело 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 или Fab-фрагмент 5C4 добавляли к каждой культуре при различных концентрациях антител. Отсутствие антитела или контрольное изотипически сходное антитело добавляли в качестве отрицательного контроля. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°С. После дня 5 из каждой культуры отбирали 100 мкл среды для измерения цитокинов. Уровни IFN-гамма и других цитокинов измеряли с использованием наборов OptEIA ELISA (BD Biosciences). Клетки метили 3H-тимидином, культивировали еще в течение 18 часов и анализировали на пролиферацию клеток. Результаты показаны на фиг.16А (пролиферация Т-клеток), 16В (секреция IFN-γ) и 16С (секреция IL-2). Моноклональные анти-PD-1-антитела стимулировали пролиферацию Т-клеток, секрецию IFN-гамма и секрецию IL-2 зависимым от концентрации образом. Fab-фрагмент 5С4 также стимулировал пролиферацию Т-клеток, секрецию IFN-гамма и секрецию IL-2 зависимым от концентрации образом. В противоположность этому, культуры, содержащие контрольное изотопически сходное антитело, не обнаруживали увеличения пролиферации Т-клеток, секреции IFN-гамма или IL-2.
Пример 6
Блокирование связывания лиганда с PD-1 анти-PD-1-антителами человека
Анти-PD-1-HuMAb испытывали на способность блокировать связывание лигандов PD-L1 и PD-L2 с PD-1, экспрессируемым на трансфицированных клетках СНО, с использованием анализа проточной цитометрии.
Экспрессирующие PD-1 клетки CHO суспендировали в FACS-буфере (PBS с 4% фетальной телячьей сывороткой). Различные концентрации анти-PD-1-HuMAb 5C4 и 4H1 добавляли к суспензии клеток и инкубировали при 4°С в течение 30 минут. Несвязанное антитело вымывали и в пробирки добавляли либо FITC-меченый PD-L1-слитый белок, либо FITC-меченый PD-L2-слитый белок и инкубировали при 4°С в течение 30 минут. Анализы проточной цитометрии выполняли с использованием проточного цитометра FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Результаты изображены на фиг.17А (блокирование PD-L1) и 17B (блокирование PD-L2). Моноклональные анти-PD-1-антитела 5C4 и 4H1 блокировали связывание PD-L1 и PD-L2 с клетками CHO, трансфицированными PD-1 человека, как измерено по средней интенсивности флуоресценции (MFI) окрашивания. Приведенные данные демонстрируют, что анти-PD-1-HuMAb блокируют связывание лиганда (как PD-L1, так и PD-L2) с PD-1 поверхности клеток.
Пример 7
Действие анти-PD-1-антител человека на высвобождение цитокинов в крови человека
Анти-PD-1-HuMAb смешивали со свежей цельной кровью человека для определения, только ли анти-PD-1-HuMAb стимулируют высвобождение определенных цитокинов из клеток крови человека.
500 мкл гепаринизированной свежей цельной крови человека добавляли в каждую лунку. В каждую лунку добавляли либо 10 мкг, либо 100 мкг анти-PD-1-HuMAb (4H1 или 5C4, последнее в виде изотипа IgG1 или изотипа IgG4). Некоторые лунки инкубировали с анти-CD3-антителом в качестве положительного контроля или с IgG1 или IgG4-антителом человека в качестве изотипически сходных отрицательных контролей. Клетки инкубировали при 37°C в течение либо 6, либо 24 часов. Клетки осаждали центрифугированием и плазму собирали для измерения цитокинов IFN-гамма, TNF-альфа, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и IL-12 с использованием цитометрического анализа цитокинов на множестве гранул (BD Biosciences). Концентрация каждого цитокина (пг/мл) показана в таблицах 3а, с 6-часовой инкубацией, и 3b, с 24-часовой инкубацией, ниже. Полученные результаты показывают, что обработка только анти-PD-1-антителами 5C4 и 4H1 не стимулировала клетки крови человека для высвобождения ни одного из цитокинов IFN-гамма, TNF-альфа, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и IL-12.
Таблица 3а | ||||||
Продуцирование цитокинов после 6-часовой инкубации | ||||||
Ab | IFN-гамма (пг/мл) | TNF-альфа (пг/мл) | IL-10 (пг/мл) | IL-6 (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | IL-2 (пг/мл) |
Без Ab | 12,3 | 2 | 3 | 5 | 3,6 | 1,9 |
10 мг/мл анти-CD3 | 5000 | 530 | 82,6 | 510,4 | 37,2 | 467,9 |
100 мг/мл анти-CD3 | 5000 | 571 | 91,3 | 530 | 43,9 | 551,5 |
10 мг/мл hIgG1 | 7 | 1,8 | 2,8 | 4,4 | 2,6 | 1,5 |
100 мг/мл hIgG1 | 0 | 2,2 | 2,7 | 6 | 2,6 | 1,4 |
10 мг/мл hIgG4 | 5,4 | 1,4 | 2,5 | 4,5 | 2,1 | 1,3 |
100 мг/мл hIgG4 | 6,4 | 2,3 | 3 | 32,6 | 2,9 | 1,4 |
10 мг/мл 4H1 | 6,2 | 1,8 | 2,4 | 4,1 | 2,8 | 1,6 |
100 мг/мл 4H1 | 11,8 | 2 | 2,6 | 3,5 | 2,6 | 1,7 |
10 мг/мл 5C4 IgG1 | 4,2 | 1,6 | 2,3 | 3,9 | 2,5 | 1,3 |
100 мг/мл 5C4 IgG1 | 0 | 1,4 | 2,2 | 3,6 | 2,1 | 1,2 |
10 мг/мл 5C4 IgG4 | 8,3 | 2,5 | 1,9 | 4,8 | 1,6 | 1,5 |
100 мг/мл 5C4 IgG4 | 3,6 | 1,7 | 2,4 | 3,9 | 2,3 | 1,5 |
Таблица 3b | ||||||
Продуцирование цитокинов после 24-часовой инкубации | ||||||
Ab | IFN-гамма (пг/мл) | TNF-альфа (пг/мл) | IL-10 (пг/мл) | IL-6 (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | IL-2 (пг/мл) |
Без Ab | 11,2 | 2 | 6,1 | 5,9 | 2,6 | 1,7 |
10 мг/мл анти-CD3 | 5000 | 565,9 | 432 | 5000 | 64,5 | 1265,3 |
100 мг/мл анти-CD3 | 5000 | 535 | 461 | 5000 | 73,8 | 1334,9 |
10 мг/мл hIgG1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
100 мг/мл hIgG1 | 11,5 | 1,7 | 7,9 | 60,8 | 2,9 | 1,5 |
10 мг/мл hIgG4 | 24,6 | 3,1 | 8,3 | 63,4 | 3,1 | 2,3 |
100 мг/мл hIgG4 | 11,2 | 1,8 | 8 | 27,7 | 3,1 | 2,4 |
10 мг/мл 4H1 | 27,3 | 2,9 | 8 | 13,9 | 5,3 | 2,6 |
100 мг/мл 4H1 | 17,5 | 2,5 | 4,4 | 7 | 4 | 2,1 |
10 мг/мл 5C4 IgG1 | 9,1 | 2 | 7,6 | 68,5 | 3,5 | 1,8 |
100 мг/мл 5C4 IgG1 | 12,9 | 1,9 | 6,1 | 25,3 | 2,9 | 1,7 |
10 мг/мл 5C4 IgG4 | 14 | 1,9 | 4,4 | 3,3 | 2,6 | 1,9 |
100 мг/мл 5C4 IgG4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Пример 8
Действие анти-PD-1-антител на апоптоз Т-клеток
Действие анти-PD-1-антител на индукцию апоптоза Т-клеток измеряли с использованием тест окрашивания аннексином V.
Т-клетки культивировали в реакции смешанных лимфоцитов, как описано выше в примере 5. Анти-PD-1-антитело 5C4 добавляли в пробирку в концентрации 25 мкг/мл. Неспецифическое антитело использовали в качестве контроля. Аннексин V и пропидийиодид добавляли в соответствии со стандартным протоколом (BD Biosciences). Полученную смесь инкубировали в течение 15 минут в темноте при комнатной температуре и затем анализировали с использованием проточного цитометра FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Результаты показаны на фиг.18. Анти-PD-1-антитело 5C4 не действовало на апоптоз Т-клеток.
Пример 9
Действие анти-PD-1-антител на секрецию цитокина стимулированными вирусом клетками PBMC из вирус-положительного донора
В данном примере мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) из донора, положительного в отношении CMV, выделяли и подвергали действию лизата CMV в присутствии и в отсутствие анти-PD-1-антител для испытания действия указанных антител на секрецию цитокина, стимулированную антигеном.
2×105 PMBC человека из CMV-положительного донора культивировали в общем объеме 200 мкл и добавляли в каждую лунку вместе с лизатом CMV-инфицированных клеток. Анти-PD-1-HuMAb 5C4 добавляли в каждую лунку в различных концентрациях в течение 4 дней. После дня 4, 100 мкл среды отбирали из каждой культуры для измерения цитокина. Уровень IFN-гамма измеряли с использованием наборов OptEIA ELISA (BD Biosciences). Клетки метили 3H-тимидином, культивировали еще в течение 18 часов и анализировали на пролиферацию клеток. Пролиферацию клеток анализировали с использованием реагента Cell Titer-Glo reagent (Promega). Результаты показаны на фиг.19. Анти-PD-1-HuMab 5C4 увеличивало секрецию IFN-гамма зависимым от концентрации образом. Полученные результаты показывают, что анти-PD-1-HuMAb могут стимулировать высвобождение IFN-гамма в Т-клеточной ответные реакции памяти из клеток PBMC, стимулированных предварительно антигеном.
Пример 10
Действие анти-PD-1-антитела на реакцию вторичного антитела на антиген
Мышей иммунизировали и повторно иммунизировали TI-антигеном (DNP-Ficoll), а также обрабатывали крысиным анти-mPD-1-антителом или контрольным антителом для испытания действия анти-PD-1-антитела на титры антител.
Самок мышей C57BL6 делили на две группы с 6 мышами на одну группу. Одну группу обрабатывали контрольным крысиным IgG, и другую крысиным анти-mPD-1-антителом. Этих мышей иммунизировали 5 мкг DNP-Ficoll (T1-антигена) в 50 мкл полного адъюванта Фрейнда (CFA) i.p. в день 0. Любое контрольное крысиное IgG-антитело или крысиное анти-mPD-1-антитело (200 мкг/мышь) вводили i.p. в дни -1, 0 и 2. После четырех недель мышей повторно иммунизировали 5 мкг DNP-Ficoll в 50 мкл неполного адъюванта Фрейнда (IFA) i.p. в день 0. Крысиное анти-mPD-1-антитело или контрольное антитело (200 µg/мышь) вводили i.p. в дни 0 и 1. Титры антител измеряли стандартным анализом ELISA в день 7 после вторичной иммунизации. Полученные результаты показаны в таблице 4 ниже. У мышей, обработанных анти-mPD-1-антителом, как изотип IgM, так и изотип IgG3 показали наивысшее увеличение титра после иммунизации Т1-антигеном, в сравнении с мышами, обработанными контрольным антителом. Полученные результаты демонстрируют, что обработка анти-PD-1-антителом может увеличивать титры антитела в реакции на T1-антиген.
Таблица 4 | |||
Мышиная вторичная реакция после обработки анти-PD-1-антителом | |||
Изотип
антитела |
Контрольная группа | Крысиное анти-mPD-1-антитело | Величина P |
IgM | 606 | 1200 | 0,026 |
IgG | 9 | 15,55 | 0,18 |
IgG1 | 1,2 | 1,1 | 0,83 |
IgG2b | 5,05 | 9,26 | 0,18 |
IgG3 | 21,9 | 81,2 | 0,03 |
* Показанные результаты являются средней концентрацией изотипа антитела (мкг/мл) |
Пример 11
Лечение на модели опухоли in vivo с использованием анти-PD-1-антител
Мышей, имплантированных раковой опухолью, лечили in vivo анти-PD-1-антителами для испытания действия in vivo указанных антител на рост опухоли. В качестве положительного контроля использовали анти-CTLА-4-антитела, поскольку было показано, что такие антитела ингибируют рост опухоли in vivo.
В данном эксперименте используемым анти-PD-1-антителом было химерное крысиное анти-mPD-1-антитело, полученное с использованием хорошо известных лабораторных способов. Для генерирования крысиного анти-mPD-1-антитела, крыс иммунизировали мышиными клетками, трансфицированными для экспрессии рекомбинантного мышиного PD-1-слитого белка (R&D Systems Catalog No. 1021-PD), и моноклональные антитела подвергали скринингу на связывание с мышиным антигеном PD-1 при помощи анализа ELISA. Затем V-области крысиного анти-PD-1-антитела рекомбинантно связывали с константной областью мышиного IgG1 с использованием стандартных способов молекулярной биологии и подвергали повторному скринингу на связывание с мышиным PD-1 при помощи ELISA и FACS. Полученное химерное крысиное антитело против мышиного PD-1 (крысиное анти-mPD-1-антитело), используемое в данном случае, было названо 4Н2.
Для исследований на опухолях, самок мышей AJ в возрасте 6-8 недель (Harlan Laboratories) делили случайным образом по массе на 6 групп. Мышей имплантировали подкожно в правом боку 2×106 клетками фибросаркомы SA1/N, растворенными в 200 мкл DMEM в день 0. Мышей обрабатывали PBS-носителем или антителами при 10 мг/кг. Животным вводили дозу внутрибрюшинной инъекцией приблизительно 200 мкл PBS, содержащих антитело или носитель, в дни 1, 4, 8 и 11. Каждая группа содержала 10 животных и все группы состояли из следующих групп: (i) группа носителя, (ii) контроль IgG мыши, (iii) контроль IgG хомячка, (iv) антитело хомячка против мышиного CTLА-4 и (v) химерное анти-PD-1-антитело 4Н2. Мышей подвергали мониторингу два раза в неделю на рост опухоли в течение приблизительно 6 недель. С использованием электронного штангенциркуля опухоли измеряли в трех измерениях (высота×ширина×длина) и рассчитывали объем опухоли. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали конечной точки (1500 мм3) или обнаруживали большую чем 15% потерю массы. Результаты показаны на фиг.20. Анти-PD-1-антитело продлевало среднее время до достижения объема опухоли конечной точки (1500 мм3) с ~25 дней в контрольных группах до ~40 дней. Таким образом, лечение анти-PD-1-антителом оказывало прямое ингибирующее действие на рост опухоли in vivo.
Пример 12
Генерирование химерного (крыса-мышь) анти-PD-1-антитела 4H2
Крысиное моноклональное антитело против мышиных анти-PD-1-антител (крысиное анти-mPD-1) получали из крыс, иммунизированных mPD-1-hFc-слитым белком с использованием стандартных способов получения гибридом (см. Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495; и Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Восемь гибридом субклонировали и антитела выделяли и подвергали скринингу на их способность блокировать связывание мышиного PD-L2 (mPD-L2) с mPD-1. Были идентифицированы несколько анти-mPD-1-антител, способных блокировать связывание mPD-L2 с mPD-1 (см. например, активность 4H2, фиг.41), и определяли аффинность связывания нескольких из указанных антител с mPD-1-Fc-слитым белком при помощи ELISA (фиг.42).
Было дополнительно охарактеризовано антитело 4H2.B3, которое называют взаимозаменяемо “4H2.” Клетки CHO, экспрессирующие мышиный PD-1, конструировали и инкубировали с анти-mPD-1-антителом 4H2 при диапазоне концентраций от 200 мкг/мл до 0,012 мкг/мл для определения аффинности связывания 4H2 с PD-1. Связывание анти-mPD-1-антитела с экспрессирующими PD-1 клетками CHO детектировали инкубированием с ослиным антителом против крысиного IgG, конъюгированным с FITC, и измеряли при помощи FACS. Анти-mPD-1-антитело имело EC50 (50% эффективную концентрацию) приблизительно 0,38 мкг (фиг.43) и KD 4,7×10-9M. Для испытания ингибирования связывания PD-L1 с PD-1, выполняли тот же самый анализ, за исключением того, что клетки инкубировали также с 0,16 мкг mPD-L1-hFc-слитым белком, затем связывание PD-L1 с экспрессирующими PD-1 клетками CHO детектировали инкубированием с козьими антителами против IgG человека (Fc-специфическими), конъюгированными с FITC, и измерением сигнала связывания при помощи FACS (MFI, средней интенсивности флуоресценции). Анти-mPD-1-антитело имело EC50 приблизительно 0,72 мкг (фиг.44).
Для применении на мышиных моделях опухолей крысиное антитело анти-mPD-1 должно быть модифицировано таким образом, чтобы иммунная система мыши не могла нейтрализовать иммунотерапевтическое антитело (т.е. таким образом данное антитело будет иметь лучшую фармакокинетику), и чтобы избежать антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) уменьшением Fc-рецепторных взаимодействий (т.е. таким образом блокада анти-PD-1 может быть оценена как ухудшенная эффектами ADCC). Было определено, что исходное крысиное анти-mPD-1-антитело, 4H2, является крысиным изотипом IgG2. Таким образом, Fc-часть этого антитела 4Н2 была заменена Fc-частью из мышиного изотипа IgG1. С использованием описанного выше анализа было обнаружено, что аффинность связывания химерного крыса-мышь антитела 4Н2 в отношении mPD-1 является сравнимой с аффинностью связывания крысиного анти-mPD-1-антитела 4Н2.В3 (фиг.45). Подобным образом, ингибирование связывания PD-L1 с PD-1 было сравнимым для обоих антител (фиг.46). Таким образом, химерное крыса-мышь анти-mPD-1-антитело 4Н2 использовали для испытания терапевтической эффективности анти-PD-1-антитела в комбинации с анти-CTLА-4-антителом.
Пример 13
Эффективность in vivo комбинированной терапии (анти-CTLА-4 и анти-PD-1-антител) на установлении и росте опухоли
Раковые клетки ободочной кишки MC38 (PD-L1-) (доступные от доктора Dr. N. Restifo, National Cancer Institute, Bethesda, MD; or Jeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda, MD) имплантировали мышам C57BL/6 (2×106 клеток/мышь). В день 0 (т.е. в день, когда клетки МС38 имплантировали мышам), каждую из четырех групп из 10 мышей инъецировали внутрибрюшинно (IP) одним из следующих вариантов: (1) IgG мыши (контроль), (2) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (мышиное анти-mCTLA-4-антитело, полученное от J. Allison, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY), (3) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (химерное антитело, в котором крысиное анти-mPD-1-антитело было модифицировано Fc-областью мыши, как описано в примере 6), или (4) анти-CTLA-4-антитело 9D9 и анти-PD-1-антитело 4H2. Затем инъекции антител вводили дополнительно в дни 3, 6 и 10. Лечение только одним антителом проводили при дозе 10 мг/кг, и комбинацией анти-CTLA-4-антитела и анти-PD-1-антитела проводили при 5 мг/кг каждого антитела (т.е. 10 мг/кг антител в целом). С использованием электронного штангенциркуля опухоли измеряли в трех измерениях (высота×ширина×длина) и рассчитывали объем опухоли. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали указанной конечной точки опухоли. Полученные результаты показаны в таблице 5 и на фиг.21.
Таблица 5
Процент не имеющих опухолей мышей после лечения анти-PD-1-антителами и/или анти-CTLА-4-антителами |
||
Лечение | Общее количество исследованных мышей | Не содержащие опухоли мыши (%) |
mIgG1 | 10 | 0 |
анти-CTLA-4 | 10 | 1 (10) |
анти-PD-1 | 10 | 3 (30) |
анти-CTLA-4 анти-PD-1 | 10 | 6 (60) |
Восемь мышей в группе IgG достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 30, а две мыши (86066 и 87260) в группе IgG имели изъязвленные опухоли (фиг.21A). В группе только с анти-CTLA-4-антителом, семь мышей достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 60, одна мышь имела изъязвленную опухоль (84952), одна мышь имела опухоль с объемом, меньшим чем 1500 мм3 (85246), и одна мышь не имела опухоли (86057) (фиг.21B). В группе только с анти-PD-1-антителом, шесть мышей достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 60, одна мышь имела изъязвленную опухоль (86055), и три мыши не содержали опухолей (84955, 85239 и 86750) (фиг.21C). В группе с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела, четыре мыши достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 40, и шесть мышей не содержали опухолей (84596, 85240, 86056, 86071, 86082 и 86761) (фиг.21D).
На фиг.22 показано, что средний объем опухоли, измеренный в день 21, составлял приблизительно 2955 мм3 для контрольной IgG-группы; приблизительно 655 мм3 для группы только с анти-CTLА-4-антителом, приблизительно 510 мм3 для группы только с анти-PD-1-антителом, и приблизительно 280 мм3 для группы с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела. На фиг.23 показано, что медиана объема опухоли, измеренного в день 21, была приблизительно 2715 мм3 для группы IgG; приблизительно 625 мм3 для группы только с анти-CTLА-4-антителом; приблизительно 525 мм3 для группы только с анти-PD-1-антителом; и приблизительно 10 мм3 для группы с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела (и снижалась до 0 мм3 в день 32).
Данное исследование показывает, что на мышиной модели опухоли лечение одним анти-CTLА-4-антителом и лечение одним анти-PD-1-антителом имеет умеренное действие на рост опухоли и что комбинированное лечение анти-CTLА-4-антителом и анти-PD-1-антителом имеет значительно большее действие на рост опухоли. Интересно отметить, что комбинированное лечение анти-CTLА-4-антителом и анти-PD-1-антителом имеет более существенное действие на рост опухоли при дозе 5 мг/кг каждого антитела в сравнении с действием каждого антитела по отдельности при введении каждого в более высокой дозе 10 мг/кг.
Пример 14
Эффективность in vivo комбинированной терапии (анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела) на рост установленной опухоли
Раковые клетки MC38 ободочной кишки (PD-L1-) имплантировали мышам C57BL/6 (2×106 клеток/мышь) в течение времени, достаточного (приблизительно 6-7 дней) для образования опухолей. В день 6 после имплантации (день -1) выполняли измерения опухоли и мышей делили случайным образом на основе среднего объема опухоли (приблизительно 250 мм3) на 11 групп для последующей терапии антителами. В день 0 (т.е. спустя одну неделю после имплантации клеток MC38) мышей инъецировали IP (1) IgG мыши (контроль), (2) моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9, (3) моноклональным анти-PD-1-антителом 4H2 или (4) анти-CTLA-4-антителом 9D9 и моноклональным анти-PD-1-антителом 4H2 при концентрации 10 мг/кг мыши. Инъекции антител вводили также в дни 3, 6 и 10. Используемые композиции моноклональных антител имели низкие уровни эндотоксина и по существу не агрегировали. С использованием электронного штангенциркуля опухоли измеряли в трех измерениях (высота×ширина×длина) и рассчитывали объем опухоли. Измерения опухоли выполняли в день 0 (опухоли в начале лечения имели объем приблизительно 125 мм3), и в дни 3, 6, 10, 13, 17 и 20 после инъекции антител. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали конечной точки (1500 мм3) или когда мыши обнаруживали большую чем 15% потерю массы.
Все 11 мышей в группе IgG достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 17 (фиг.24А). В группе только с анти-CTLА-4-антителом семь из 11 мышей достигали конечной точки опухоли приблизительно в день 13 и две мыши не имели опухолей (фиг.24С). В группе с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела одна мышь достигала конечной точки опухоли приблизительно в день 17, одна мышь достигала конечной точки опухоли приблизительно в день 45 и девять мышей не содержали опухоли в день 45 (фиг.24D).
На фиг.25 показано, что средний объем опухоли, измеренный в день 10, составлял приблизительно 1485 мм3 для контрольной IgG-группы; приблизительно 1010 мм3 для группы только с анти-CTLА-4-антителом, приблизительно 695 мм3 для группы только с анти-PD-1-антителом, и приблизительно 80 мм3 для группы с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела. На фиг.26 показано, что медиана объема опухоли, измеренного в день 10, была приблизительно 1365 мм3 для группы IgG; приблизительно 1060 мм3 для группы только с анти-CTLА-4-антителом; приблизительно 480 мм3 для группы только с анти-PD-1-антителом; и приблизительно 15 мм3 для группы с комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела (которая снижалась до 0 мм3 в день 17).
Данное исследование показывает, что на мышиной модели лечение комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела имеет значительно большее действие на рост опухолей, чем любое антитело по отдельности, даже когда опухоль уже хорошо образовалась.
Пример 15
Титрование дозы комбинированной терапии (анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела) на рост установленной опухоли
Раковые клетки MC38 ободочной кишки (PD-L1-) имплантировали мышам C57BL/6 (2×106 клеток/мышь) в течение времени, достаточного (приблизительно 6-7 дней) для образования опухолей, как описано в примере 3. Группы из 10 мышей инъецировали IP в дни 0, 3, 6 и 10 следующим образом: группа (A) IgG мыши (контроль, 20 мг/кг), группа (B) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (10 мг/кг) и IgG мыши (10 мг/кг), группа (C) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (10 мг/кг) и IgG мыши (10 мг/кг), группа (D) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (10 мг/кг) и моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (10 мг/кг), группа (E) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (3 мг/кг) и моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (3 мг/кг), или группа (F) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (1 мг/кг) и моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (1 мг/кг). С использованием электронного штангенциркуля опухоли измеряли в трех измерениях (высота×ширина×длина) и рассчитывали объем опухоли. Измерения опухоли выполняли в начале лечения (т.е. в день 0 опухоли имели средний объем приблизительно 90 мм3) и в дни 3, 6, 10, 13, 17 и 20 после лечения антителами. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали конечной точки (конкретного объема опухоли, например, 1500 мм3, и/или когда мыши обнаруживали большую, чем приблизительно 15% потерю массы).
На фиг.27A показано, что все 10 контрольных мышей достигали конечной точки опухоли. На фиг.27B показано, что группа, получавшая 10 мг/кг анти-PD-1-антитела (группа B), имела 6 мышей, которые достигали конечной точки опухоли, и 4 мыши с опухолями, имеющими объем приблизительно 750 мм3 или менее. На фиг.27C показано, что группа, получавшая 10 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа C), имела 3 мыши, которые достигали конечной точки опухоли, и 7 мышей с опухолями, имеющими объем приблизительно 1000 мм3 или менее. На фиг.27D показано, что группа, получавшая комбинацию 10 мг/кг анти-PD-1-антитела с 10 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа D) имела 2 мыши с опухолями, имеющими объем приблизительно 1000 мм3 или менее, и 8 мышей, которые не имели опухолей. На фиг.27E показано, что группа, получавшая комбинацию 3 мг/кг анти-PD-1-антитела с 3 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа E), имела одну мышь, которая достигла конечной точки опухоли, 7 мышей с опухолями, имеющими объем приблизительно 500 мм3 или менее, и 2 мыши, которые не имели опухолей. На фиг.27F показано, что группа, получавшая комбинацию 1 мг/кг анти-PD-1-антитела с 1 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа F), имела 4 мыши, которые достигли конечной точки опухоли, 5 мышей с опухолями, имеющими объем приблизительно 1100 мм3 или менее, и одну мышь, которая не имела опухоли.
На фиг.27G и 27H показаны объемы опухолей у мышей, получавших последовательно анти-PD-1-антитело первым и анти-CTLА-4-антитело вторым, и наоборот. Мыши фиг.27G сначала получали 10 мг/кг анти-CTLА-4-антитела в каждый из дней 0 и 3, и затем получали 10 мг/кг анти-PD-1-антитела в каждый из дней 6 и 10. Мыши фиг.27H сначала получали 10 мг/кг анти-PD-1-антитела в каждый из дней 0 и 3, и затем получали 10 мг/кг анти-CTLА-4-антитела в каждый из дней 6 и 10. Что касается группы G, в день 27 8 мышей достигали конечной точки опухоли, одна мышь имела очень маленькую опухоль (которая после значительной задержки в конечном счете исчезала) и одна мышь не имела опухоли. Что касается группы Н, в день 27 8 мышей достигали конечной точки опухоли и 2 мыши не имели опухоли.
На фиг.28 показано, что средний объем опухоли, измеренный в день 10, составлял приблизительно 1250 мм3 для группы IgG-контроля; приблизительно 470 мм3 для анти-PD-1-антитела с IgG-контролем; приблизительно 290 мм3 для анти-CTLА-4-антитела с IgG-контролем (измеренный в день 6); приблизительно 40 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (10 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (10 мг/кг); приблизительно 165 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (3 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (3 мг/кг); и приблизительно 400 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (1 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (1 мг/кг). На фиг.29 показано, что медиана объема опухоли, измеренного в день 13, была приблизительно 1680 мм3 для группы IgG-контроля; приблизительно 400 мм3 для анти-PD-1-антитела с IgG-контролем; приблизительно 660 мм3 для анти-CTLА-4-антитела с IgG-контролем; 0 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (10 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (10 мг/кг); приблизительно 90 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (3 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (3 мг/кг); и приблизительно 650 мм3 для группы комбинации анти-CTLА-4-антитела (1 мг/кг) и анти-PD-1-антитела (1 мг/кг). Для комбинированного лечения анти-PD-1-антителом с анти-CTLА-4-антителом количество мышей на группу, которые не имели опухолей в день 27 данного исследования, было равно 8/10 (10 мг/кг), 2/10 (3 мг/кг) и 1/10 (1 мг/кг) (данные не показаны).
Данное исследование показывает, что на мышиной модели опухоли лечение комбинацией анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела действует зависимым от дозы образом и имеет значимо большее действие на рост опухоли, чем оба антитела по отдельности, даже при более низкой дозе и даже, когда опухоль уже хорошо развилась. Кроме того, антитела могут вводиться последовательно (анти-CTLА-4-антитело первым и анти-PD-1-антитело вторым или наоборот), и эта комбинация является все еще превосходящей монотерапии с использованием антител.
Пример 16
Эффективность in vivo комбинированной терапии (анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела) в отношении возникновения (установления) и роста фибросаркомы
Клетки SA1/N фибросаркомы (PD-L1-) (Leach et al. (1996) Science 271:1734-1736) имплантировали подкожно в мышей A/J (2×106 клеток/мышь) в день 0. В дни 1, 4, 7 и 11 после имплантации, мышей инъецировали IP следующим образом: группа (A) только PBS (называемый “носителем”); группа (B) IgG мыши (контроль, 10 мг/кг на мышь), группа (C) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (10 мг/кг на мышь), группа (D) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (10 мг/кг или 0,2 мг/кг на мышь) и группа (E) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (10 мг/кг на мышь) в комбинации с моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9 (0,2 мг/кг на мышь). Данное исследование длилось 41 день и измерения опухолей выполняли в разные дни по ходу всего исследования (см. фиг.29). Объем опухоли рассчитывали измерением опухолей в трех измерениях (высота×ширина×длина) с использованием электронного штангенциркуля. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали указанной конечной точки опухоли - объема 1500 мм3 и/или мыши развивали изъязвленные опухоли.
На фиг.30A и 30B показано, что 19 из 20 контрольных (9/10 в группе A и 10/10 в группе B) мышей либо достигали конечной точки опухоли, либо развивали изъязвленные опухоли. На фиг.30C показано, что группа, получавшая 10 мг/кг анти-PD-1-антитела (группа C), имела 6 мышей, которые достигали конечной точки опухоли (2 с объемом, большим чем 1500 мм3, и 4 с изъязвленной опухолью), и 4 мыши, которые не имели опухоли. На фиг.30D показано, что группа, получавшая 10 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа D), имела 5 мышей, которые достигали конечной точки опухоли (2 с объемом, большим чем 1500 мм3, и 3 с изъязвленной опухолью), одну мышь с небольшой опухолью (объем приблизительно 70 мм3) и 4 мыши, которые не имели опухоли. На фиг.30E показано, что группа, получавшая 0,2 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа E), имела 10 мышей, которые достигали конечной точки опухоли (6 с объемом, большим чем 1500 мм3, и 4 с изъязвленной опухолью). На фиг.30F показано, что группа, получавшая комбинацию 10 мг/кг анти-PD-1-антитела с 0,2 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа F), имела 2 мышей, которые достигали конечной точки опухоли (одну с объемом опухоли, большим чем 1500 мм3, одну с изъязвленной опухолью и 8 мышей, которые не имели опухоли.
На фиг.31 и 32 показаны средний объем опухоли и медиана объема опухоли, которые развивались у получавших лечение и не получавших лечения мышей по ходу всего исследования. Ингибирование роста опухолей у мышей, получавших данные антитела, в сравнении с мышами, получавшими мышиный IgG в качестве контрольного антитела, суммировано в таблице 6.
Таблица 6 | |||||
Ингибирование роста опухолей и не содержащие опухоли мыши после лечения анти-PD-1-антителами и/или анти-CTLА-4-антителами | |||||
Группа † | Медиана объема опухоли - мм 3 (день 15) | TGI* (%) (день 15) | Медиана объема опухоли - мм 3 (день 19) | TGI (%) (день 19) | Количество не содержащих опухоли мышей (день 41) |
A | 985 | - | 1140 | - | 0/10 |
B | 635 | - | 1060 | - | 0/10 |
C | 465 | 27 | 310 | 71 | 4/10 |
D | 235 | 63 | 90 | 91 | 4/10 |
E | 600 | 6 | 805 | 24 | 0/10 |
F | 330 | 48 | 90 | 92 | 8/10 |
* TGI=ингибирование роста опухоли; медиана могла быть рассчитана только в том случае, когда меньше чем 50% мышей достигали конечной точки опухоли. † Группы, как они определены на фиг.30. A=носитель (PBS); B=IgG мыши; C=анти-PD-1-антитело, 10 мг/кг; D=анти-CTLА-4-антитело, 10 мг/кг; E=анти-CTLА-4-антитело, 0,2 мг/кг; и F=анти-PD-1-антитело, 10 мг/кг с анти-CTLА-4-антителом, 0,2 мг/кг |
Полученные результаты дополнительно показывают, что комбинированная терапия, включающая анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антитела, является значительно более эффективной, чем лечение любым из антител по отдельности. Действительно, комбинация является еще более эффективной, чем терапии только с одним антителом, даже в том случае, когда комбинированная терапия включает субтерапевтическую дозу анти-CTLА-4-антитела. Приведенные данные показывают также, что неожиданно присутствие или отсутствие PD-L1 на опухоли может не влиять на эффективность лечения комбинацией антител, хотя присутствие PD-L1 может влиять на эффект монотерапии с использованием антител таким образом, что экспрессия PD-L1 на опухоли может приводить к ингибированию противоопухолевых Т-клеточных реакций (см. фиг.40).
Пример 17
Эффективность in vivo и титрование дозы комбинированной терапии (анти-CTLА-4-антитела и анти-PD-1-антитела) на рост фибросаркомы PD-L1
-
Клетки SA1/N фибросаркомы (PD-L1-) имплантировали подкожно мышам A/J (2×106 клеток/мышь) в день 0 в течение времени, достаточного (приблизительно 7 дней) для установления опухоли. В дни 7, 10, 13 и 16 после имплантации, десять групп из 8 мышей, имеющих средний объем опухоли 110 мм3, инъецировали IP следующим образом: группа (A) только PBS (называемый “носителем”); группа (B) IgG мыши (контроль, 10 мг/кг на мышь), группа (C) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (0,25 мг/кг на мышь), группа (D) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (0,5 мг/кг или 0,2 мг/кг на мышь), группа (E) моноклональное анти-CTLА-4-антитело 9D9 (5 мг/кг на мышь); группа (F) моноклональное анти-PD-1-антитело 4Н2 (3 мг/кг на мышь); группа (G) моноклональное анти-PD-1-антитело 4Н2 (10 мг/кг на мышь); группа (Н) моноклональное анти-PD-1-антитело 4Н2 (10 мг/кг на мышь); группа (I) моноклональное антитело 4Н2 (10 мг/кг на мышь) в комбинации с моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9 (0,6 мг/кг на мышь); и группа (J) моноклональное анти-PD-1-антитело 4Н2 (3 мг/кг на мышь) в комбинации с моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9 (0,5 мг/кг на мышь).
В дни 10, 13, 16 и 19 после имплантации две группы из 6 мышей, имеющих средний объем опухоли 255 мм3, инъецировали IP следующим образом: группа (К) IgG мыши (контроль, 10 мг/кг на мышь) и группа (L) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 (10 мг/кг на мышь) в комбинации с моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9 (1 мг/кг на мышь). Данное исследование длилось 51 день и измерения опухолей выполняли в разные дни по ходу всего исследования (см. фиг.33-38). Объем опухоли рассчитывали измерением опухолей в трех измерениях (высота×ширина×длина) с использованием электронного штангенциркуля. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали указанной конечной точки опухоли - объема 1500 мм3 и/или развивали изъязвленную опухоль.
На фиг.33 показана реакция на лечение иммуностимулирующими антителами у мышей с опухолями, имеющими начальный объем приблизительно 110 мм3 (т.е. в момент обработки первым антителом). На фиг.33А и 33В показано, что все 16 контрольных мышей (группы А и В) достигали конечной точки опухоли (15 с объемом опухоли, большим чем 1500 мм3, и 1 с изъязвленной опухолью). На фиг.33С-33Е показано, что несущие опухоль мыши отвечают на лечение анти-CTLА-4-антителом зависимым от дозы образом (например, группа С, получающая 0,25 мг/кг, имела 7/8 мышей, достигших конечной точки опухоли, и одну мышь с объемом опухоли, меньшим чем 200 мм3, тогда как группа Е, получающая 5 мг/кг, имела 6/8 мышей, достигших конечной точки опухоли, и две мыши не имели опухоли). На фиг.33F и 33G показано, что мыши отвечали приблизительно одинаково независимо от дозы анти-PD-1-антитела (группа F получала 3 мг/кг и группа G получала 10 мг/кг). В противоположность этому, мыши, получавшие комбинированное лечение 10 или 3 мг/кг анти-PD-1-антитела с 0,25 или 0,5 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группы Н, I и J), показали значительное уменьшение роста опухоли. Например, на фиг.33J показано, что группа, получавшая комбинацию 3 мг/кг анти-PD-1-антитела с 0,5 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа J), имела 2 мыши, которые имели изъязвленные опухоли, 2 мыши с объемом опухоли, меньшим чем 500 мм3, и 4 мыши, которые не имели опухоли. Это неожиданное синергическое действие анти-PD-1-антитела, комбинированного с анти-CTLА-4-антителом, вместе с неожиданной эффективностью субтерапевтических уровней анти-CTLА-4-антитела в данной комбинации, показаны на фиг.32 (средний объем опухоли) и 35 (медиана объема опухоли).
На фиг.36 показана реакция на лечение иммуностимулирующими антителами у мышей с более крупными опухолями, имеющими начальный объем приблизительно 250 мм3 (т.е. в момент обработки первым антителом). На фиг.36А показано, что все 6 контрольных мышей (группа К) достигали конечной точки опухоли (4 с опухолями, большими чем 1500 мм3, и 2 с изъязвленной опухолью). На фиг.36В показано, что группа, получавшая комбинацию 10 мг/кг анти-PD-1-антитела с 1 мг/кг анти-CTLА-4-антитела (группа L), имела одну мышь с изъязвленной опухолью, 4 мыши с объемом опухоли, большим чем 1500 мм3, и одну мышь, которая не имела опухоли. Средние объемы опухоли и медианы объемов опухолей показаны на фиг.37 и 38.
Ингибирование роста опухоли у мышей, получавших данные антитела, в сравнении с мышами, получавшими IgG мыши в качестве контрольного антитела, суммировано в таблице 7 и на фиг.39.
Таблица 7 | ||||||
Ингибирование роста опухоли после лечения анти-PD-1-антителами и/или анти-CTLА-4-антителами | ||||||
Группа* | Средний объем опухоли - мм 3 (день 23) | TGI* (Среднее) | Медиана объема опухоли - мм 3 (день 23) | TGI (медиана) |
Не содержащие опухоли мыши
(день 51) |
Количество мышей в конечной точке опухоли |
A | 700 | - | 1380 | - | - | - |
B | 1710 | - | 1360 | - | - | - |
C | 1050 | 39% | 925 | 32 | - | - |
D | 770 | 55% | 505 | 63 | - | - |
E | 155 | 91% | 100 | 93 | 2/8 | 6/8 |
F | 1050 | 39% | 675 | 50 | - | 7/8 |
G | 1070 | 37% | 1145 | 16 | - | 6/8 |
H | 85 | 95% | 25 | 98 | 4/8 | 3/8 |
I | 75 | 96% | 60 | 95 | 4/8 | 1/8 |
J | 80 | 95% | 5 | 99 | 4/8 | 0/8 |
K | 1900 | - | 2125 | - | - | - |
L | 1115 | 41 | 1,090 | 49 | 1/6 | - |
* TGI=ингибирование роста опухоли; медиана может быть рассчитана только в том случае, когда меньше чем 50% мышей достигали конечной точки опухоли. | ||||||
† Группы, как они определены на фиг.33 и 36. Для меньшей начальной опухоли: A=носитель (PBS); B=IgG мыши, 10 мг/кг; C=анти-CTLA-4, 0,25 мг/кг; D=анти-CTLA-4, 0,5 мг/кг; E=анти-CTLA-4, 5 мг/кг; F=анти-PD-1, 3 мг/кг; G=анти-PD-1, 10 мг/кг; H=анти-PD-1, 10 мг/кг с анти-CTLA-4, 0,25 мг/кг; I=анти-PD-1, 10 мг/кг с анти-CTLA-4, 0,5 мг/кг; и J=анти-PD-1, 3 мг/кг с анти-CTLA-4, 0,5 мг/кг. Для более крупной опухоли: K=IgG мыши, 10 мг/кг; и L=анти-PD-1, 10 мг/кг с анти-CTLA-4, 0,25 мг/кг. |
Вместе приведенные данные показывают, что комбинированная терапия, включающая анти-PD-1 и анти-CTLА-4-антитела, является значительно более эффективной, чем лечение каждым антителом по отдельности. Кроме того, неожиданно доза каждого антитела может быть уменьшена без влияния на синергическую эффективность данной комбинации иммуностимулирующих терапевтических антител. По-видимому, комбинированная терапия является более эффективной даже в том случае, когда масса опухоли является более зрелой (т.е. большей).
Пример 18
Опухолевый иммунитет у мышей после лечения анти-PD-1-антителами и повторной иммунизации клетками фибросаркомы (PD-L1
-
)
Мышей, которые выживали без опухолей при иммунизации опухолевыми клетками и лечении анти-PD-1-антителом (т.е. обработки, сходной с исследованиями эффективности, описанными в примерах 5 и 6), затем повторно иммунизировали опухолевыми клетками для исследования иммунитета к образованию опухоли после такого лечения. Кратко, в начальной иммунизации клетки фибросаркомы SA1/N (PD-L1-) имплантировали подкожно мышам A/J (1×106 клеток/мышь) в день 0. В дни 1, 4, 7, 10, 14, 17 и 20 после имплантации группы мышей инъецировали IP либо IgG мыши (контроль, 10 мг/кг на мышь), либо одной из различных доз анти-PD-1-антитела 4H2 (30, 10, 3, 1 и 0,3 мг/кг на мышь). Образование и объем опухолей подвергали мониторингу с использованием прецизионного электронного штангенциркуля два раза в неделю до завершения данного исследования. Группы из 8 мышей не имели опухолей после лечения анти-PD-1-антителами (4, которых лечили с использованием 30 мг/кг, 2 с 3 мг/кг, одна с 1 мг/кг и одна с 0,3 мг/кг).
Восемь получавших лечение не содержащих опухоли мышей A/J повторно иммунизировали подкожной имплантацией 1×106 клеток фибросаркомы SA1/N на мышь. В качестве контроля девяти необработанным мышам подкожно имплантировали с использованием 1×106 клеток фибросаркомы SA1/N на мышь. Образование и объем опухолей подвергали мониторингу с использованием прецизионного электронного штангенциркуля два раза в неделю до дня 62 после имплантации. Все девять необработанных мышей (контроль) достигали конечной точки опухоли в день 22 после имплантации клетками фибросаркомы. В противоположность этому, у восьми не содержащих опухоли мышей, повторно иммунизированных клетками фибросаркомы, не развивались опухоли до дня 62 после имплантации. На фиг.47 показан средний объем опухолей для необработанных и повторно обработанных мышей. Полученные результаты демонстрируют, что лечение иммуностимулирующим антителом, таким как анти-PD-1-антитело, обеспечивает прошедшего лечение субъекта иммунитетом в отношении последующего образования опухоли даже в присутствии клеток, способных образовывать опухоль.
Пример 19
Опухолевый иммунитет у мышей после терапии единственным антителом (анти-PD-1-антителом) или комбинированной терапии (анти-CTLА-4-антителом и анти-PD-1-антителом), повторно иммунизированных клетками рака ободочной кишки PD-L1
-
Мышей, которые выживали без опухолей при иммунизации опухолевыми клетками и лечении либо одним анти-PD-1-антителом, либо анти-PD-1-антителом, комбинированным с анти-CTLА-4-антителом (т.е. обработки, сходной с исследованиями эффективности, описанными в примерах 2-4), затем повторно иммунизировали опухолевыми клетками для исследования иммунитета к образованию опухоли после такого лечения. Кратко, в начальной иммунизации клетки, клетки МС38 рака ободочной кишки (PD-L1-) имплантировали мышам C57BL/6 (2×106 клеток/мышь) в день 0. В дни 0, 3, 6 и 10 после имплантации, группы мышей инъецировали IP с использованием одной из следующих обработок: (1) IgG мыши (контроль, 10 мг/кг на мышь), (2) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 или (3) моноклональное анти-PD-1-антитело 4H2 в комбинации с анти-CTLА-4-антителом 9D9. Рост опухоли подвергали мониторингу с использованием прецизионного электронного штангенциркуля, как описано в примере 15. Группа из 11 мышей не имела опухолей после лечения анти-PD-1-антителом (всего 2) или комбинированного лечения анти-PD-1-антителом/анти-CTLА-4-антителом (всего 9).
11 обработанных, не содержащих опухоли мышей С57BL/6 повторно иммунизировали имплантацией 2×107 клеток MC38 рака ободочной кишки на мышь (т.е. дозы клеток, в 10 раз большей, чем при начальной иммунизации). В качестве контроля, семь необработанных мышей имплантировали с использованием 2×107 клеток MC38 рака ободочной кишки на мышь. Рост и объем опухоли подвергали мониторингу с использованием прецизионного электронного штангенциркуля по ходу всего эксперимента по повторной иммунизации (по меньшей мере 20 дней). На фиг.48 показано, что все семь необработанных (контрольных) мышей развивали опухоли и достигали конечной точки опухоли в день 18 после имплантации клеток рака ободочной кишки. В противоположность этому, все 11 не имеющих опухоли мышей, повторно иммунизированных клетками рака ободочной кишки, не развивали опухоли до дня 18 после имплантации. На фиг.49 показан средний объем опухоли для необработанных и повторно иммунизированных мышей. Приведенные данные показывают, что, подобно монотерапии с использованием антител, комбинированная терапия антителами, приводящая к блокаде PD-1 и CTLА-44, продуцирует стойкий иммунитет к рецидиву опухоли.
Пример 20
Эффективность in vivo комбинированной терапии (с анти-CTLА-4- и анти-PD-1-антителами) в отношении роста установленной опухоли
Клетки CT26 рака ободочной кишки имплантировали мышам Balb/c (2×106 клеток/мышь) в течение времени, достаточного (приблизительно 10 дней) для образования опухолей. В день 10 после имплантации, выполняли измерения опухолей и мышей рандомизировали на основе среднего объема опухоли (приблизительно 250 мм3) на 5 групп для последующей терапии с использованием антител. В день 1 (т.е. спустя 10 дней после имплантации клеток CT26), мышей инъецировали IP (1) IgG мыши (контроль), (2) моноклональным анти-CTLА-4-антителом 9D9, (3) моноклональным анти-PD-1-антителом 4H2 или (4) моноклональным анти-CTLА-4-антителом и 9D9 и моноклональным анти-PD-1-антителом 4H2, в концентрации 10 мг/кг на мышь. Инъекции антител вводили также в дни 3, 6 и 10. Использованные композиции антител имели низкие уровни эндотоксина и по существу не агрегировались. С использованием электронного штангенциркуля опухоли измеряли в трех измерениях (высота×ширина×длина) и рассчитывали объем опухоли. Измерения опухолей выполняли в день 0 (опухоли в начале лечения имели объем приблизительно 125 мм3) и в дни 3, 6, 10, 13, 17 и 20 после инъекции антител. Мышей подвергали эвтаназии, когда опухоли достигали указанной конечной точки (конкретного объема опухоли, например 1500 мм3, и/или когда мыши обнаруживали большую чем приблизительно 15% потерю массы). Полученные результаты показаны на фиг.50. Данное исследование показывает, что на мышиной модели опухоли лечение комбинацией CTLА-4-антитела и PD-1-антитела имеет значительно большее действие на рост опухоли, чем каждое антитело по отдельности, даже в том случае, когда опухоль уже хорошо установилась.
Пример 21
Действие анти-PD-1-антитела человека на функцию регуляторных Т-клеток
Регуляторные T-клетки являются лимфоцитами, которые подавляют иммунную реакцию. В данном примере регуляторные Т-клетки испытывали на их ингибирующую функцию в отношении пролиферации и секреции IFN-гамма CD4+CD25- Т-клетками в присутствии или в отсутствие моноклонального анти-PD-1-антитела.
Регуляторные Т-клетки очищали из PBMC с использованием набора для выделения регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток (Miltenyi Biotec). Регуляторные T-клетки добавляли в реакцию смешанных лимфоцитов (см. выше), содержащую очищенные CD4+CD25- T-клетки и аллогенные дендритные клетки в соотношении 2:1 CD4+CD25- Т-клеток к регуляторным T-клеткам. Моноклональное анти-PD-1-антитело 5C4 добавляли при концентрации 10 мкг/мл. В качестве отрицательного контроля служил вариант без антитела или изотипически сходное контрольное антитело. Культуральные супернатанты собирали в день 5 для измерения цитокинов с использованием системы детектирования цитокинов Beadlyte (Upstate). Клетки метили 3H-тимидином, культивировали еще в течение 18 часов и анализировали на пролиферацию клеток. Результаты показаны на фиг.51А (пролиферация Т-клеток) и 51В (секреция IFN-гамма). Добавление моноклонального анти-PD-1-антитела человека 5C4 частично снимало ингибирование, вызываемое регуляторными Т-клетками (Treg-клетками), в отношении пролиферации и секреции IFN-гамма CD4+CD25- T-клетками, что свидетельствует о том, что анти-PD-1-антитела влияют на регуляторные Т-клетки.
Пример 22
Действие анти-PD-1-антитела человека на активацию Т-клеток
В данном примере исследовали действие блокады PD-1-пути анти-PD-1-антителом 5С4 на активацию Т-клеток. Очищенные CD4+ Т-клетки человека (набор Dynal для очистки CD4 Т-клеток) активировали 1 мкг/мл растворимого анти-CD3-антителом (BD) в присутствии аутологичных моноцитов или полученных из моноцитов дендритных клеток (DC). Моноциты очищали с использованием набора для очистки CD4 моноцитов Miltenyi и DC генерировали in vitro после культивирования моноцитов с GM-CSF и IL-4 (PeproTech) в течение 7 дней. Спустя три дня активации в присутствии или в отсутствие разведенного анти-PD-1-антитела или постороннего изотопически сходного контрольного mAb, культуральные супернатанты собирали для анализа ELISA секреции IFN-гамма, добавляя тритированный тимидин во время последних 18 часов данного анализа для измерения пролиферации Т-клеток. Результаты, показанные на фиг.52A и 52B, демонстрируют, что блокада PD-1 анти-PD-1-антителом приводила к усиленной пролиферации Т-клеток и усиленной секреции IFN-гамма. Наблюдали также синергическое действие анти-PD-1-антитела и анти-CTLА-4-антитела на активацию Т-клеток (конкретно, на секрецию IFN-гамма) в присутствии моноцитов.
Пример 23
Оценка активности ADCC анти-PD-1-антитела
В данном примере выполняли анализ антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) для оценки, может ли анти-PD-1-антитело индуцировать ADCC в отношении клеток-мишеней. Две версии 5С4, одну с Fc-областью IgG1 человека (5С4-IgG1) и другую с Fc-областью IgG4 человека (5С4-IgG4), испытывали в данном анализе. Набор Delfia клеточной цитотоксичности из Perkin Elmer использовали для данного анализа. Кратко, очищенные CD4+ Т-клетки человека (набор для очистки CD4 Т-клеток Dynal) активировали связанным с планшетом анти-CD3-антителом (BD) для индукции экспрессии PD-1. Затем активированные CD4 Т-клетки-мишени метили реагентом BATDA. Меченые CD4 T-клетки добавляли в 96-луночный планшет с V-образным дном с последующим добавлением PBMC человека (отношение эффекторных клеток к клеткам-мишеням (Е/Т) 50:1) и указанного антитела. После инкубирования в течение 1 часа при 37°С планшет центрифугировали. Супернатант переносили в плоскодонный 96-луночный планшет и планшет считывали с использованием планшет-ридера RubyStar. Результаты показали, что 5С4-IgG4 не опосредовал ADCC на активированных CD4 Т-клетках, тогда как 5С4-IgG1 действительно опосредовал ADCC на активированных CD4 Т-клетках (фиг.53), что свидетельствовало о том, что ADCC-активность связана с Fc-областью анти-PD-1-антитела.
Пример 24
Оценка комплементзависимой цитотоксичности анти-PD-1-антитела
В данном примере испытывали комплементзависимую цитотоксичность (CDC) анти-PD-1-антитела. Две версии 5С4, одну с Fc-областью IgG1 человека (5С4-IgG1) и другую с Fc-областью IgG4 человека (5С4-IgG4), испытывали в данном анализе. Кратко, очищенные CD4+ Т-клетки человека (набор для очистки CD4 Т-клеток Dynal) активировали связанным с планшетом анти-CD3-антителом (BD) для индукции экспрессии PD-1. Серийные разведения анти-PD-1-антитела (5C4) и контрольных антител от 50 мкг/мл до 640 пг/мл испытывали на CDC в присутствии комплемента человека (Quidel-A113). Для измерения цитотоксичности использовали краситель аламаровый синий (Biosource International). Планшет считывали на флуоресцентном планшет-ридере (EX530 EM590). Количества жизнеспособных клеток являются пропорциональными единицам флуоресценции. Результаты показали, что ни 5C4-IgG1, ни 5C4-IgG4 не опосредовал CDC на активированных CD4 T-клетках, тогда как антитело положительного контроля (анти-HLA-ABC-антитело) опосредовало CDC (фиг.54).
Пример 25
Оценка экспрессии PD-1 на Т-клетках человека
В данном примере PBMC человека от различных доноров испытывали на экспрессию PD-1 на различных популяциях клеток при помощи FACS. В данном анализе использовали биотинилированное анти-PD-1-антитело, которое проявляло гораздо более высокую чувствительность, чем коммерчески доступное анти-PD-1-антитело при детектировании молекул PD-1 на поверхности клеток. Связанное антитело детектировали с использованием РЕ-конъюгированного стрептавидина. Проточные цитометрические анализы выполняли с использованием проточной цитометрии FACScan (Becton Dickinson) и программного обеспечения Flowjo (Tree Star). Экспрессию PD-1 детектировали на некоторых периферических Т-клетках человека, но не на В-клетках или моноцитах. Дополнительное испытание субпопуляций Т-клеток указывает на то, что PD-1 экспрессируется на CD4+ и CD8+ Т-клетках памяти и эффекторных Т-клетках, но отсутствуют на «необученных» CD4 или CD8 Т-клетках.
Настоящее изобретение не ограничивается объемом конкретных описанных в данном описании вариантов осуществления. Действительно, различные модификации настоящего изобретения, наряду с описанными выше, будут очевидными для специалистов в данной области из приведенного выше описания и сопутствующих фигур. Предполагается, что такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, настоящее изобретение должно ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые дает право настоящая формула изобретения.
Claims (10)
1. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, где антитело связывается с PD-1 и проявляет все перечисленные ниже свойства:
(a) связывается с PD-1 человека с КD 1·10-8 М или менее;
(b) по существу, не связывается с CD28, CTLA-4 и ICOS человека;
(c) увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR);
(d) увеличивает продукцию интерферона-гамма в анализе MLR и
(e) увеличивает секрецию интерлейкина-2 (IL-2) в анализе MLR.
(a) связывается с PD-1 человека с КD 1·10-8 М или менее;
(b) по существу, не связывается с CD28, CTLA-4 и ICOS человека;
(c) увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR);
(d) увеличивает продукцию интерферона-гамма в анализе MLR и
(e) увеличивает секрецию интерлейкина-2 (IL-2) в анализе MLR.
2. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, где антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:15;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:22;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:29;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:36;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:43, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:50;
b) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:16;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:23;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:30;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:37;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:44, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:51;
c) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:17;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:24;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:31;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:38;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:45, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:52;
d) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:18;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:25;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:32;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:39;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:46, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:53;
e) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:19;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:26;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:33;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:40;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:47, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:54;
f) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:20;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:27;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:34;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:41;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:48, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:55; и
g) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:21;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:28;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:35;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:42;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:49, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:56;
где антитело специфически связывает PD-1.
a) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:15;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:22;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:29;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:36;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:43, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:50;
b) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:16;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:23;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:30;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:37;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:44, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:51;
c) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:17;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:24;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:31;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:38;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:45, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:52;
d) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:18;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:25;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:32;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:39;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:46, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:53;
e) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:19;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:26;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:33;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:40;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:47, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:54;
f) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:20;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:27;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:34;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:41;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:48, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:55; и
g) антитела, содержащего
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:21;
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:28;
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO:35;
CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:42;
CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:49, и
CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO:56;
где антитело специфически связывает PD-1.
3. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, где антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
b) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9;
c) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10;
d) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11;
e) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12;
f) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и
g) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, где антитело специфически связывает PD-1.
a) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8;
b) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9;
c) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10;
d) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11;
e) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:12;
f) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13; и
g) антитела, содержащего вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14, где антитело специфически связывает PD-1.
4. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающую часть по п.2.
5. Экспрессирующий вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.4.
6. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.5 для получения антитела или его антигенсвязывающей части по п.1.
7. Способ повышения иммунной реакции у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду антитела или его антигенсвязывающей части по п.1.
8. Способ ингибирования роста опухолевых клеток у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду антитела или его антигенсвязывающей части по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования роста опухолевых клеток.
9. Способ по п.8, где опухолевые клетки являются клетками рака, выбранными из группы, состоящей из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака ободочной кишки и рака легкого.
10. Способ лечения инфекционного заболевания у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду антитела или его антигенсвязывающей части по п.1 таким образом, что указанный субъект подвергается лечению в отношении указанного инфекционного заболевания, где инфекционное заболевание вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ, гепатита (А, В и С), вируса герпеса (VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, вируса Эпштейна-Барра), аденовируса и вируса гриппа.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67946605P | 2005-05-09 | 2005-05-09 | |
US60/679,466 | 2005-05-09 | ||
US73843405P | 2005-11-21 | 2005-11-21 | |
US60/738,434 | 2005-11-21 | ||
US74891905P | 2005-12-08 | 2005-12-08 | |
US60/748,919 | 2005-12-08 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010135087/10A Division RU2494107C2 (ru) | 2005-05-09 | 2006-05-02 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
RU2013133714A Division RU2599417C3 (ru) | 2005-05-09 | 2013-07-18 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007145419A RU2007145419A (ru) | 2009-06-20 |
RU2406760C2 true RU2406760C2 (ru) | 2010-12-20 |
RU2406760C3 RU2406760C3 (ru) | 2017-11-28 |
Family
ID=37396674
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010135087/10A RU2494107C2 (ru) | 2005-05-09 | 2006-05-02 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
RU2007145419A RU2406760C3 (ru) | 2005-05-09 | 2006-05-02 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
RU2013133714A RU2599417C3 (ru) | 2005-05-09 | 2013-07-18 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
RU2016133899A RU2732924C2 (ru) | 2005-05-09 | 2016-08-18 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010135087/10A RU2494107C2 (ru) | 2005-05-09 | 2006-05-02 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013133714A RU2599417C3 (ru) | 2005-05-09 | 2013-07-18 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
RU2016133899A RU2732924C2 (ru) | 2005-05-09 | 2016-08-18 | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8008449B2 (ru) |
EP (6) | EP1896582A4 (ru) |
JP (9) | JP4361545B2 (ru) |
KR (3) | KR101498834B1 (ru) |
CN (5) | CN109485727A (ru) |
AU (1) | AU2006244885B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0610235B8 (ru) |
CA (3) | CA2970873C (ru) |
CY (2) | CY2015057I1 (ru) |
DK (2) | DK2161336T4 (ru) |
ES (2) | ES2720160T3 (ru) |
FR (1) | FR15C0087I2 (ru) |
HK (1) | HK1140793A1 (ru) |
HU (2) | HUE044719T2 (ru) |
IL (2) | IL187108A (ru) |
LT (2) | LT2439273T (ru) |
LU (1) | LU92904I2 (ru) |
MX (1) | MX2007013978A (ru) |
NL (1) | NL300782I2 (ru) |
NO (5) | NO341219B1 (ru) |
NZ (1) | NZ563193A (ru) |
PL (2) | PL2439273T3 (ru) |
PT (2) | PT2161336E (ru) |
RU (4) | RU2494107C2 (ru) |
SI (2) | SI2161336T1 (ru) |
TW (1) | TWI379898B (ru) |
WO (1) | WO2006121168A1 (ru) |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2625034C2 (ru) * | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
RU2695332C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2019-07-23 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Лечение рака легкого с помощью комбинации антитела против pd-1 и другого противоракового средства |
RU2731418C2 (ru) * | 2015-09-28 | 2020-09-02 | Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. | Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине |
RU2734771C2 (ru) * | 2014-09-16 | 2020-10-23 | Иннейт Фарма | Нейтрализация ингибиторных путей в лимфоцитах |
RU2737637C2 (ru) * | 2015-07-22 | 2020-12-01 | Инатерис | Антитела против tfr и их применение при лечении пролиферативных и воспалительных расстройств |
RU2744911C2 (ru) * | 2016-08-15 | 2021-03-17 | Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити | Антитело против pd-l1 |
US10954301B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-03-23 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof |
RU2746409C1 (ru) * | 2015-10-02 | 2021-04-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к pd1 и способы их применения |
US11130810B2 (en) | 2015-10-02 | 2021-09-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3 |
RU2757316C2 (ru) * | 2016-09-21 | 2021-10-13 | СиСТОНЕ ФАРМАСЬЮТИКАЛС | Новые моноклональные антитела к белку программируемой смерти 1(pd-1) |
RU2764548C2 (ru) * | 2016-08-09 | 2022-01-18 | Кимаб Лимитед | Анти-icos антитела |
US11285207B2 (en) | 2017-04-05 | 2022-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibodies specifically binding to PD1 and LAG3 |
RU2770590C2 (ru) * | 2016-10-30 | 2022-04-18 | Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. | Антитела против pd-l1 и их варианты |
US11413331B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Immunoconjugates |
RU2778669C1 (ru) * | 2021-08-31 | 2022-08-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ выбора препарата для лечения немелкоклеточного рака легкого |
Families Citing this family (1817)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
WO2003086459A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medarex, Inc. | Methods of treatement using ctla-4 antibodies |
FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
JP5401001B2 (ja) | 2002-09-11 | 2014-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法 |
DE10347710B4 (de) | 2003-10-14 | 2006-03-30 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
RU2596491C2 (ru) | 2005-06-08 | 2016-09-10 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют | Способы и композиции для лечения персистирующих инфекций |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
DE102005046490A1 (de) | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
AU2006321593B2 (en) | 2005-12-07 | 2012-10-04 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | CTLA-4 antibody dosage escalation regimens |
US8216996B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule |
EP2061504A4 (en) * | 2006-09-20 | 2010-01-27 | Univ Johns Hopkins | COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES |
CN101663323A (zh) * | 2006-12-27 | 2010-03-03 | 埃默里大学 | 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法 |
AU2013200388B2 (en) * | 2006-12-27 | 2014-10-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
US20100055111A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-03-04 | Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells |
CN107011445B (zh) | 2007-06-01 | 2021-06-29 | 马里兰大学巴尔的摩分校 | 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂 |
DK2170959T3 (da) * | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
AU2014201367B2 (en) * | 2007-06-18 | 2016-01-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US20090028857A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
EP2225397A4 (en) | 2007-11-28 | 2011-08-17 | Univ Montreal | PD-1 MODULATION AND USES THEREOF |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
EP2262837A4 (en) * | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
SG10201402815VA (en) | 2008-04-09 | 2014-09-26 | Genentech Inc | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US9017660B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-04-28 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors |
WO2009143167A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Advaxis | Dual delivery system for heterologous antigens |
US9650639B2 (en) | 2008-05-19 | 2017-05-16 | Advaxis, Inc. | Dual delivery system for heterologous antigens |
JP5945096B2 (ja) * | 2008-07-04 | 2016-07-05 | 小野薬品工業株式会社 | 抗ヒトpd−1抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用 |
KR101783004B1 (ko) * | 2008-07-08 | 2017-09-28 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 2,3-디옥시게나아제의 억제제로서의 1,2,5-옥사디아졸 |
WO2010014784A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
US20110159023A1 (en) * | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
WO2010029434A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
AU2009290544B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-07-16 | Oxford University Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
JP2012508563A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | シェーリング コーポレイション | 抗IGF1R発現の増強のためのβGl−IGGイントロン |
EP2356446A4 (en) * | 2008-11-14 | 2014-03-19 | Brigham & Womens Hospital | DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS RELATING TO CANCER STEM CELLS |
US11542328B2 (en) | 2008-11-14 | 2023-01-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
DK2370593T3 (en) | 2008-11-28 | 2016-07-04 | Univ Emory | A method for determining the effect of PD-1 Antagonists |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
JP5844159B2 (ja) * | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
ES2681214T3 (es) | 2009-09-30 | 2018-09-12 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
PL3072526T3 (pl) | 2009-10-16 | 2019-04-30 | Oncomed Pharm Inc | Kombinacja terapeutyczna i zastosowanie przeciwciał antagonistycznych względem DLL4 i środków antyhipertensyjnych |
US10016617B2 (en) | 2009-11-11 | 2018-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers |
TW201134488A (en) * | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
JP5920929B2 (ja) | 2010-03-11 | 2016-05-18 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | Pd−1抗体 |
US20110288545A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-11-24 | Old Dominion University Research Foundation | Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth |
ES2564841T3 (es) | 2010-05-14 | 2016-03-29 | The General Hospital Corporation | Composiciones y métodos para identificar neoantígenos específicos de un tumor |
WO2011146382A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
JP2013532153A (ja) * | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
CN103154036B (zh) | 2010-07-28 | 2016-05-11 | 格利克尼克股份有限公司 | 天然人蛋白片段的融合蛋白以产生有序多聚化免疫球蛋白fc组合物 |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012138377A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-10-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | The use of listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals |
US20120237975A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-09-20 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US20140031250A1 (en) | 2010-10-07 | 2014-01-30 | David Tsai Ting | Biomarkers of Cancer |
CN103687611A (zh) | 2011-03-11 | 2014-03-26 | 阿德瓦希斯公司 | 基于李斯特菌属的佐剂 |
EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
CN103429264A (zh) | 2011-03-31 | 2013-12-04 | 默沙东公司 | 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体的稳定制剂和有关的治疗 |
HRP20211595T1 (hr) | 2011-05-24 | 2022-01-21 | BioNTech SE | Individualizirana cjepiva protiv raka |
US8852599B2 (en) | 2011-05-26 | 2014-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use |
ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
ES2893855T3 (es) | 2011-08-11 | 2022-02-10 | Ono Pharmaceutical Co | Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1 |
AU2012302051B2 (en) | 2011-08-30 | 2017-04-27 | Astex Pharmaceuticals, Inc. | Decitabine derivative formulations |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
LT3485903T (lt) | 2011-09-23 | 2023-02-27 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Vegf/ dll4 surišantys agentai ir jų panaudojimas |
CA2850624A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
WO2013053775A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Universität Zürich Prorektorat Mnw | Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy |
US11951157B2 (en) | 2011-10-11 | 2024-04-09 | Universitat Zurich | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody |
BR112014012727B1 (pt) | 2011-11-29 | 2022-10-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd | Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
EP2797942B1 (en) | 2011-12-28 | 2018-10-31 | Galectin Therapeutics Inc. | Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases |
CA2899433A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gliknik Inc. | Fusion proteins comprising igg2 hinge domains |
CA2863658C (en) * | 2012-02-03 | 2023-03-14 | Emory University | Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto |
MX350539B (es) | 2012-02-13 | 2017-09-08 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de enediino, conjugados de los mismos y sus usos y metodos. |
JP6152120B2 (ja) | 2012-02-15 | 2017-06-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
SG10201700392UA (en) | 2012-03-12 | 2017-03-30 | Advaxis Inc | Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment |
WO2013143555A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Biontech Ag | Rna formulation for immunotherapy |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
CA2868398A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
JP6378170B2 (ja) | 2012-04-12 | 2018-08-22 | イェール ユニバーシティーYale University | 異なる医薬品の制御送達のためのビヒクル |
WO2013169693A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
EP3556776A1 (en) | 2012-05-31 | 2019-10-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and vegf antagonists |
PT3176170T (pt) | 2012-06-13 | 2019-02-05 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
EP2872646B1 (en) * | 2012-07-12 | 2017-08-30 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes |
CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
CN111499755A (zh) * | 2012-08-03 | 2020-08-07 | 丹娜法伯癌症研究院 | 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法 |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
US10131712B2 (en) * | 2012-08-14 | 2018-11-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors |
US20150231241A1 (en) | 2012-08-14 | 2015-08-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
US9315567B2 (en) * | 2012-08-14 | 2016-04-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
CA2882296A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Gliknik Inc. | Molecules with antigen binding and polyvalent fc gamma receptor binding activity |
EP3981791A1 (en) | 2012-08-30 | 2022-04-13 | Amgen Inc. | A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor |
US9872909B2 (en) * | 2012-09-17 | 2018-01-23 | Galeotin Therapeutics, Inc. | Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment |
WO2014047085A2 (en) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Rongfu Wang | Prostate-specific tumor antigen and uses thereof |
EA038920B1 (ru) * | 2012-10-02 | 2021-11-10 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Комбинация антител к kir и антител к pd-1 для лечения злокачественной опухоли |
US10047164B2 (en) * | 2012-10-19 | 2018-08-14 | Opsona Therapeutics Limited | Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer |
CA2889181C (en) | 2012-10-22 | 2021-12-07 | Fountain Biopharma Inc. | Antibodies to interleukin-6 and uses thereof |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
CA2892391C (en) | 2012-11-28 | 2023-10-17 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualized vaccines for cancer |
RS58528B1 (sr) | 2012-12-03 | 2019-04-30 | Bristol Myers Squibb Co | Poboljšanje anti-kancerske aktivnosti imunomodulatornih fc fuzionih proteina |
CA3150658A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
CN103965363B (zh) * | 2013-02-06 | 2021-01-15 | 上海白泽生物科技有限公司 | 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途 |
WO2014122271A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas |
RS56169B1 (sr) | 2013-02-14 | 2017-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena |
US9573988B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-02-21 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells |
PT2958943T (pt) | 2013-02-20 | 2019-12-17 | Novartis Ag | Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados |
EP2958588B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-08-23 | CureVac AG | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
CN109045289A (zh) | 2013-02-22 | 2018-12-21 | 库瑞瓦格股份公司 | 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合 |
KR102363191B1 (ko) | 2013-02-26 | 2022-02-17 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 면역치료용 조성물 및 방법 |
SG10201707135RA (en) | 2013-03-01 | 2017-10-30 | Astex Pharmaceuticals Inc | Drug combinations |
BR112015020787B1 (pt) | 2013-03-06 | 2022-12-06 | Astrazeneca Ab | Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação |
PL2970473T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacja agonisty dr5 i antagonisty anty-pd-1 oraz metody stosowania |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
EP2972373B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-10-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
US20160084839A1 (en) | 2013-04-02 | 2016-03-24 | Marisa Dolled-Filhart | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
WO2014163684A1 (en) * | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
BR112015025347A2 (pt) | 2013-04-09 | 2017-07-18 | Boston Biomedical Inc | 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer |
CA2909160C (en) | 2013-04-09 | 2021-05-25 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
PE20152033A1 (es) | 2013-04-19 | 2016-01-21 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr |
RS61400B1 (sr) * | 2013-05-02 | 2021-02-26 | Anaptysbio Inc | Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1) |
WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
CN103242448B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-01-14 | 郑州大学 | 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
CN105683217B (zh) * | 2013-05-31 | 2019-12-10 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
JP6720075B2 (ja) * | 2013-05-31 | 2020-07-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 癌のための併用療法 |
WO2014209804A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
CN104250302B (zh) * | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
KR20160030936A (ko) * | 2013-07-16 | 2016-03-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법 |
WO2017123981A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Rfemb Holdings, Llc | Immunologic treatment of cancer |
JP2016531907A (ja) | 2013-08-02 | 2016-10-13 | アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップAduro Biotech Holdings, Europe B.V. | 免疫刺激のためのcd27アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ |
WO2015018529A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Cytune Pharma | Combined pharmaceutical composition |
JP6649254B2 (ja) | 2013-08-08 | 2020-02-19 | サイチューン ファーマ | IL−15及びIL−15Rαスシドメインに基づくモジュロカイン |
JP6474404B2 (ja) | 2013-08-14 | 2019-02-27 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University | ウンシアラマイシン誘導体、合成方法、および抗腫瘍薬としてのそれらの使用 |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
JP6586087B2 (ja) | 2013-08-20 | 2019-10-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Pd−1アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療 |
CN105813640A (zh) | 2013-09-06 | 2016-07-27 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的环肽类化合物 |
PL3041828T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-10-31 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory |
PL3041827T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
WO2015036394A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗pd−1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
EP3178849B1 (en) | 2013-09-20 | 2019-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
CA2925421C (en) | 2013-09-24 | 2023-08-29 | Medicenna Therapeutics, Inc. | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
EP3049442A4 (en) * | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
JP2016538829A (ja) | 2013-10-03 | 2016-12-15 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド |
CN104560884A (zh) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | 苏州思坦维生物技术有限责任公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途 |
CN104558177B (zh) * | 2013-10-25 | 2020-02-18 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途 |
CA2987519A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Yale University | Delivery vehicles |
WO2015066413A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections |
JP6660297B2 (ja) * | 2013-11-11 | 2020-03-11 | アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | 疾患及び障害を処置するためのインターロイキン−10の使用方法 |
AU2014348657A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-05-19 | Novartis Ag | mTOR inhibitors for enhancing the immune response |
EP3653714A1 (en) | 2013-11-22 | 2020-05-20 | DNAtrix, Inc. | Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s) |
US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
KR102362803B1 (ko) * | 2013-11-25 | 2022-02-14 | 페임웨이브 리미티드 | 암 치료를 위한 항-ceacam1 및 항-pd 항체를 포함하는 조성물 |
WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
JP6723153B2 (ja) | 2013-12-05 | 2020-07-15 | アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 生体内の望ましくない軟部組織を切除するシステム |
US10241115B2 (en) | 2013-12-10 | 2019-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue |
RS59480B1 (sr) * | 2013-12-12 | 2019-12-31 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena |
EP3083692B1 (en) | 2013-12-17 | 2020-02-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies |
CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
WO2015095410A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
US9067998B1 (en) * | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
EP3084003A4 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2015095811A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
CN113402609B (zh) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | 英特维特国际股份有限公司 | 具有经修饰的ch2-ch3序列的犬抗体 |
US10835595B2 (en) * | 2014-01-06 | 2020-11-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy |
US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2015112534A2 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
EP3102604B1 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer |
EP3971209A1 (en) | 2014-02-04 | 2022-03-23 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer |
KR20220153677A (ko) | 2014-02-04 | 2022-11-18 | 인사이트 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합 |
IL247320B (en) | 2014-02-21 | 2022-09-01 | Nektar Therapeutics | Use of selective il-2r beta agonists in combination with antibodies against ctla-4 or pd-1 for cancer treatment |
EP3338800A1 (en) * | 2014-02-21 | 2018-06-27 | IDAC Theranostics, Inc. | Therapeutic agent for solid cancer |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US20170088626A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
JP6903432B2 (ja) | 2014-03-12 | 2021-07-14 | イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド | Cnsの疾患および傷害を処置するために全身性調節性t細胞のレベルまたは活性を低下させること |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
CA2935878C (en) | 2014-03-12 | 2023-05-02 | Curevac Ag | Combination of vaccination and ox40 agonists |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
CN106103484B (zh) | 2014-03-14 | 2021-08-20 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
ES2719136T3 (es) | 2014-03-24 | 2019-07-08 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas |
CA2944456C (en) * | 2014-03-31 | 2023-10-31 | The Johns Hopkins University | Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies |
EP3632934A1 (en) | 2014-03-31 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
CN104974253A (zh) * | 2014-04-01 | 2015-10-14 | 上海中信国健药业股份有限公司 | 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用 |
US9987258B2 (en) | 2014-04-06 | 2018-06-05 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity |
IL293603B2 (en) | 2014-04-07 | 2024-03-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19 |
WO2015157636A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy |
US10150802B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-12-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2 |
CN105031630A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-11 | 四川大学 | 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法 |
RS61273B1 (sr) | 2014-04-30 | 2021-01-29 | Fujifilm Corp | Lipozomska kompozicija i postupak za njeno dobijanje |
CA2946606C (en) * | 2014-05-13 | 2023-06-06 | Bavarian Nordic A/S | Combination therapy for treating cancer with a poxvirus expressing a tumor antigen and an antagonist of tim-3 |
US20170266270A1 (en) * | 2014-05-13 | 2017-09-21 | Bavarian Nordic A/S | Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist and/or Agonist of an Immune Checkpoint Inhibitor |
CN106572993B (zh) | 2014-05-23 | 2019-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
MA47849A (fr) | 2014-05-28 | 2020-01-29 | Agenus Inc | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
JP2017516779A (ja) | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
EA037006B1 (ru) | 2014-06-06 | 2021-01-26 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения |
BR112016029650A2 (pt) | 2014-06-19 | 2017-10-24 | Regeneron Pharma | roedor, polipeptídeo pd-1, célula isolada ou tecido de roedor, célula-tronco embrionária de roedor, métodos de produzir um roedor, de reduzir o crescimento de tumor em um roedor, de matar células tumorais em um roedor e de avaliar as propriedades farmacocinéticas de uma droga que direciona pd-1 humano, e, modelo de tumor de roedor? |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JP6789124B2 (ja) * | 2014-07-03 | 2020-11-25 | イエール ユニバーシティ | 腫瘍形成を抑制するディコップ2(Dickkopf2)(Dkk2)阻害 |
JP6526189B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-06-05 | ベイジーン リミテッド | 抗pd−l1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
EP3851111A1 (en) * | 2014-07-10 | 2021-07-21 | Biothera, Inc. | Beta-glucan in combination with anti-cancer agents affecting the tumor microenvironment |
EP3166974A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
AU2015289672A1 (en) | 2014-07-15 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Compositions for treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors |
AU2015289922A1 (en) | 2014-07-15 | 2017-02-16 | The Johns Hopkins University | Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade |
JP6895374B2 (ja) | 2014-07-16 | 2021-06-30 | トランジェーヌTransgene | 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス |
WO2016009017A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Institut Gustave-Roussy | Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators |
AU2015289533B2 (en) | 2014-07-18 | 2021-04-01 | Advaxis, Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
CN112481283A (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-12 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
BR112017001385B1 (pt) | 2014-07-22 | 2023-12-05 | Cb Therapeutics, Inc. | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão |
CN105330740B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-08-17 | 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其应用 |
US20170209492A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
CN105296433B (zh) | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
KR102476226B1 (ko) | 2014-08-05 | 2022-12-12 | 아폴로믹스 인코포레이티드 | 항-pd-l1 항체 |
PT3177644T (pt) * | 2014-08-05 | 2021-01-13 | MabQuest SA | Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1 |
US9982052B2 (en) | 2014-08-05 | 2018-05-29 | MabQuest, SA | Immunological reagents |
EP3177593A1 (en) | 2014-08-06 | 2017-06-14 | Novartis AG | Quinolone derivatives as antibacterials |
ES2921875T3 (es) | 2014-08-11 | 2022-09-01 | Acerta Pharma Bv | Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1 |
US20170216403A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
MX2017001864A (es) | 2014-08-12 | 2017-08-02 | Alligator Bioscience Ab | Tratamientos conjuntos con anticuerpos anti cd40. |
DK3180018T3 (da) | 2014-08-12 | 2019-10-28 | Massachusetts Inst Technology | Synergistisk tumorbehandling med IL-2 og integrinbindende Fc-fusionsprotein |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
MY189028A (en) | 2014-08-19 | 2022-01-20 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
MX2017002134A (es) | 2014-08-19 | 2017-09-13 | Nat Univ Corporation Okayama Univ | Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes. |
US10695426B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-06-30 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer |
EP3186281B1 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-10 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor |
JO3783B1 (ar) | 2014-08-28 | 2021-01-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه |
WO2016030455A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
US9535074B2 (en) | 2014-09-08 | 2017-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunoassay for soluble PD-L1 |
WO2016040313A2 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
DK3194443T3 (da) | 2014-09-17 | 2021-09-27 | Novartis Ag | Målretning af cytotoksiske celler med kimære receptorer i forbindelse med adoptiv immunterapi |
PL3262071T3 (pl) | 2014-09-23 | 2020-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b |
WO2016045732A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Stable formulations of lipids and liposomes |
WO2016050721A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Intervet International B.V. | Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1 |
KR20170066546A (ko) | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
SG11201702895SA (en) | 2014-10-08 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
US9732119B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016057898A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors |
US10766966B2 (en) | 2014-10-10 | 2020-09-08 | Innate Pharma | CD73 blockade |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
NZ730563A (en) | 2014-10-14 | 2019-05-31 | Halozyme Inc | Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same |
MX2017004969A (es) * | 2014-10-16 | 2017-07-19 | Epizyme Inc | Metodo para tratar el cancer. |
WO2016059602A2 (en) * | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
CN113855806A (zh) | 2014-10-21 | 2021-12-31 | 赛生药品股份国际有限公司 | 用免疫刺激剂治疗癌症 |
GB201419084D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-1 antibodies |
KR102636539B1 (ko) | 2014-10-29 | 2024-02-13 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 암에 대한 조합 요법 |
AU2015338974B2 (en) * | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
CN114381521A (zh) | 2014-11-03 | 2022-04-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
JP7305300B2 (ja) | 2014-11-05 | 2023-07-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 併用免疫療法 |
JP6887378B2 (ja) * | 2014-11-06 | 2021-06-16 | バイオセラ,インク. | 腫瘍内微小環境に影響を与えるベータ−グルカン方法と組成物 |
CA2960797A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
WO2016077397A2 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies |
KR20210069124A (ko) | 2014-11-13 | 2021-06-10 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 관문 차단 및 미소부수체 불안정성 |
JP6831783B2 (ja) | 2014-11-14 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | 抗体薬物コンジュゲート |
US9856292B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016081384A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
BR112017010324A2 (pt) * | 2014-11-20 | 2018-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | método para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, moléculas, métodos para aumentar a função imune em um indivíduo e para selecionar um paciente para tratamento, kits, composição farmacêutica e usos de uma combinação de uma molécula |
PT3220927T (pt) | 2014-11-20 | 2022-02-07 | Promega Corp | Sistemas e métodos para avaliar moduladores de pontos de verificação imunitária |
RS60631B1 (sr) | 2014-11-21 | 2020-09-30 | Bristol Myers Squibb Co | Antitela protiv cd73 i njihova upotreba |
EP3221346B1 (en) | 2014-11-21 | 2020-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
EP3224277B1 (en) | 2014-11-25 | 2020-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging |
EP3223866B1 (en) | 2014-11-25 | 2023-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for 18f-radiolabeling of the fibronectin type (iii) domain |
EP3224258B1 (en) | 2014-11-27 | 2019-08-14 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
CN107249632A (zh) | 2014-12-04 | 2017-10-13 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合 |
EP3226690B1 (en) | 2014-12-05 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
US10442819B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
WO2016089830A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
EP3227337A1 (en) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists |
WO2016089610A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Bispecific antibody for cancer immunotherapy |
CA2968352A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
JP2018505658A (ja) | 2014-12-09 | 2018-03-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Pd−1アンタゴニストに対する応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーを得るための系および方法 |
US9549916B2 (en) | 2014-12-16 | 2017-01-24 | Novartis Ag | Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors |
US9861680B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016100364A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Amgen Inc. | Stable frozen herpes simplex virus formulation |
US9944678B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
US11639385B2 (en) | 2014-12-22 | 2023-05-02 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
US10239942B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-26 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
WO2016106160A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holdings, Inc. | Methods for screening therapeutic compounds |
JP6427278B2 (ja) | 2014-12-23 | 2018-11-21 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | pirinポリペプチド及び免疫モジュレーション |
TWI708786B (zh) | 2014-12-23 | 2020-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tigit之抗體 |
CN104479020B (zh) * | 2014-12-26 | 2019-08-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 一种抗pd-1人源抗体 |
GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
WO2016115201A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using |
EP3247408A4 (en) * | 2015-01-20 | 2018-08-22 | Immunexcite, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
WO2016123608A2 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Rfemb Holdings, Llc | Radio-frequency electrical membrane breakdown for the treatment of high risk and recurrent prostate cancer, unresectable pancreatic cancer, tumors of the breast, melanoma or other skin malignancies, sarcoma, soft tissue tumors, ductal carcinoma, neoplasia, and intra and extra luminal abnormal tissue |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
US20160222060A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
JP2018506280A (ja) * | 2015-02-06 | 2018-03-08 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | 免疫調節薬 |
WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
NZ734256A (en) * | 2015-02-12 | 2019-02-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors |
WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
EP3256156A1 (en) * | 2015-02-13 | 2017-12-20 | Transgene SA | Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
DK3263106T3 (da) | 2015-02-25 | 2024-01-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat |
WO2016137985A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
AR103726A1 (es) * | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
US10945990B2 (en) | 2015-03-04 | 2021-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
SG11201707127VA (en) | 2015-03-06 | 2017-09-28 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
JP6904570B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-07-21 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 脳腫瘍の治療方法 |
AU2016230793B2 (en) | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
MY190404A (en) | 2015-03-10 | 2022-04-21 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
EP3067062A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
SG11201707383PA (en) | 2015-03-13 | 2017-10-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US9809625B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
LT3274370T (lt) | 2015-03-23 | 2020-02-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antikūnai prieš ceacam6 ir jų panaudojimas |
DK3286311T3 (da) * | 2015-03-26 | 2021-05-17 | Oncosec Medical Inc | Fremgangsmåde til behandling af maligniteter |
CN114380909A (zh) | 2015-03-30 | 2022-04-22 | 斯特库比股份有限公司 | 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法 |
US11933786B2 (en) | 2015-03-30 | 2024-03-19 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof |
MA41866A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Massachusetts Gen Hospital | Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments |
MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2016161410A2 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Xoma Technology Ltd. | Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1 |
US11071775B2 (en) | 2015-04-03 | 2021-07-27 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Combination immunotherapy for treating cancer |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
AU2016244570B2 (en) | 2015-04-07 | 2020-08-27 | Nec Corporation | Medicine |
SI3280729T1 (sl) | 2015-04-08 | 2022-09-30 | Novartis Ag | Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR) |
BR112017020952A2 (pt) | 2015-04-13 | 2018-07-10 | Five Prime Therapeutics Inc | método de tratamento de câncer, composição e uso da composição |
JP7114457B2 (ja) | 2015-04-17 | 2022-08-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法 |
TN2017000440A1 (en) | 2015-04-17 | 2019-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
ES2844799T3 (es) | 2015-04-17 | 2021-07-22 | Merck Sharp & Dohme | Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1 |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
WO2016176504A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2016176503A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
WO2016175275A1 (ja) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 国立大学法人京都大学 | Pd-l1(cd274)の異常を指標としたpd-1/pd-l1阻害剤の治療効果予測方法 |
EP3563684A1 (en) | 2015-05-06 | 2019-11-06 | Snipr Technologies Limited | Altering microbial populations & modifying microbiota |
ES2835866T3 (es) | 2015-05-12 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
CN104987421A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-10-21 | 北京比洋生物技术有限公司 | 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白 |
MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
EP3718569B1 (en) * | 2015-05-22 | 2023-05-03 | Translational Drug Development, LLC | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
CN104931690A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-23 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用 |
WO2016189055A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
US20160347836A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody |
US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
EP3302501B1 (en) | 2015-05-29 | 2021-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer |
SG10201913500TA (en) | 2015-05-29 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CA2987410A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against ox40 and uses thereof |
US11078278B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
CN107613980A (zh) | 2015-05-31 | 2018-01-19 | 源生公司 | 用于免疫疗法的组合组合物 |
CA2987129A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The University Of Chicago | Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora |
TW201717935A (zh) | 2015-06-03 | 2017-06-01 | 波士頓生醫公司 | 用於治療癌症的組成物和方法 |
WO2016197067A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CN105061597B (zh) * | 2015-06-09 | 2016-04-27 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法 |
JP7284557B2 (ja) | 2015-06-12 | 2023-05-31 | マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル | 医薬組成物 |
TW201709929A (zh) | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
EP3307778A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways |
HUE045413T2 (hu) | 2015-06-15 | 2019-12-30 | 4D Pharma Res Ltd | Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények |
SG10201912319SA (en) | 2015-06-15 | 2020-02-27 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
DK3240554T3 (da) | 2015-06-15 | 2019-10-28 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis og wexlerae til anvendelse til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MX2017016324A (es) | 2015-06-16 | 2018-03-02 | Merck Patent Gmbh | Tratamientos de combinacion de antagonista de ligando 1 de muerte programada (pd-l1). |
CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
MX2017016353A (es) | 2015-06-17 | 2018-05-02 | Genentech Inc | Metodos para tratar canceres de mama metastasicos o localmente avanzados con antagonistas de union al eje de pd-1 y taxanos. |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
TWI773647B (zh) * | 2015-06-23 | 2022-08-11 | 史隆凱特林紀念癌症中心 | 新穎pd-1免疫調控劑 |
UA124799C2 (uk) | 2015-06-24 | 2021-11-24 | Янссен Байотек, Інк. | Спосіб пригнічення імунної відповіді з використанням антитіла, що специфічно зв’язує cd38 |
AU2016285920A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity |
EA035888B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-08-27 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Режимы дозирования иммунотерапевтических средств и их комбинаций |
EP3316874A4 (en) * | 2015-06-30 | 2019-03-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | TOPICAL AND INJECTABLE REYQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC SKIN DISEASES |
EP3316685A4 (en) | 2015-07-02 | 2019-03-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized Pharmaceutical Compositions |
EP3316888A1 (en) | 2015-07-02 | 2018-05-09 | Celgene Corporation | Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
KR20180040138A (ko) * | 2015-07-13 | 2018-04-19 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
CN109516981B (zh) | 2015-07-13 | 2019-10-22 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
US10544224B2 (en) | 2015-07-14 | 2020-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor |
EP3322448A4 (en) | 2015-07-16 | 2019-03-06 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | NOVEL METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH IMMUNOMODULATION |
EP3322431A2 (en) | 2015-07-16 | 2018-05-23 | Biokine Therapeutics Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
AR105433A1 (es) | 2015-07-21 | 2017-10-04 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes |
CN106699888B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-11-06 | 上海昀怡健康科技发展有限公司 | 一种pd-1抗体及其制备方法和应用 |
JP6840127B2 (ja) | 2015-07-29 | 2021-03-10 | ノバルティス アーゲー | がんの治療における抗pd−1抗体および抗m−csf抗体の併用 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
CN108235685A (zh) | 2015-07-29 | 2018-06-29 | 诺华股份有限公司 | Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合 |
KR20180034588A (ko) | 2015-07-30 | 2018-04-04 | 마크로제닉스, 인크. | Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법 |
WO2017021911A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
JP2018522044A (ja) | 2015-08-04 | 2018-08-09 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 併用治療ならびにその使用およびその方法 |
WO2017021913A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
US20190010231A1 (en) | 2015-08-07 | 2019-01-10 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1 |
EP3331919A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
WO2017024465A1 (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
CA2993276A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Yong Zheng | Novel anti-pd-1 antibodies |
WO2017024515A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
BR112018002757A8 (pt) | 2015-08-13 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio |
US11453697B1 (en) | 2015-08-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
ES2955775T3 (es) | 2015-08-27 | 2023-12-07 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón |
EA201890630A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Эйдженус Инк. | Антитела против pd-1 и способы их применения |
US11638744B2 (en) | 2015-09-03 | 2023-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist |
MX2018002723A (es) | 2015-09-03 | 2018-08-15 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos. |
JP6905163B2 (ja) | 2015-09-03 | 2021-07-21 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
WO2017049143A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of reducing liver pd-1-expressing cd8+t cells using pd-1 fc fusion proteins that bind fc receptors |
EP3353204B1 (en) | 2015-09-23 | 2023-10-18 | Mereo BioPharma 5, Inc. | Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer |
CR20220186A (es) | 2015-09-25 | 2022-07-07 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-TIGIT Y MÉTODOS DE USO (divisional 2018-0225) |
US10954300B2 (en) * | 2015-09-28 | 2021-03-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma |
EP3356416B1 (en) * | 2015-09-29 | 2021-03-24 | Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd | Pd-1 antibodies and uses thereof |
WO2017055322A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample |
WO2017055320A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample |
WO2017055324A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample |
WO2017055325A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample |
WO2017055319A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample |
EA201890790A1 (ru) * | 2015-09-29 | 2018-10-31 | Селджин Корпорейшн | Связывающие pd-1 белки и способы их применения |
WO2017055321A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample |
WO2017055326A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
WO2017055327A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample |
ES2839212T3 (es) | 2015-09-29 | 2021-07-05 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para determinar el estado metabólico de linfomas B |
CN109069622A (zh) | 2015-09-30 | 2018-12-21 | 詹森生物科技公司 | 特异性结合人cd40的拮抗性抗体和使用方法 |
US20180282415A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Combination of a PD-1 Axis Binding Antagonist and an ALK Inhibitor for Treating ALK-Negative Cancer |
WO2017059224A2 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
HUE059788T2 (hu) * | 2015-10-02 | 2022-12-28 | Symphogen As | PD-1 elleni antitestek és készítmények |
WO2017059902A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | 3' utr sequences for stabilization of rna |
WO2017062619A2 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Macrogenics, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US20180280435A1 (en) * | 2015-10-09 | 2018-10-04 | Virginia Commonwealth University | T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity |
EP3362475B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-08-30 | Innate Pharma | Cd73 blocking agents |
WO2017066414A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates for use in combination therapy |
US11207393B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses |
JP6954648B2 (ja) | 2015-10-19 | 2021-10-27 | シージー オンコロジー, インコーポレイテッド | 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法 |
US10149887B2 (en) * | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
CN105238762A (zh) * | 2015-10-26 | 2016-01-13 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
CN106632674B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-11-16 | 泽达生物医药有限公司 | 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
TW201722985A (zh) | 2015-11-02 | 2017-07-01 | 戊瑞治療有限公司 | Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療 |
US11594135B2 (en) | 2015-11-02 | 2023-02-28 | Memgen, Inc. | Methods of CD40 activation and immune checkpoint blockade |
TWI800341B (zh) | 2015-11-03 | 2023-04-21 | 美商健生生物科技公司 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
BR112018008904A2 (pt) * | 2015-11-03 | 2018-11-27 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos |
WO2017076360A1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Taipei Veterans General Hospital | Title of the invention combination therapy for malignant diseases |
US11020430B2 (en) * | 2015-11-04 | 2021-06-01 | Emory University | Immune cells with DNMT3A gene modifications and methods related thereto |
EP3371311B1 (en) | 2015-11-06 | 2021-07-21 | Orionis Biosciences BV | Bi-functional chimeric proteins and uses thereof |
US20190038713A1 (en) | 2015-11-07 | 2019-02-07 | Multivir Inc. | Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer |
HUE059589T2 (hu) * | 2015-11-12 | 2022-12-28 | Hookipa Biotech Gmbh | Arenavírus részecskék, mint rák elleni vakcinák |
CN106699889A (zh) * | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
US11072657B2 (en) | 2015-11-18 | 2021-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody |
AU2016356780A1 (en) | 2015-11-19 | 2018-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof |
PL3377107T3 (pl) | 2015-11-19 | 2020-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworu przy użyciu inhibitorów b-raf i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego |
NZ742787A (en) | 2015-11-20 | 2020-02-28 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
RU2021107536A (ru) | 2015-11-23 | 2021-07-02 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака |
BR112018011228A2 (pt) | 2015-12-01 | 2019-01-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | tratamentos de combinação e seus usos e métodos |
CN108883173B (zh) | 2015-12-02 | 2022-09-06 | 阿吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
KR20180085793A (ko) * | 2015-12-02 | 2018-07-27 | 주식회사 에스티큐브 | 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
MX363780B (es) | 2015-12-03 | 2019-04-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón. |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
JP7325186B2 (ja) | 2015-12-09 | 2023-08-14 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗薬物抗体の形成を減少させるためのii型抗cd20抗体 |
US10590169B2 (en) * | 2015-12-09 | 2020-03-17 | Virogin Biotech Canada Ltd | Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
WO2017106372A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Oncoimmune, Inc. | Chimeric and humanized anti-human ctla4 monoclonal antibodies and uses thereof |
EP3389783A4 (en) | 2015-12-15 | 2019-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL COMPOUNDS THAN INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS |
GB201522309D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Photocure Asa | Use |
CA3007671A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
US11433136B2 (en) | 2015-12-18 | 2022-09-06 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
CA3008102A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
EP3394096A1 (en) | 2015-12-21 | 2018-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Variant antibodies for site-specific conjugation |
ES2954153T3 (es) * | 2015-12-22 | 2023-11-20 | Regeneron Pharma | Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
PL3394033T3 (pl) | 2015-12-22 | 2021-05-31 | Incyte Corporation | Związki heterocykliczne jako immunomodulatory |
DK3394093T3 (da) | 2015-12-23 | 2022-04-19 | Modernatx Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider |
CN105669864B (zh) * | 2015-12-23 | 2018-10-16 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途 |
EP3405478A4 (en) * | 2015-12-23 | 2019-10-30 | Moonshot Pharma LLC | METHOD FOR INDUCING AN IMMUNE RESPONSE BY INHIBITING NONSENSE-MEDIATED CRASH |
US20200264165A1 (en) | 2016-01-04 | 2020-08-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De Larecherche Medicale) | Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
AR107320A1 (es) | 2016-01-08 | 2018-04-18 | Celgene Corp | Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos |
WO2017120422A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses |
MX2018008347A (es) | 2016-01-08 | 2018-12-06 | Hoffmann La Roche | Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3. |
SG10202007913WA (en) | 2016-01-08 | 2020-10-29 | Celgene Corp | Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide |
KR20180100224A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-07 | 노바르티스 아게 | 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질 |
DK3402503T3 (da) | 2016-01-13 | 2020-12-21 | Acerta Pharma Bv | Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer |
WO2017124050A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Bps Bioscience, Inc. | Anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
HUE054356T2 (hu) | 2016-01-21 | 2021-09-28 | Innate Pharma | Gátlási reakcióutak semlegesítése limfocitákban |
CN108884169B (zh) | 2016-01-22 | 2022-03-22 | 默沙东公司 | 抗凝血因子xi抗体 |
AU2017208819B2 (en) * | 2016-01-22 | 2023-10-19 | MabQuest SA | PD1 specific antibodies |
US11214617B2 (en) | 2016-01-22 | 2022-01-04 | MabQuest SA | Immunological reagents |
WO2017129763A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer |
EP4035681A1 (en) | 2016-01-28 | 2022-08-03 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer |
EP3407912B1 (en) | 2016-01-28 | 2022-05-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors |
JP7166923B2 (ja) | 2016-02-05 | 2022-11-08 | オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ | 標的療法剤およびその使用 |
RU2753543C1 (ru) | 2016-02-08 | 2021-08-17 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, содержащие тукаресол или его аналоги |
RU2018131123A (ru) | 2016-02-17 | 2020-03-17 | Новартис Аг | Антитела к tgf-бета2 |
CN109312347A (zh) | 2016-02-19 | 2019-02-05 | 希望之城 | 双特异性适配子 |
US20200270265A1 (en) | 2016-02-19 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
EP3419999B1 (en) | 2016-02-26 | 2021-08-04 | (INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
CN109476731A (zh) | 2016-02-29 | 2019-03-15 | 基础医药有限公司 | 治疗癌症的方法 |
CN109196121B (zh) | 2016-02-29 | 2022-01-04 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
EP3423482A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-09 | Novartis AG | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
EA201891983A8 (ru) | 2016-03-04 | 2020-05-28 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Комбинированная терапия антителами к cd73 |
ES2731579T3 (es) | 2016-03-04 | 2019-11-18 | 4D Pharma Plc | Composiciones que comprenden cepas de blautia bacteriana para tratar hipersensibilidad visceral |
US10143746B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
WO2017155981A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Protein-chaperoned t-cell vaccines |
EP3426688A1 (en) | 2016-03-08 | 2019-01-16 | Innate Pharma | Siglec neutralizing antibodies |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
WO2017156349A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Cold Genesys, Inc. | Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy |
EP3426299A4 (en) * | 2016-03-11 | 2019-10-16 | University of Louisville Research Foundation, Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TUMORS |
WO2017160599A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock |
US10947317B2 (en) | 2016-03-15 | 2021-03-16 | Mersana Therapeutics, Inc. | NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
TW202248213A (zh) | 2016-03-15 | 2022-12-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法 |
JP2019512271A (ja) | 2016-03-21 | 2019-05-16 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | T細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用 |
PT3433257T (pt) | 2016-03-24 | 2023-11-29 | Novartis Ag | Análogos nucleosídeos de alquinil como inibidores do rinovírus humano |
WO2017165681A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Gensun Biopharma Inc. | Trispecific inhibitors for cancer treatment |
US11760803B2 (en) | 2016-03-24 | 2023-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
EP3943508B1 (en) | 2016-03-29 | 2024-01-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof |
CA3018382A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
WO2017167921A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Centre Léon-Bérard | Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy |
EP3436480A4 (en) | 2016-03-30 | 2019-11-27 | Musc Foundation for Research Development | METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER BY TARGETING GLYCOPROTEIN A REPETITION PREDOMINANT (GARP) AND FOR EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY ALONE OR IN COMBINATION |
JP6869324B2 (ja) * | 2016-03-31 | 2021-05-12 | チャンスー ヤホン メディテック カンパニー リミテッド | ニトロキソリンおよびその類似体と、化学療法剤および免疫療法剤との、がんの治療における、組合せの使用 |
EP3225253A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor |
CN107286242B (zh) | 2016-04-01 | 2019-03-22 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗pd-1的单克隆抗体 |
US11209441B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis |
US10358463B2 (en) | 2016-04-05 | 2019-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US10981901B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-04-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
EP3440072B1 (en) | 2016-04-07 | 2020-01-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
US20170306050A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
CN117327650A (zh) | 2016-04-13 | 2024-01-02 | 维维雅生物技术公司 | 离体bite激活的t细胞 |
JP2019515670A (ja) | 2016-04-15 | 2019-06-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんをモニタリングし治療するための方法 |
ES2850428T3 (es) * | 2016-04-15 | 2021-08-30 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer |
MA44723A (fr) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
IL262643B2 (en) | 2016-04-29 | 2023-09-01 | Univ Texas | Targeted measurement of hormone receptor-associated transcriptional activity |
US20190298824A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof |
US10604531B2 (en) | 2016-05-05 | 2020-03-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
CN109789225A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-05-21 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 靶向检查点分子的dna单克隆抗体 |
AR108377A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Medimmune Llc | Proteínas de unión biespecíficas y sus usos |
SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
KR20190005924A (ko) | 2016-05-10 | 2019-01-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
US11236141B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-02-01 | Orionis Biosciences BV | Targeted mutant interferon-beta and uses thereof |
EP3243832A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety |
TWI822521B (zh) | 2016-05-13 | 2023-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
CN109563141A (zh) | 2016-05-13 | 2019-04-02 | 奥里尼斯生物科学公司 | 对非细胞结构的治疗性靶向 |
KR102469450B1 (ko) | 2016-05-18 | 2022-11-22 | 모더나티엑스, 인크. | 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도 |
MA45037A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer |
EP4137509A1 (en) | 2016-05-18 | 2023-02-22 | ModernaTX, Inc. | Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof |
EP3458053B1 (en) | 2016-05-20 | 2021-12-08 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
ES2904880T3 (es) | 2016-05-20 | 2022-04-06 | Lilly Co Eli | Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1 |
CN105968200B (zh) | 2016-05-20 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用 |
US20190292259A1 (en) | 2016-05-24 | 2019-09-26 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
CN106008714B (zh) * | 2016-05-24 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用 |
CN109476641B (zh) | 2016-05-24 | 2022-07-05 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途 |
IL263224B2 (en) | 2016-05-25 | 2024-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Use of a HISTONE DEACETYLASE inhibitor and a population of activation-free pluripotent cells for cancer treatment |
MX2018014387A (es) | 2016-05-27 | 2019-03-14 | Agenus Inc | Anticuerpos anti proteina inmunoglobulina de linfocitos t y dominio de mucina 3 (tim-3) y métodos para usarlos. |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
CN109562195A (zh) | 2016-06-01 | 2019-04-02 | 百时美施贵宝公司 | 用pd-l1结合多肽进行pet成像 |
PT3463457T (pt) | 2016-06-02 | 2023-09-07 | Bristol Myers Squibb Co | Bloqueio de pd-1 com nivolumab em linfoma de hodgkin refratário |
ES2965957T3 (es) | 2016-06-02 | 2024-04-17 | Ultimovacs Asa | Una vacuna junto con un inhibidor del punto de control inmunitario para usar en el tratamiento del cáncer |
EP3464368B1 (en) | 2016-06-02 | 2023-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment |
EP3463454A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer |
US11332529B2 (en) | 2016-06-03 | 2022-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating colorectal cancer |
EP3464369A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
SG11201810872UA (en) | 2016-06-06 | 2019-01-30 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composition and method for reducing neutropenia |
WO2017214182A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
WO2017214321A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Gliknik Inc. | Cysteine-optimized stradomers |
KR20190015748A (ko) | 2016-06-08 | 2019-02-14 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물 |
AU2017279027A1 (en) | 2016-06-08 | 2018-12-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical Compounds |
WO2017218435A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis |
AU2017286432B2 (en) | 2016-06-14 | 2020-09-24 | Adimab, Llc | Anti-coagulation factor XI antibodies |
US10071973B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-09-11 | Novartis Ag | Crystalline isoxazole hydroxamic acid compounds |
RU2019100102A (ru) * | 2016-06-16 | 2020-07-16 | Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити | Гуманизированные и химерные моноклональные антитела против cd81 |
WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
MX2018016273A (es) | 2016-06-20 | 2019-07-04 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores. |
TWI784957B (zh) | 2016-06-20 | 2022-12-01 | 英商克馬伯有限公司 | 免疫細胞介素 |
CN109640999A (zh) | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
US11306143B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of TIM-4 antagonist and PD-1 antagonist and methods of use |
US11141434B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Programmed death 1 ligand 1 (PD-L1) binding proteins and methods of use thereof |
WO2018011166A2 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample |
TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
RU2656181C1 (ru) * | 2016-07-13 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения |
JP7027401B2 (ja) | 2016-07-14 | 2022-03-01 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
CA3030841A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
KR102565885B1 (ko) | 2016-07-20 | 2023-08-09 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법 |
EP3487503A1 (en) | 2016-07-20 | 2019-05-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Isoquinoline derivatives as perk inhibitors |
JP2019528251A (ja) | 2016-07-20 | 2019-10-10 | エスティーキューブ,インコーポレイテッド | グリコシル化pd−l1に結合する抗体の組合せを使用するがんの処置および治療の方法 |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
JP2019525934A (ja) | 2016-07-29 | 2019-09-12 | イーライ リリー アンド カンパニー | 癌の治療に使用するためのメレスチニブおよび抗pd−l1または抗pd−1阻害剤を用いた組み合わせ治療 |
WO2018025221A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy |
EP3494139B1 (en) | 2016-08-05 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
RU2725950C1 (ru) * | 2016-08-05 | 2020-07-07 | И-Байолоджикс Инк. | Антитела против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (pd-1) и их применение |
WO2018026248A1 (ko) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | 주식회사 와이바이오로직스 | 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도 |
JP7250674B2 (ja) | 2016-08-08 | 2023-04-03 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療及び診断方法 |
WO2018027524A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibody formulation |
WO2018029336A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway. |
WO2018031865A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor |
AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
KR102493853B1 (ko) | 2016-08-19 | 2023-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세코-시클로프로파피롤로인돌 화합물, 그의 항체-약물 접합체, 및 제조 및 사용 방법 |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
EP4342978A2 (en) | 2016-09-01 | 2024-03-27 | Chimera Bioengineering Inc. | Gold optimized car t-cells |
TW201811788A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物 |
WO2018048975A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
CA3035976A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers |
WO2018046736A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
WO2018046738A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer |
WO2018053010A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | North Carolina State University | Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents |
HUE051700T2 (hu) | 2016-09-14 | 2021-03-29 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-PD-1 antitestek |
EP3512885B1 (en) | 2016-09-16 | 2024-02-21 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-pd-1 antibodies |
US11090391B2 (en) | 2016-09-16 | 2021-08-17 | The Johns Hopkins University | Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery |
WO2018053405A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
WO2018053463A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells |
RU2759334C2 (ru) | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
CN107840887B (zh) * | 2016-09-21 | 2022-03-25 | 基石药业(苏州)有限公司 | 一种新的pd-1单克隆抗体 |
US11077178B2 (en) | 2016-09-21 | 2021-08-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use |
WO2018055080A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof |
WO2018057955A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains |
EP3516396A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-31 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Predicting response to pd-1 axis inhibitors |
MX2019003569A (es) | 2016-09-27 | 2020-07-22 | Oncologie Inc | Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos. |
MX2019003447A (es) | 2016-09-27 | 2019-08-29 | Univ Texas | Metodos para mejorar la terapia de bloqueo del punto de control inmune mediante la modulacion del microbioma. |
JOP20190061A1 (ar) | 2016-09-28 | 2019-03-26 | Novartis Ag | مثبطات بيتا-لاكتاماز |
MX2019003603A (es) | 2016-09-29 | 2019-08-01 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje pd-1 y un taxano. |
TN2020000159A1 (en) | 2016-10-04 | 2022-04-04 | Merck Sharp & Dohme | BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS |
AU2017339856A1 (en) | 2016-10-06 | 2019-05-23 | Merck Patent Gmbh | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AR110676A1 (es) | 2016-10-07 | 2019-04-24 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos |
TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
TW202246349A (zh) | 2016-10-11 | 2022-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗lag-3抗體及其使用方法 |
US11291718B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
MA46542A (fr) | 2016-10-12 | 2021-03-31 | Univ Texas | Procédés et compositions pour une immunothérapie par tusc2 |
WO2018071576A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Treatment of tumors by inhibition of cd300f |
US20190263927A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer |
WO2018073753A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Novartis Ag | Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
WO2018075447A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma) |
WO2018075842A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom |
ES2917000T3 (es) | 2016-10-24 | 2022-07-06 | Orionis Biosciences BV | Interferón-gamma mutante diana y usos del mismo |
MA46669A (fr) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Re-stimulation de lymphocytes infiltrant les tumeurs cryoconservés |
US20190315865A1 (en) * | 2016-10-28 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
CA3041684C (en) | 2016-11-01 | 2023-09-26 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1) |
MA50677A (fr) | 2016-11-01 | 2021-07-14 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3) |
TW201829462A (zh) | 2016-11-02 | 2018-08-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 結合蛋白 |
AU2017355401A1 (en) * | 2016-11-02 | 2019-05-02 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to PD-1 and uses thereof |
BR112019008426A2 (pt) | 2016-11-02 | 2019-09-03 | Engmab Sarl | anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
PE20191131A1 (es) | 2016-11-03 | 2019-09-02 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
CN110267971B (zh) | 2016-11-07 | 2023-12-19 | 百时美施贵宝公司 | 免疫调节剂 |
WO2018089293A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies |
US11883430B2 (en) | 2016-11-09 | 2024-01-30 | Musc Foundation For Research Development | CD38-NAD+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy |
WO2018089688A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Jinjun Shi | Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system |
US20190345500A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-11-14 | |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation |
AU2017361081A1 (en) | 2016-11-15 | 2019-05-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
CN110199016A (zh) | 2016-11-17 | 2019-09-03 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 残余肿瘤浸润淋巴细胞及其制备和使用方法 |
EP3541423A4 (en) * | 2016-11-18 | 2020-10-07 | The Regents of The University of California | MODIFIED ANTIBODIES AND THEIR USES |
US11359018B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-06-14 | Symphogen A/S | Anti-PD-1 antibodies and compositions |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
US20190365788A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-12-05 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
CA3045306A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
EP3548071A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-15 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES |
TW201825119A (zh) | 2016-11-30 | 2018-07-16 | 日商協和醱酵麒麟有限公司 | 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法 |
CN110248676A (zh) | 2016-12-01 | 2019-09-17 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 组合疗法 |
EP3548068A1 (en) | 2016-12-01 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy |
MX2019006448A (es) * | 2016-12-01 | 2020-02-05 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet. |
CA3045508A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
WO2018106738A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof |
MX2019006340A (es) | 2016-12-07 | 2019-11-07 | Agenus Inc | Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos. |
CA3046082A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
KR20190095929A (ko) | 2016-12-09 | 2019-08-16 | 글리크닉 인코포레이티드 | 다합체화 스트라도머인 gl-2045의 제조 최적화 |
WO2018111902A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Multivir Inc. | Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases |
WO2018110515A1 (ja) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ |
EP3551663A1 (en) | 2016-12-12 | 2019-10-16 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens |
US20200095301A1 (en) | 2016-12-14 | 2020-03-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof |
WO2018112364A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating melanoma |
WO2018112360A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Evelo Biosciences, Inc. | Combination therapies for treating cancer |
US11267883B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-03-08 | Cephalon, Inc. | Antibodies that specifically bind to human IL-15 and uses thereof |
CN110582493B (zh) | 2016-12-22 | 2024-03-08 | 因赛特公司 | 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物 |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
CN106519034B (zh) | 2016-12-22 | 2020-09-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
JP7122758B2 (ja) * | 2016-12-23 | 2022-08-22 | アールイーエムディー バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | プログラム死-1(pd-1)に結合する抗体を使用する免疫療法 |
EP3559209A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-03-10 | Keio University | COMPOSITION AND METHOD OF INDUCTION OF CD8 + CELLS |
CN110869052A (zh) | 2016-12-23 | 2020-03-06 | 维图生物制剂公司 | 癌症的治疗 |
WO2018122249A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer |
WO2018122245A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer |
EA039433B1 (ru) | 2017-01-05 | 2022-01-27 | Нетрис Фарма | Комбинированное лечение лекарственными средствами, интерферирующими с нетрином-1, и лекарственными средствами, ингибиторами контрольных точек иммуного ответа |
US11357841B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-06-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
US11633393B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-04-25 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11613785B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-03-28 | Onkosxcel Therapeutics, Llc | Predictive and diagnostic methods for prostate cancer |
EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
EP4219563A3 (en) | 2017-01-09 | 2023-10-04 | Tesaro, Inc. | Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies |
MA47206A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Tesaro Inc | Méthodes de traitement du cancer au moyen d'anticorps anti-tim-3 |
KR20190103226A (ko) | 2017-01-13 | 2019-09-04 | 아게누스 인코포레이티드 | Ny-eso-1에 결합하는 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법 |
WO2018134279A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1 |
EP3570870A1 (en) | 2017-01-20 | 2019-11-27 | Novartis AG | Combination therapy for the treatment of cancer |
CN108341871A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
WO2018140671A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Celgene Corporation | 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof |
KR20190109479A (ko) | 2017-02-01 | 2019-09-25 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증의 감소 방법 |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
US20200023071A1 (en) | 2017-02-06 | 2020-01-23 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
WO2018141964A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences Nv | Targeted chimeric proteins and uses thereof |
WO2018144999A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences, Inc. | Targeted engineered interferon and uses thereof |
WO2018146128A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
WO2018146148A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy |
JP7161481B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-10-26 | ノバルティス アーゲー | 1-(4-アミノ-5-ブロモ-6-(1h-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1h-ピラゾール-4-オール及びがんの治療におけるその使用 |
WO2018150326A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CN110536905B (zh) | 2017-02-21 | 2023-10-27 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗肺癌的抗pd-1抗体 |
WO2018156434A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. | Tim3-binding chimeric antigen receptors |
JP7162398B2 (ja) | 2017-02-24 | 2022-10-28 | ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム | 早期膵がん検出アッセイ |
US11459394B2 (en) | 2017-02-24 | 2022-10-04 | Macrogenics, Inc. | Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof |
WO2018156888A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Biothera Pharmaceuticals, Inc. | Beta glucan immunopharmacodynamics |
EP3585437B1 (en) | 2017-02-24 | 2022-12-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody |
JP2020509009A (ja) | 2017-02-27 | 2020-03-26 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド |
MX2019010086A (es) | 2017-02-27 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Esquema de dosificacion para una combinacion de ceritinib y una molecula de anticuerpo anti-pd-1. |
WO2018160536A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine |
TW201834697A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | Her2標靶抗體-藥物結合物之組合療法 |
UY37621A (es) | 2017-02-28 | 2018-09-28 | Sanofi Sa | Arn terapéutico que codifica citoquinas |
EP3366703B1 (en) | 2017-02-28 | 2019-04-03 | Ralf Kleef | Immune checkpoint therapy with hyperthermia |
TW201837467A (zh) | 2017-03-01 | 2018-10-16 | 美商建南德克公司 | 用於癌症之診斷及治療方法 |
WO2018162944A1 (en) * | 2017-03-04 | 2018-09-13 | Shenzhen Runshin Bioscience | Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor |
EP3592868B1 (en) | 2017-03-06 | 2022-11-23 | Novartis AG | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
US20200150125A1 (en) | 2017-03-12 | 2020-05-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of diagnosing and prognosing cancer |
WO2018167780A1 (en) | 2017-03-12 | 2018-09-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of prognosing and treating cancer |
WO2018170133A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Amgen Inc. | Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer |
CN111010875B (zh) | 2017-03-15 | 2024-04-05 | 库尔生物制药有限公司 | 用于调节免疫应答的方法 |
WO2018170288A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
CN110382544B (zh) | 2017-03-16 | 2023-12-22 | 先天制药公司 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
EP3600427A1 (en) | 2017-03-24 | 2020-02-05 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and compositions for treating melanoma |
CN108623686A (zh) | 2017-03-25 | 2018-10-09 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
KR102653567B1 (ko) | 2017-03-28 | 2024-04-02 | 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 | 인간 pd1 펩티드 백신 및 이의 용도 |
SG11201907948TA (en) * | 2017-03-29 | 2019-09-27 | Celgene Corp | Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof |
JOP20190224A1 (ar) | 2017-03-29 | 2019-09-26 | Iovance Biotherapeutics Inc | عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي |
US11254913B1 (en) | 2017-03-29 | 2022-02-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
JP2020512357A (ja) | 2017-03-31 | 2020-04-23 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 抗gitr抗体を使用した癌の併用療法 |
CN110475567A (zh) | 2017-03-31 | 2019-11-19 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗癌组合疗法 |
MA50056A (fr) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Bristol Myers Squibb Co | Procédés de traitement de tumeur |
CN116763733A (zh) | 2017-03-31 | 2023-09-19 | 富士胶片株式会社 | 脂质体组合物及医药组合物 |
CN110914300A (zh) | 2017-04-03 | 2020-03-24 | 安康乐济股份有限公司 | 使用ps靶向抗体与免疫肿瘤学药剂治疗癌症的方法 |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
JP2020513009A (ja) | 2017-04-05 | 2020-04-30 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | Pd−1、tim−3、およびlag−3を標的とする併用治療 |
MX2019011945A (es) | 2017-04-05 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion contra cancer. |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
BR112019017241A2 (pt) | 2017-04-13 | 2020-04-14 | Agenus Inc | anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos |
AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
MX2019012192A (es) | 2017-04-14 | 2020-01-21 | Genentech Inc | Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer. |
CA3060554A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer |
CN108728444A (zh) | 2017-04-18 | 2018-11-02 | 长春华普生物技术股份有限公司 | 免疫调节性多核苷酸及其应用 |
JP2020517256A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多重特異性分子およびその使用 |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN106939049B (zh) | 2017-04-20 | 2019-10-01 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用 |
EP4286009A3 (en) | 2017-04-21 | 2024-04-03 | Sillajen, Inc. | Oncolytic vaccinia virus and checkpoint inhibitor combination therapy |
KR20190141223A (ko) | 2017-04-26 | 2019-12-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 디술피드 결합 환원을 최소화하는 항체 생산 방법 |
AR111419A1 (es) | 2017-04-27 | 2019-07-10 | Novartis Ag | Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
WO2018201014A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP4328241A2 (en) | 2017-04-28 | 2024-02-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
CN110809582B (zh) * | 2017-05-01 | 2023-12-22 | 儿童医疗中心有限公司 | 涉及抗pd1抗体试剂的方法以及组合物 |
EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
CA3060581A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
AU2018263837A1 (en) * | 2017-05-02 | 2019-12-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of anti-CTLA4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof |
AR111658A1 (es) | 2017-05-05 | 2019-08-07 | Novartis Ag | 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
KR102376863B1 (ko) | 2017-05-12 | 2022-03-21 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 메소텔린 결합 단백질 |
EP3621624B1 (en) | 2017-05-12 | 2023-08-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
CN110869392A (zh) | 2017-05-16 | 2020-03-06 | 百时美施贵宝公司 | 用抗gitr激动性抗体治疗癌症 |
JP2020520923A (ja) | 2017-05-17 | 2020-07-16 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんを処置するための方法 |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
CN108948194B (zh) * | 2017-05-19 | 2023-02-17 | 上海药明生物技术有限公司 | 一种新的ctla-4单克隆抗体 |
AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
RS61872B1 (sr) | 2017-05-22 | 2021-06-30 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN108948206B (zh) * | 2017-05-23 | 2022-08-23 | 赵磊 | 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途 |
BR112019024127A2 (pt) | 2017-05-24 | 2020-06-23 | Pandion Therapeutics, Inc. | Imunotolerância alvejada |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
JP6978514B2 (ja) | 2017-05-24 | 2021-12-08 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | 細菌株を含む組成物 |
US20200270334A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
US20200362058A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-11-19 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
KR20220167342A (ko) | 2017-05-25 | 2022-12-20 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
JP2020521780A (ja) | 2017-05-29 | 2020-07-27 | ガママブス ファルマ | 癌関連免疫抑制阻害剤 |
JP2020522691A (ja) | 2017-05-30 | 2020-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Lag−3陽性腫瘍の処置 |
KR20200010500A (ko) | 2017-05-30 | 2020-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물 |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
EP3630834A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
JOP20190279A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة |
WO2018222901A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
BR112019025188A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-23 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
CA3065929A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Michael Wayne SAVILLE | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
WO2018223004A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
KR20200014363A (ko) | 2017-06-01 | 2020-02-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법 |
EP3630126A4 (en) | 2017-06-02 | 2021-03-17 | The Penn State Research Foundation | CERAMIDE NANOLIPOSOMES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR IMMUNOTHERAPY |
CA3061053A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-cancer combination therapy |
WO2018223101A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
TW201919662A (zh) | 2017-06-05 | 2019-06-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 對雙重難治性黑色素瘤使用腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法 |
CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
WO2018225093A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
JP2020522555A (ja) | 2017-06-09 | 2020-07-30 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 組み合わせ療法 |
BR112019024291A2 (pt) | 2017-06-09 | 2020-07-28 | Providence Health & Services-Oregon | utilização de cd39 e de cd103 para a identificação de células t tumorais humanas reativas para o tratamento do câncer |
HRP20220747T1 (hr) | 2017-06-14 | 2022-10-14 | 4D Pharma Research Limited | Pripravci koji sadrže bakterijske sojeve |
PT3638271T (pt) | 2017-06-14 | 2021-01-05 | 4D Pharma Res Ltd | Composições contendo estirpes bacterianas |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
EP3641814A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-06-23 | Medicenna Therapeutics Inc. | USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF |
EP3641739A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | Institut Curie | Inhibitor of suv39h1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy |
WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
JP2020525434A (ja) | 2017-06-22 | 2020-08-27 | ムーンショット ファーマ エルエルシー | アンレキサノクス及び免疫調節剤を含む組成物で癌を治療する方法 |
BR112019027402A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Celgene Corporation | tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b |
JP7433910B2 (ja) | 2017-06-22 | 2024-02-20 | ノバルティス アーゲー | Cd73に対する抗体分子及びその使用 |
KR20200020858A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Pd-1의 길항제로서 작용하는 면역조정제 |
BR112019027025A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-06-30 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | composições farmacêuticas |
CN110831972B (zh) * | 2017-06-25 | 2023-05-12 | 西雅图免疫公司 | 抗pd-l1抗体及其制备和使用方法 |
JP2020529862A (ja) * | 2017-06-25 | 2020-10-15 | システィミューン, インク.Systimmune, Inc. | 抗pd−1抗体とその作製及び使用方法 |
CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
WO2019006007A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019003164A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Neuracle Science Co., Ltd. | USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS |
JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
EP3644999B1 (en) | 2017-06-30 | 2022-12-14 | Celgene Corporation | Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide |
TWI828626B (zh) * | 2017-06-30 | 2024-01-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法 |
CN111164069A (zh) | 2017-07-03 | 2020-05-15 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物 |
WO2019008507A1 (en) | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES |
EA202090003A1 (ru) * | 2017-07-06 | 2020-06-18 | Мерус Н.В. | Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка |
EP3649155A1 (en) | 2017-07-06 | 2020-05-13 | Merus N.V. | Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies |
TW201920275A (zh) | 2017-07-06 | 2019-06-01 | 荷蘭商米樂斯股份有限公司 | 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體 |
AU2018298676A1 (en) | 2017-07-10 | 2019-12-19 | Innate Pharma | Siglec-9-neutralizing antibodies |
IL271889B2 (en) | 2017-07-10 | 2023-03-01 | Celgene Corp | Antisplit compounds and methods of their use |
WO2019016174A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Institut Gustave Roussy | METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES |
JP2020527572A (ja) | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
WO2019020593A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
WO2019023624A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS |
CR20200099A (es) | 2017-08-03 | 2020-07-24 | Amgen Inc | Muteínas de interleucina 21 y métodos de tratamiento |
WO2019025863A2 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION |
JP2020530838A (ja) | 2017-08-04 | 2020-10-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | がん治療のためのベンゾ[b]チオフェンSTINGアゴニスト |
AU2018311965A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
SG11202001441WA (en) | 2017-08-18 | 2020-03-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Polymorphic form of tg02 |
CN111511762A (zh) | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 天演药业公司 | 抗cd137分子及其用途 |
CN107383174B (zh) * | 2017-08-21 | 2019-01-18 | 生工生物工程(上海)股份有限公司 | 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途 |
IL310079A (en) | 2017-08-28 | 2024-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancer |
JP7387585B2 (ja) | 2017-09-04 | 2023-11-28 | アジェナス インコーポレイテッド | 混合系統白血病(mll)特異的ホスホペプチドに結合するt細胞受容体およびその使用方法 |
UY37866A (es) | 2017-09-07 | 2019-03-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp. |
EP3679070A1 (en) * | 2017-09-07 | 2020-07-15 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
SG11202001606XA (en) | 2017-09-13 | 2020-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer |
EP3684410A1 (en) | 2017-09-19 | 2020-07-29 | Institut Curie | Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy |
EP3684413A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent |
US20200239559A1 (en) | 2017-09-29 | 2020-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy |
WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
US11492375B2 (en) | 2017-10-03 | 2022-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic peptide immunomodulators |
TW201927771A (zh) | 2017-10-05 | 2019-07-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法 |
JP7291130B2 (ja) | 2017-10-05 | 2023-06-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | インターフェロン遺伝子の刺激物質(sting)の調節物質 |
SG11202002192QA (en) | 2017-10-06 | 2020-04-29 | Innate Pharma | Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis |
WO2019072566A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Biotest Ag | COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
SG11202003081WA (en) | 2017-10-11 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
CN111247169A (zh) | 2017-10-15 | 2020-06-05 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
WO2019077062A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Vivia Biotech, S.L. | C-CELLS ACTIVATED BY BIT |
US11685782B2 (en) | 2017-10-23 | 2023-06-27 | Children's Medical Center Corporation | Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
KR20200079293A (ko) | 2017-10-31 | 2020-07-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 고위험 다발성 골수종을 치료하는 방법 |
CA3080904A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2019089921A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
US10617667B2 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating brain tumors |
KR20200116077A (ko) | 2017-11-01 | 2020-10-08 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드 |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
US20210179607A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2019087087A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
CN111386128A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的联合疗法 |
JP2021502066A (ja) | 2017-11-06 | 2021-01-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び療法 |
EP3706778A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
EP3706803A4 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-04 | Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. | CONJUGATES OF BIOMOLECULES AND THEIR USES |
WO2019094268A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Armo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors |
US11529344B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-12-20 | Pfizer Inc. | EZH2 inhibitor combination therapies |
WO2019099314A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
CN109467603B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-02-21 | 拜西欧斯(北京)生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其制备方法和应用 |
JP2021503478A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
JP2021503458A (ja) | 2017-11-17 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びb型肝炎治療のためのそれらの使用 |
KR102478433B1 (ko) | 2017-11-17 | 2022-12-15 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ilt3)에 대해 특이적인 항체 및 그의 용도 |
EP3710576A1 (en) | 2017-11-17 | 2020-09-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies |
WO2019101956A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and compositions for treating cancers |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
WO2019108795A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
KR20200096253A (ko) | 2017-11-30 | 2020-08-11 | 노파르티스 아게 | Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도 |
WO2019104716A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Adagene Inc. | Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
WO2019113464A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
US11946094B2 (en) | 2017-12-10 | 2024-04-02 | Augusta University Research Institute, Inc. | Combination therapies and methods of use thereof |
EP3724225A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
TW201930340A (zh) | 2017-12-18 | 2019-08-01 | 美商尼恩醫療公司 | 新抗原及其用途 |
CR20200313A (es) | 2017-12-19 | 2020-12-01 | Univ Rockefeller | VARIANTES DE DOMINIO DE Fc DE IgG HUMANA CON FUNCIÓN EFECTIVA MEJORADA |
US11685761B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
WO2019123285A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals |
CN111757757A (zh) | 2017-12-21 | 2020-10-09 | 梅尔莎纳医疗公司 | 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物 |
CN115925943A (zh) * | 2017-12-27 | 2023-04-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
EP3732198A1 (en) | 2017-12-27 | 2020-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019133847A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Oncorus, Inc. | Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
EP3735590A1 (en) | 2018-01-04 | 2020-11-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma resistant |
US11324774B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-05-10 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof |
WO2019136459A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells |
BR112020013848A2 (pt) | 2018-01-08 | 2020-12-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
US11713446B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-08-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells |
EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
BR112020013954A2 (pt) | 2018-01-09 | 2020-12-01 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. | composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a |
CR20200330A (es) | 2018-01-12 | 2020-12-23 | Amgen Inc | Anticuerpos anti-pd-1 y métodos de tratamiento |
CA3084370A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
JP7358361B2 (ja) | 2018-01-12 | 2023-10-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
EP3740506A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
CA3096287A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
EA202091751A1 (ru) | 2018-01-22 | 2020-11-06 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Композиции и способы лечения рака |
WO2019147670A1 (en) | 2018-01-23 | 2019-08-01 | Nextcure, Inc. | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
CA3089226A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin |
MA51679A (fr) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis Inc | Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase |
SG11202006945PA (en) | 2018-01-26 | 2020-08-28 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CA3088200A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN108314734B (zh) * | 2018-01-31 | 2021-11-05 | 中国药科大学 | 抗pd-1单克隆抗体及其应用 |
WO2019149716A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3 |
JP7383620B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-11-20 | セルジーン コーポレイション | 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 |
US20210038659A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
MX2020008208A (es) | 2018-02-05 | 2020-11-09 | Orionis Biosciences Inc | Agentes de unión a fibroblastos y uso de estos. |
CA3090652A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | The General Hospital Corporation | Repeat rna as biomarkers of tumor immune response |
US20200405806A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors |
TWI804572B (zh) * | 2018-02-09 | 2023-06-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 雙特異性抗體 |
US11723934B2 (en) | 2018-02-09 | 2023-08-15 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
NL2020422B1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-19 | Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy. |
UA126458C2 (uk) | 2018-02-13 | 2022-10-05 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
MX2020008446A (es) * | 2018-02-13 | 2020-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Metodos para el tratamiento contra el cancer mediante anticuerpos anti-pd-1 y anticuerpos anti-ctla4. |
CN111757894A (zh) | 2018-02-14 | 2020-10-09 | Abba 疗法股份公司 | 抗人类pd-l2抗体 |
WO2019162325A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors |
PE20211001A1 (es) | 2018-02-27 | 2021-06-01 | Incyte Corp | Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b |
US20200407365A1 (en) | 2018-02-28 | 2020-12-31 | Novartis Ag | Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
AR114127A1 (es) | 2018-03-02 | 2020-07-22 | Lilly Co Eli | Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos |
CA3090620A1 (en) | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Institut Curie | Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy |
AU2019232625A1 (en) | 2018-03-07 | 2020-09-17 | Pfizer Inc. | Anti-PD-1 antibody compositions |
GB201803746D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
GB201803745D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
JP2021517589A (ja) | 2018-03-12 | 2021-07-26 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用 |
CN108434452A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-08-24 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用 |
WO2019177011A1 (ja) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 国立大学法人大阪大学 | 腫瘍免疫賦活剤 |
CN110272490B (zh) * | 2018-03-14 | 2021-05-14 | 上海开拓者生物医药有限公司 | 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途 |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
EP3765517A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
KR102411489B1 (ko) | 2018-03-14 | 2022-06-23 | 서피스 온콜로지, 인크. | Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
EP3768698A4 (en) | 2018-03-19 | 2022-03-30 | MultiVir Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING TUMOR SUPPRESSIVE GENE THERAPY AND CD122/CD132 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2021518380A (ja) * | 2018-03-19 | 2021-08-02 | アベオメ コーポレーション | プログラム細胞死リガンド1(pd−l1)に対する高親和性中和モノクローナル抗体、及びその使用 |
US20210061912A1 (en) * | 2018-03-20 | 2021-03-04 | WuXi Biologics Ireland Limited | Novel anti-pd-1 antibodies |
TW201945393A (zh) | 2018-03-21 | 2019-12-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 在酸性pH結合至VISTA之抗體 |
US11332524B2 (en) | 2018-03-22 | 2022-05-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
TW202003565A (zh) | 2018-03-23 | 2020-01-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗mica及/或micb抗體及其用途 |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
CN112292145A (zh) | 2018-03-25 | 2021-01-29 | 斯尼普生物群系有限公司 | 治疗和预防微生物感染 |
WO2019185792A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Philogen S.P.A | Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors |
MX2020010264A (es) | 2018-03-29 | 2020-11-06 | Iovance Biotherapeutics Inc | Procesos para la produccion de linfocitos infiltrantes en tumor y usos de los mismos en inmunoterapia. |
US11220546B2 (en) * | 2018-03-29 | 2022-01-11 | I-Mab Biopharma Us Limited | Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof |
CN108588030B (zh) * | 2018-03-30 | 2020-07-14 | 四川迈克生物新材料技术有限公司 | 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用 |
CN111971306A (zh) | 2018-03-30 | 2020-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
WO2019195063A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
CN111971277B (zh) | 2018-04-03 | 2023-06-06 | 默沙东有限责任公司 | 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物 |
CN112292399A (zh) | 2018-04-04 | 2021-01-29 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd27抗体及其用途 |
WO2019193540A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
WO2019193541A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
CA3096674A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
AU2019255515B2 (en) * | 2018-04-15 | 2023-04-06 | Immvira Co., Limited | Antibodies binding PD-1 and uses thereof |
US20210095032A1 (en) * | 2018-04-15 | 2021-04-01 | Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd. | Antibodies binding pd-1 and uses thereof |
EP3782618A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-01-26 | OnQuality Pharmaceuticals China Ltd. | METHOD OF PREVENTING OR TREATING SIDE EFFECTS OF CANCER THERAPY |
US10968201B2 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Tempest Therapeutics, Inc. | Bicyclic carboxamides and methods of use thereof |
IL278090B1 (en) | 2018-04-18 | 2024-03-01 | Xencor Inc | Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα ohi-fc and their uses |
CA3097593A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
US10907161B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-02 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic RIG-I-like receptor agonists |
JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
US11542505B1 (en) | 2018-04-20 | 2023-01-03 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted RIG-I agonists: compositions and methods thereof |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
MA52363A (fr) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc | Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
KR20210005138A (ko) | 2018-04-27 | 2021-01-13 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 종양 침윤 림프구의 확장 및 유전자 편집을 위한 폐쇄 방법 및 면역요법에서의 그의 용도 |
WO2019207942A1 (ja) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | OTA Takayo | 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
BR112020022145A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-01-26 | Merck Patent Gmbh | inibição combinada de pd-1/pd-l1, tgfbeta e dna-pk para o tratamento de câncer |
CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN112867716A (zh) | 2018-05-04 | 2021-05-28 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法 |
AU2019264232A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-12 | Tollys | TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
CN112368020A (zh) * | 2018-05-07 | 2021-02-12 | 展马博联合股份有限公司 | 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法 |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2019217753A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
HUE057852T2 (hu) | 2018-05-14 | 2022-06-28 | Gilead Sciences Inc | MCL-1 inhibítorok |
WO2019222359A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Duke University | Systems and methods for genetic manipulation of akkermansia species |
JP2021523170A (ja) | 2018-05-15 | 2021-09-02 | メディミューン リミテッド | 癌の処置 |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3794039A4 (en) * | 2018-05-17 | 2022-05-04 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | PD-1 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF |
JP7391046B2 (ja) | 2018-05-18 | 2023-12-04 | インサイト・コーポレイション | A2a/a2b阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体 |
EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
EP4218762A3 (en) | 2018-05-23 | 2023-08-16 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use |
BR112020023756A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-09 | Celgene Corporation | tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila |
EA202092747A1 (ru) | 2018-05-29 | 2021-03-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Модифицированные саморазрушающиеся фрагменты для применения в пролекарствах и конъюгатах и способы применения и изготовления |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232319A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cd73 |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US11352320B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
EP3801766A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-04-14 | Novartis AG | Hepatitis b antibodies |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
KR20210016426A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-15 | 노파르티스 아게 | Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 |
EP3802579A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof |
EP3801523A2 (en) * | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods of using splicing modulators |
WO2019227490A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Compositions and methods for imaging |
AU2019277029C1 (en) | 2018-06-01 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Binding molecules against BCMA and uses thereof |
US20210221908A1 (en) | 2018-06-03 | 2021-07-22 | Lamkap Bio Beta Ltd. | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
WO2019241426A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3806848A2 (en) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors |
EA202092518A1 (ru) | 2018-06-18 | 2021-08-23 | Иннейт Фарма | Композиции и способы лечения рака |
CN112533629A (zh) | 2018-06-19 | 2021-03-19 | 阿尔莫生物科技股份有限公司 | 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法 |
AU2019288048B2 (en) | 2018-06-20 | 2022-08-11 | Fujifilm Corporation | Combined medicine comprising gemcitabine-encapsulated liposome composition and immune checkpoint blockade |
WO2019244979A1 (ja) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 富士フイルム株式会社 | 薬物を内包するリポソーム組成物および免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ医薬 |
TW202005985A (zh) | 2018-06-21 | 2020-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法 |
WO2019246557A1 (en) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
WO2020005068A2 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof |
AU2019297451A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
PE20211604A1 (es) | 2018-07-09 | 2021-08-23 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a ilt4 |
CA3105750A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Precigen, Inc. | Fusion constructs and methods of using thereof |
US20210253528A1 (en) | 2018-07-09 | 2021-08-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
RS64759B1 (sr) | 2018-07-10 | 2023-11-30 | Novartis Ag | 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion derivati i njihova primena u lečenju bolesti zavisnih od cink prsta 2 (ikzf2) iz porodice ikaros |
TW202028235A (zh) | 2018-07-11 | 2020-08-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 於酸性ph結合至含免疫球蛋白v域之t細胞活化抑制子(vista)之抗體 |
AU2019301699B2 (en) | 2018-07-11 | 2023-11-02 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
KR20210031479A (ko) | 2018-07-12 | 2021-03-19 | 에프-스타 베타 리미티드 | Cd137 및 ox40에 결합하는 항체 분자 |
GB201811410D0 (en) | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | OX40 Binding molecules |
US20210277135A1 (en) | 2018-07-13 | 2021-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor |
TWI732245B (zh) | 2018-07-13 | 2021-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
CA3104147A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
CN110734493B (zh) * | 2018-07-20 | 2021-12-17 | 厦门大学 | 抗pd-1抗体及其用途 |
MA53381A (fr) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1 |
BR112021000511A2 (pt) | 2018-07-26 | 2021-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer |
WO2020021061A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
CN112703011A (zh) | 2018-08-06 | 2021-04-23 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗癌症的方法和组合物 |
WO2020030571A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof |
WO2020031107A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ccr2及びcsf1rを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
CN110423757B (zh) * | 2018-08-11 | 2021-03-30 | 广东天科雅生物医药科技有限公司 | 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法 |
CA3109999A1 (en) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | Abl Bio Inc. | Anti-pd-l1/anti-lag3 bispecific antibodies and uses thereof |
AU2019328632A1 (en) | 2018-08-27 | 2021-03-25 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Combination therapies comprising CD137/HER2 bispecific agents and PD-1 axis inhibitors and uses thereof |
WO2020047004A2 (en) * | 2018-08-28 | 2020-03-05 | 10X Genomics, Inc. | Methods of generating an array |
WO2020044206A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
US20210340279A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-11-04 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
JP2021535169A (ja) | 2018-09-03 | 2021-12-16 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Teadモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体 |
WO2020048942A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses |
WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
CN112823167A (zh) | 2018-09-07 | 2021-05-18 | 辉瑞大药厂 | 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途 |
WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
AU2019339777B2 (en) | 2018-09-12 | 2022-09-01 | Novartis Ag | Antiviral pyridopyrazinedione compounds |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2020058372A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy |
WO2020061376A2 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
SG11202101787XA (en) | 2018-09-20 | 2021-04-29 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion of tils from cryopreserved tumor samples |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
AU2019346645A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | CSF1R/CCR2 multispecific antibodies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
JP2022502037A (ja) | 2018-09-28 | 2022-01-11 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法 |
CA3113379A1 (en) | 2018-09-29 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
WO2020070053A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses |
JP2022503959A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-12 | ゼンコア インコーポレイテッド | Il-12ヘテロ二量体fc-融合タンパク質 |
WO2020076799A1 (en) | 2018-10-09 | 2020-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-mertk antibodies for treating cancer |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
TW202028212A (zh) | 2018-10-11 | 2020-08-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Sting促效化合物 |
BR112021006783A2 (pt) | 2018-10-12 | 2021-07-13 | Xencor, Inc. | proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de produção da proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada e de tratamento de um câncer. |
WO2020080715A1 (ko) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | 연세대학교 산학협력단 | 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법 |
EP3867409A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | Novartis AG | Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy |
AU2019360044A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-05-27 | Biolinerx Ltd. | Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma |
EP3867269A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor |
MX2021004348A (es) | 2018-10-18 | 2021-05-28 | Genentech Inc | Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide. |
AU2019361124A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for melanoma |
JP2022505524A (ja) | 2018-10-22 | 2022-01-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 投薬 |
JP2022505647A (ja) | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍の処置方法 |
WO2020086556A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
CN113365664A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-07 | 梅尔莎纳医疗公司 | 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物 |
US11564995B2 (en) | 2018-10-29 | 2023-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptide-nanoparticle conjugates |
KR20210084552A (ko) | 2018-10-29 | 2021-07-07 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머 |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
WO2020092848A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
US20210395240A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
WO2020092854A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d) |
KR20210099573A (ko) | 2018-11-05 | 2021-08-12 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 개선된 종양 반응성 t-세포의 선택 |
KR20210091212A (ko) | 2018-11-05 | 2021-07-21 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료 |
US20210403469A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
CA3119563A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer |
US20210388091A1 (en) | 2018-11-14 | 2021-12-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
TW202028222A (zh) | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
CA3119341A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
JP2022513062A (ja) | 2018-11-16 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞悪性腫瘍を処置するために、操作されたt細胞を投薬する方法 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
KR20210093946A (ko) | 2018-11-16 | 2021-07-28 | 아르퀼 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 제약 조합물 |
PE20211284A1 (es) | 2018-11-16 | 2021-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos |
WO2020106621A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020104479A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies |
WO2020104496A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen |
US20220040184A1 (en) | 2018-11-20 | 2022-02-10 | Merck Sharp Dohme Corp. | Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use |
EP3883610A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-11-02 | Cornell University | MACROCYCLIC COMPLEXES OF RADIONUCLIDES AND THEIR USE IN CANCER RADIATION THERAPY |
MA55142A (fr) | 2018-11-20 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme | Amino-triazolopyrimidine et amino-triazolopyrazine substitués antagoniste du récepteur de l'adénosine, compositions pharmaceutiques et leur utilisation |
EP3886842A1 (en) | 2018-11-26 | 2021-10-06 | Debiopharm International SA | Combination treatment of hiv infections |
TWI818120B (zh) | 2018-11-27 | 2023-10-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 藉由免疫檢查點阻礙藥與folfirinox療法之併用的癌症治療 |
JP2022513653A (ja) | 2018-11-28 | 2022-02-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 修飾された重鎖定常領域を含む抗体 |
EA202191463A1 (ru) | 2018-11-28 | 2021-10-13 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Мультиплексное редактирование генома иммунных клеток для повышения функциональности и устойчивости к подавляющей среде |
US20230008022A1 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
WO2020109355A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells |
EP3886874A1 (en) | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for ex vivo expansion of natural killer cells and use thereof |
MX2021006329A (es) | 2018-11-30 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmaceuticas y su uso. |
JP2022513685A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-09 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いた処置のための方法 |
MX2021006156A (es) | 2018-11-30 | 2021-09-08 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos utiles en la terapia para el vih. |
WO2020109570A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Gbg Forschungs Gmbh | Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients |
SI3886914T1 (sl) | 2018-11-30 | 2023-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
KR20210100656A (ko) | 2018-12-05 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물 |
EP3891270A1 (en) | 2018-12-07 | 2021-10-13 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes |
WO2020115261A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
MX2021006831A (es) | 2018-12-11 | 2021-07-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de alk5. |
WO2020120592A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating melanoma |
US20220031860A1 (en) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses |
WO2020127059A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sulconazole as a furin inhibitor |
WO2020131885A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Eamonn Hobbs | In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method |
GB201820547D0 (en) | 2018-12-17 | 2019-01-30 | Oxford Univ Innovation | Modified antibodies |
EP3898699A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
WO2020132646A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
US20220056135A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule |
CN113614109A (zh) | 2018-12-21 | 2021-11-05 | Ose免疫疗法公司 | 双功能抗pd-1/il-7分子 |
CN111349162A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-30 | 神州细胞工程有限公司 | 人源化抗pd-1抗体及其用途 |
CN113474048A (zh) | 2018-12-21 | 2021-10-01 | Aim免疫科技有限公司 | 用于癌症治疗的组合物和方法 |
BR112021011900A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos |
US20220054524A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
WO2020127885A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Compositions for treating cancers and resistant cancers |
WO2020136147A1 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | Innate Pharma | Compounds and methods for treatment of head and neck cancer |
WO2020140012A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Amgen Inc. | Lyophilized virus formulations |
CN113544146A (zh) * | 2018-12-27 | 2021-10-22 | 吉加根公司 | 抗pd-1结合蛋白及其使用方法 |
KR20220008253A (ko) | 2019-01-03 | 2022-01-20 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 (인쎄름) | 암을 앓는 대상에서 cd8+ t 세포 의존성 면역 반응을 향상시키기 위한 방법 및 약학적 조성물 |
AU2020205643A1 (en) | 2019-01-09 | 2021-08-19 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma |
SG11202107438WA (en) | 2019-01-09 | 2021-08-30 | Celgene Corp | Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same |
CA3125756A1 (en) | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same |
CN111423510B (zh) | 2019-01-10 | 2024-02-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 重组抗人pd-1抗体及其应用 |
AU2020208193A1 (en) | 2019-01-14 | 2021-07-29 | BioNTech SE | Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine |
CA3126741A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
KR20210143718A (ko) | 2019-01-17 | 2021-11-29 | 조지아 테크 리서치 코포레이션 | 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템 |
BR112021013965A2 (pt) | 2019-01-21 | 2021-09-21 | Sanofi | Rna terapêutico e anticorpos anti-pd1 para cânceres de tumor sólido em estágio avançado |
WO2020154032A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
TW202043466A (zh) | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 編碼ccl21之重組棒狀病毒 |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
EP3918323A4 (en) | 2019-01-30 | 2022-12-28 | TrueBinding, Inc. | ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND THEIR USES |
US20220107323A1 (en) | 2019-01-30 | 2022-04-07 | Inserm(Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) | Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor |
JP2022523100A (ja) | 2019-02-01 | 2022-04-21 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ベランタマブマフォドチンおよび抗ox40抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法 |
BR112021015168A2 (pt) | 2019-02-03 | 2021-09-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anticorpo anti-pd-1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo |
US20220117911A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating blood-brain barrier |
CN113396230A (zh) | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 癌症的诊断和治疗方法 |
EP3924351A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-12-21 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS |
MX2021009562A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1. |
EP3924520A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-12-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
AU2020222346B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-09 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
US20220107320A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-04-07 | Incelldx, Inc. | Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein |
EA202192019A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-02 | Новартис Аг | Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения |
KR20210139269A (ko) | 2019-02-15 | 2021-11-22 | 인사이트 코포레이션 | 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도 |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
WO2020172202A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-27 | Myst Therapeutics, Inc. | Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof |
WO2020176699A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
JP2022522777A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
MX2021010458A (es) | 2019-03-05 | 2021-09-21 | Amgen Inc | Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer. |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
AU2020231343A1 (en) | 2019-03-06 | 2021-10-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-4/IL-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
MA55296A (fr) | 2019-03-14 | 2022-03-23 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2 |
WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
CA3133155A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron | Combination therapy for the treatment for cancer |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
SG11202110449YA (en) | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Univ Michigan Regents | Small molecule degraders of stat3 |
US20220041733A1 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
KR20210146349A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
KR20220002336A (ko) | 2019-03-29 | 2022-01-06 | 미스트 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 | T 세포 치료제를 제조하기 위한 생체외 방법 및 관련 조성물 및 방법 |
TW202102543A (zh) | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商安進公司 | 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
EP3947403A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
SG11202109510YA (en) | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Genentech Inc | Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same |
WO2020201095A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Institut Curie | Interleukin-2 variants with modified biological activity |
US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
AU2020253955A1 (en) | 2019-04-03 | 2021-09-09 | Targimmune Therapeutics Ag | Immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
US20220160692A1 (en) | 2019-04-09 | 2022-05-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer |
JP2022528472A (ja) | 2019-04-11 | 2022-06-10 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 抗ildr2抗体とpd-1アンタゴニストの組み合わせ |
CN110095612B (zh) * | 2019-04-12 | 2022-05-10 | 河北仁博科技有限公司 | 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法 |
WO2020208612A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods of anti-tumor therapy |
EP3956446A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders |
WO2020215037A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
CN114364703A (zh) | 2019-04-19 | 2022-04-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗mertk抗体及它们的使用方法 |
WO2020216697A1 (en) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Innate Pharma | Cd73 blocking antibodies |
EP3963109A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CN110402892A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-11-05 | 梁廷波 | 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法 |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
WO2020223639A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Combination therapies for cancer |
MA55805A (fr) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Métodes de modulation de l'activité immunitaire |
EP3965816A1 (en) | 2019-05-06 | 2022-03-16 | MedImmune Limited | Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer |
CA3139410A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Immunicom, Inc. | Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis |
AU2020268199A1 (en) | 2019-05-09 | 2021-11-18 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Methods for the production of hepatocytes |
JP2022532490A (ja) | 2019-05-13 | 2022-07-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 癌の治療における有効性の増強のためのpd-1阻害剤とlag-3阻害剤の組み合わせ |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3969452A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
WO2020232375A1 (en) | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Silicon Swat, Inc. | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use |
EP3968971A1 (en) | 2019-05-17 | 2022-03-23 | Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating familial adenomatous polyposis |
IL266728B (en) | 2019-05-19 | 2020-11-30 | Yeda Res & Dev | Identification of recurrent mutant neopeptides |
KR20220035333A (ko) | 2019-05-20 | 2022-03-22 | 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | Madcam 표적 면역관용 |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
US20220363760A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy |
WO2020243568A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
KR20220016157A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법 |
CA3144535A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers |
EP3976061A4 (en) | 2019-06-03 | 2023-07-12 | The University of Chicago | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH CANCER-TARGETING ADJUVANTS |
US11246906B2 (en) | 2019-06-11 | 2022-02-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
CA3141414A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Vanderbilt University | Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors |
CN114222729A (zh) | 2019-06-12 | 2022-03-22 | 范德比尔特大学 | 氨基酸转运抑制剂及其用途 |
KR20220020879A (ko) | 2019-06-12 | 2022-02-21 | 에스크진 파마, 아이엔씨. | 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법 |
CN113924117A (zh) | 2019-06-14 | 2022-01-11 | 蒂尔坦生物制药有限公司 | 溶瘤腺病毒和检查点抑制剂联合疗法 |
CN114630675A (zh) | 2019-06-18 | 2022-06-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合 |
WO2020255009A2 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody |
EP3990491A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | Massachusetts Institute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
CN114222760A (zh) | 2019-06-26 | 2022-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | Il1rap结合蛋白 |
WO2020260547A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Rigontec Gmbh | Design method for optimized rig-i ligands |
SG11202111943UA (en) | 2019-07-02 | 2021-11-29 | Hutchinson Fred Cancer Res | Recombinant ad35 vectors and related gene therapy improvements |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
KR20220030956A (ko) | 2019-07-05 | 2022-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MX2022000550A (es) | 2019-07-16 | 2022-02-10 | Univ Michigan Regents | Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas. |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
WO2021019526A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating and diagnosing lung cancer |
EP4007592A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | LanthioPep B.V. | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US11155567B2 (en) | 2019-08-02 | 2021-10-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Sting agonist compounds and methods of use |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020327251A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-03-03 | National Cancer Center Japan | Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
WO2021025140A1 (ja) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | 小野薬品工業株式会社 | 二重特異性タンパク質 |
EP4013788A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
CN116348458A (zh) | 2019-08-14 | 2023-06-27 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物 |
GB201912107D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Amazentis Sa | Combination |
WO2021041664A1 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
US11680098B2 (en) | 2019-08-30 | 2023-06-20 | Agenus Inc. | Antibodies that specifically bind human CD96 |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
WO2021048292A1 (en) | 2019-09-11 | 2021-03-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
WO2021055329A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Surface Oncology, Inc. | Anti-cd39 antibody compositions and methods |
WO2021055306A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates |
EP4031540A1 (en) | 2019-09-17 | 2022-07-27 | Bial-R&D Investments, S.A. | Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders |
CN114761386A (zh) | 2019-09-17 | 2022-07-15 | 比亚尔R&D投资股份公司 | 作为酸性神经酰胺酶抑制剂的经取代n-杂环甲酰胺及其作为药物的用途 |
WO2021055612A1 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | BIAL-BioTech Investments, Inc. | Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
MX2022003192A (es) | 2019-09-18 | 2022-04-11 | Novartis Ag | Proteinas de fusion nkg2d y sus usos. |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CN114786776A (zh) | 2019-09-18 | 2022-07-22 | 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 | 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体 |
CN115023267A (zh) | 2019-09-19 | 2022-09-06 | 密歇根大学董事会 | 螺环雄激素受体蛋白质降解剂 |
CN110467675B (zh) * | 2019-09-19 | 2020-08-14 | 合源生物科技(天津)有限公司 | 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途 |
CA3149719A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
WO2021055994A1 (en) | 2019-09-22 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy |
KR20220091480A (ko) * | 2019-09-24 | 2022-06-30 | 미라티 테라퓨틱스, 인크. | 병용 요법 |
AU2020353672A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-03-31 | Surface Oncology, LLC | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
JP2022549337A (ja) | 2019-09-25 | 2022-11-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | がん療法のための複合バイオマーカー |
MX2022003357A (es) | 2019-09-25 | 2022-05-03 | Seagen Inc | Combinación de anticuerpo anti-cd30 conjugado con un farmaco, anti-pd-1 y quimioterapia para el tratamiento de cánceres hematopoyéticos. |
TW202126649A (zh) | 2019-09-26 | 2021-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 |
TW202128755A (zh) | 2019-09-27 | 2021-08-01 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 抗原結合蛋白 |
EP4034551A1 (en) | 2019-09-28 | 2022-08-03 | AskGene Pharma, Inc. | Cytokine prodrugs and dual-prodrugs |
AU2020358726A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-04-07 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
EP3800201A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities |
US11851466B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-12-26 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
EP4037714A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for modulating macrophages polarization |
EP4037710A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer |
US11851426B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-12-26 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
JOP20220083A1 (ar) | 2019-10-14 | 2023-01-30 | Incyte Corp | حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr |
EP4045047A1 (en) | 2019-10-15 | 2022-08-24 | Amgen Inc. | Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers |
WO2021074683A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Avacta Life Sciences Limited | Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021074391A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas |
MX2022004769A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Inhibidores de tim-3 y sus usos. |
CN114786679A (zh) | 2019-10-21 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法 |
US20220401539A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-12-22 | Institut Curie | Immunotherapy Targeting Tumor Neoantigenic Peptides |
US20220378817A1 (en) | 2019-10-23 | 2022-12-01 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
EP4049675A4 (en) | 2019-10-25 | 2023-11-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODY AND IMMUNOREGULATOR |
EP4048295A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
NL2024108B1 (en) | 2019-10-26 | 2021-07-19 | Vitroscan B V | Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses |
WO2021083060A1 (zh) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途 |
US20240122938A1 (en) | 2019-10-29 | 2024-04-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating uveal melanoma |
KR20220092540A (ko) | 2019-10-29 | 2022-07-01 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제, vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제 및 cbp/베타-카테닌 억제제의 조합물 |
US20220380765A1 (en) | 2019-11-02 | 2022-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CA3159559A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114599372A (zh) | 2019-11-04 | 2022-06-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
EP4055392A1 (en) | 2019-11-05 | 2022-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | M-protein assays and uses thereof |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
US20220389103A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
CA3151629A1 (en) | 2019-11-07 | 2021-05-14 | Laura E. BENJAMIN | Classification of tumor microenvironments |
JP2022553851A (ja) | 2019-11-08 | 2022-12-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 黒色腫の処置のためのlag-3アンタゴニスト |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
TW202120504A (zh) | 2019-11-11 | 2021-06-01 | 美商英塞特公司 | Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型 |
CA3155989A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Jason Robert ZBIEG | Therapeutic compounds and methods of use |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
EP3824954A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-26 | Centre National de la Recherche Scientifique | Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy |
US11590116B2 (en) | 2019-11-22 | 2023-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted pyridines and methods of use |
US20230000864A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-01-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
JP2023503161A (ja) | 2019-11-26 | 2023-01-26 | ノバルティス アーゲー | Cd19及びcd22キメラ抗原受容体及びその使用 |
WO2021108025A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-based cancer vaccines and cancer therapies |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
JPWO2021106978A1 (ru) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | ||
IL293350A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Myst Therapeutics Llc | A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances |
CN110927389B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-16 | 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 | 一种癌症生物标志物、用途 |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP3920976B1 (en) | 2019-12-04 | 2023-07-19 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
WO2021113644A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Multivir Inc. | Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer |
EP4069683A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
MX2022006891A (es) | 2019-12-09 | 2022-09-09 | Seagen Inc | Terapia combinada con liv1-adc y antagonista de pd-1. |
JP2023506734A (ja) | 2019-12-11 | 2023-02-20 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球(til)の産生のためのプロセス及びそれを使用する方法 |
GB201918230D0 (en) | 2019-12-11 | 2020-01-22 | Prec Therapeutics Ltd | Antibodies and their uses |
US20230028414A1 (en) | 2019-12-16 | 2023-01-26 | Amgen Inc. | Dosing regimen of kras g12c inhibitor |
KR20220128622A (ko) | 2019-12-16 | 2022-09-21 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | Ahr-억제제 및 pd1-억제제 항체의 조합물 및 암 치료에서의 그의 용도 |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
TW202136287A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 法商Ose免疫治療公司 | 包含il-7變體之雙官能分子 |
US20230089255A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists |
US20230346901A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-11-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and vaccine compositions to treat cancers |
EP4079763A4 (en) * | 2019-12-20 | 2023-10-11 | Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd | MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST HUMAN PROGRAMMED DEATH-1 (PD-1) |
WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
EP4085060A1 (en) | 2020-01-03 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
BR112022012918A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Univ Texas | Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
WO2021142237A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Clovis Oncology, Inc. | Methods for administering lucitanib and combinations thereof |
CN114980902A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-30 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合 |
US20230076415A1 (en) | 2020-01-17 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CA3165460A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Genentech, Inc. | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer |
WO2021152005A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Universite De Strasbourg | Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma |
WO2021152495A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
EP4097126A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-12-07 | Gnubiotics Sciences SA | Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof |
WO2021152548A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Benitah Salvador Aznar | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
TW202142257A (zh) | 2020-01-31 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗誘導新抗原決定基特異性t細胞之方法 |
US20230072528A1 (en) | 2020-02-05 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki) |
CN115362167A (zh) | 2020-02-06 | 2022-11-18 | 百时美施贵宝公司 | Il-10及其用途 |
CN113244385A (zh) * | 2020-02-07 | 2021-08-13 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途 |
WO2021167908A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
JP2023516195A (ja) | 2020-02-26 | 2023-04-18 | バイオグラフ 55,インク. | C19 c38二特異性抗体 |
WO2021174208A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Myst Therapeutics, Llc | Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive t cells and related compositions thereof |
KR20220148846A (ko) | 2020-02-28 | 2022-11-07 | 노파르티스 아게 | 다브라페닙, erk 억제제, 및 raf 억제제를 포함하는 삼중 약학적 조합물 |
US20230113705A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer |
WO2021171264A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3 |
AU2021357520A1 (en) | 2020-03-05 | 2022-09-29 | Neotx Therapeutics Ltd. | Methods and compositions for treating cancer with immune cells |
IL295979A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Ona Therapeutics S L | Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment |
IL296065A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Incyte Corp | Combined treatment including axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
AU2021230575A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-10-20 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Combination of an LSD-1 inhibitor and nivolumab for use in treating SCLC or sqNSCLC |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021177822A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Modulating anti-tumor immunity |
EP3878446A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-15 | Universite De Geneve | Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof |
US20230140384A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
US20230093147A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-03-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions relating to improved combination therapies |
CN116034114A (zh) | 2020-03-20 | 2023-04-28 | 奥纳治疗公司 | 环状rna组合物和方法 |
AU2021244200A1 (en) | 2020-03-23 | 2022-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CCR8 antibodies for treating cancer |
US20230159573A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-05-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
AU2021242305A1 (en) * | 2020-03-26 | 2022-10-20 | Cureimmune Therapeutics Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use |
CN115443269A (zh) | 2020-03-31 | 2022-12-06 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 经取代的嘧啶和使用方法 |
CN115698717A (zh) | 2020-04-03 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
EP4133107A1 (en) | 2020-04-06 | 2023-02-15 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy |
WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
US20230151024A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sting agonistic compound |
KR20230009386A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-17 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도 |
CA3171597A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
WO2021209357A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies |
EP4135844A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-02-22 | Incyte Corporation | Fused tricyclic kras inhibitors |
WO2021216572A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof |
CA3168737A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Jiaxi WU | Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof |
EP4138819A1 (en) | 2020-04-21 | 2023-03-01 | Novartis AG | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
KR20230004682A (ko) | 2020-04-22 | 2023-01-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 인터류킨-2 수용체 베타 감마c 이량체에 대해 편향되고 비펩티드성 수용성 중합체에 접합된 인간 인터류킨-2 접합체 |
CN115997008A (zh) | 2020-04-22 | 2023-04-21 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法 |
TW202206100A (zh) | 2020-04-27 | 2022-02-16 | 美商西健公司 | 癌症之治療 |
EP4143345A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
TW202208616A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 改良之腫瘤反應性t細胞的選擇 |
WO2021224186A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Institut Curie | New pyridine derivatives as radiosensitizers |
KR20230006568A (ko) * | 2020-05-04 | 2023-01-10 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법 |
EP4146345A2 (en) | 2020-05-05 | 2023-03-15 | Teon Therapeutics, Inc. | Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof |
CN115485561A (zh) | 2020-05-05 | 2022-12-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 预测对pd-1轴抑制剂的反应 |
US11826386B2 (en) | 2020-05-05 | 2023-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
TW202202493A (zh) | 2020-05-06 | 2022-01-16 | 美商默沙東藥廠 | Il4i1抑制劑及使用方法 |
CN115943312A (zh) | 2020-05-07 | 2023-04-07 | 法国居里学院 | 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途 |
US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
AU2021270750A1 (en) | 2020-05-13 | 2022-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
BR112022021447A2 (pt) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de ligação para o tratamento de câncer |
CA3182333A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Institut Curie | Single domain antibodies and their use in cancer therapies |
AU2021275239A1 (en) | 2020-05-21 | 2022-12-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof |
JP2023528017A (ja) | 2020-05-26 | 2023-07-03 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(sars-cov-2)ポリペプチドおよびワクチン目的でのその使用 |
CN115666724A (zh) | 2020-05-26 | 2023-01-31 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用pd-1抑制剂抗体西米普利单抗来治疗宫颈癌的方法 |
WO2021243207A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Modernatx, Inc. | Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer |
EP4157923A2 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
CN115916231A (zh) | 2020-06-03 | 2023-04-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒 |
WO2021247836A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting shp-2 to overcome resistance |
US11767353B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-09-26 | Theraly Fibrosis, Inc. | Trail compositions with reduced immunogenicity |
WO2021253041A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors |
EP4165169A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-04-19 | Novartis AG | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
TW202214857A (zh) | 2020-06-19 | 2022-04-16 | 法商昂席歐公司 | 新型結合核酸分子及其用途 |
AU2021291011A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
WO2021260443A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines |
WO2021262969A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | The General Hospital Corporation | Materials and methods of treating cancer |
US20230293530A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-09-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Agents for sensitizing solid tumors to treatment |
KR20230027082A (ko) | 2020-06-25 | 2023-02-27 | 셀진 코포레이션 | 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법 |
IL299149A (en) | 2020-06-26 | 2023-02-01 | Amgen Inc | IL-10 mutants and their related proteins |
CN116209677A (zh) * | 2020-06-26 | 2023-06-02 | 索伦托药业有限公司 | 抗pd1抗体及其用途 |
JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
EP4172621A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
CN115843335A (zh) | 2020-06-30 | 2023-03-24 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法 |
KR20230033647A (ko) | 2020-06-30 | 2023-03-08 | 멘두스 비.브이. | 난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도 |
KR20230035598A (ko) | 2020-07-07 | 2023-03-14 | 셀진 코포레이션 | (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
CA3182579A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Ugur Sahin | Therapeutic rna for hpv-positive cancer |
WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
US20230233690A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
WO2022011204A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
WO2022015716A2 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | The Children's Medical Center Corporation | Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity |
TW202216778A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商安進公司 | Tigit及cd112r阻斷 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
BR112023001487A2 (pt) * | 2020-07-27 | 2023-02-14 | Macrogenics Inc | Método para tratar um câncer, método para estimular células imunes, kit farmacêutico e uso do kit farmacêutico |
US20230266332A1 (en) | 2020-07-28 | 2023-08-24 | Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) | Methods and compositions for preventing and treating a cancer |
TW202221031A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽 |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
WO2022031884A2 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Synthekine, Inc. | Il2rg binding molecules and methods of use |
EP4192490A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Synthekine, Inc. | IL27Ra BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE |
KR20230065259A (ko) | 2020-08-05 | 2023-05-11 | 신테카인, 인크. | Il10 수용체 결합 분자 및 사용 방법 |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN116194480A (zh) | 2020-08-13 | 2023-05-30 | 百时美施贵宝公司 | 将il-2重定向到目的靶细胞的方法 |
CN116761818A (zh) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | 马伦戈治疗公司 | 检测trbc1或trbc2的方法 |
KR20230056761A (ko) | 2020-08-26 | 2023-04-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법 |
CN111944052B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-02-11 | 中国药科大学 | 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用 |
BR112023003427A2 (pt) | 2020-08-28 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular |
WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
AU2021334361A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
CN111808196B (zh) * | 2020-08-31 | 2020-12-29 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
WO2022049526A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Pharmabcine Inc. | Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
IL300975A (en) | 2020-09-03 | 2023-04-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating cancer pain by administering a PD-1 inhibitor |
EP4210734A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-07-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heterologous prime boost vaccine |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
EP4222171A1 (en) | 2020-10-02 | 2023-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
CN116406369A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 百时美施贵宝公司 | 用于浓缩蛋白质的方法 |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
US20230364127A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
EP4225330A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-08-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
CA3192963A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Esteban Pombo-Villar | Immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2022074107A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Worldwide Innovative Network | Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer |
WO2022079270A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Université D'aix-Marseille | Anti-gpc4 single domain antibodies |
WO2022084325A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Institut Curie | Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer |
JP2023545566A (ja) | 2020-10-20 | 2023-10-30 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-1軸結合アンタゴニストとlrrk2阻害剤との併用療法 |
TW202233671A (zh) | 2020-10-20 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | Peg結合抗mertk抗體及其使用方法 |
WO2022084531A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating glioma |
EP4232019A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022092085A1 (ja) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療用医薬組成物 |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
MX2023004847A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-11 | Ikena Oncology Inc | Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina. |
JP2023548064A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体及び抗cd79b抗体薬物コンジュゲートによる処置のための投与 |
US20220162329A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-26 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4240766A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4240424A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Heidelberg Pharma Research GmbH | Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
AU2021373044A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
TW202233248A (zh) | 2020-11-08 | 2022-09-01 | 美商西健公司 | 組合療法 |
EP4244253A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes |
IL302728A (en) | 2020-11-13 | 2023-07-01 | Catamaran Bio Inc | Genetically modified natural killer cells and methods of using them |
JPWO2022102731A1 (ru) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | ||
WO2022101463A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death |
WO2022101484A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
WO2022101481A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
CA3200671A1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody |
EP4247352A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Institut Curie | Dimers of biguanidines and their therapeutic uses |
WO2022112198A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Worldwide Innovative Network | Method to select the optimal immune checkpoint therapies |
EP4251645A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Catamaran Bio, Inc. | Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof |
TW202227089A (zh) | 2020-11-30 | 2022-07-16 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 用於治療pik3ca突變癌症的組合療法 |
MX2023006488A (es) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial. |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
CA3201219A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Mir Ali | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
US20240050432A1 (en) | 2020-12-08 | 2024-02-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
WO2022130206A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Pfizer Inc. | TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES |
WO2022129512A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules |
EP4055055B1 (en) | 2020-12-18 | 2023-11-22 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
JP2024501029A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Pd1/pd-l1抗体の皮下投与 |
AU2021411486A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
CA3207066A1 (en) | 2020-12-29 | 2022-07-07 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies |
JP2024501845A (ja) | 2020-12-31 | 2024-01-16 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス |
WO2022148781A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Institut Curie | Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors |
MX2023007846A (es) | 2021-01-06 | 2023-07-07 | F Hoffmann La Roche Ag | Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20. |
KR20230129467A (ko) | 2021-01-08 | 2023-09-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법 |
EP4274616A2 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Synthekine, Inc. | Compositions and methods related to receptor pairing |
IL304031A (en) | 2021-01-14 | 2023-08-01 | Inst Curie | Variants of single-domain HER2 antibodies and their chimeric antigenic receptors |
WO2022155541A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | AskGene Pharma, Inc. | Interferon prodrugs and methods of making and using the same |
JP2024503480A (ja) | 2021-01-19 | 2024-01-25 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ | ポリペプチドの骨特異的送達法 |
CA3203705A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Erik Hans MANTING | Methods of tumor vaccination |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
WO2022165403A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Yale University | Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment |
CN115105600A (zh) | 2021-02-10 | 2022-09-27 | 同润生物医药(上海)有限公司 | 一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法 |
WO2022174102A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Synthorx, Inc. | Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof |
US20220267446A1 (en) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Combinations of anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies |
KR20220118963A (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-26 | (주)샤페론 | Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2022177393A1 (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | (주)샤페론 | Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
CA3212345A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors |
WO2022187423A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon ligands |
WO2022187419A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
EP4301138A2 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
CN117677634A (zh) | 2021-03-05 | 2024-03-08 | 利达提斯有限公司 | 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途 |
WO2022189618A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Institut Curie | Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers |
US20220305100A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-29 | Dcprime B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
WO2022194908A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
JP2024512478A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-19 | ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Bリンパ球特異的アマトキシン抗体コンジュゲート |
WO2022198101A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
WO2022204672A1 (en) | 2021-03-23 | 2022-09-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
EP4314348A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Targeted therapies in cancer |
WO2022212400A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy |
JP2024512669A (ja) | 2021-03-31 | 2024-03-19 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用 |
TW202304995A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-02-01 | 荷蘭商美勒斯公司 | 新穎pd-1結合域 |
WO2022208353A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins and combinations thereof |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
US20220339152A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-27 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds |
BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
WO2022217026A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
EP4319728A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor |
BR112023020303A2 (pt) | 2021-04-09 | 2023-11-14 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorpos contra ilt4, anticorpo anti-ilt4/pd-l1 bispecífico e seus usos |
IL307419A (en) | 2021-04-09 | 2023-12-01 | Ose Immunotherapeutics | A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
WO2022219080A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
KR20230171980A (ko) | 2021-04-20 | 2023-12-21 | 씨젠 인크. | 항체 의존성 세포 독성의 조절 |
WO2022223791A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease |
CA3216276A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Yardena Samuels | T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same |
JP2024516230A (ja) | 2021-04-30 | 2024-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんのための治療及び診断方法並びに組成物 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
WO2022227015A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Il4i1 inhibitors and methods of use |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
JP2024516970A (ja) | 2021-05-07 | 2024-04-18 | サーフィス オンコロジー, エルエルシー | 抗il-27抗体及びその使用 |
EP4337763A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-20 | Institut Curie | Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
EP4340850A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
EP4342492A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd | Pharmaceutical combination and use thereof |
CN113030475B (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-10 | 泛肽生物科技(浙江)有限公司 | 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法 |
AU2022280921A1 (en) | 2021-05-26 | 2023-12-07 | Centro De Inmunologia Molecular | Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin |
WO2022251359A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use |
AU2022280511A1 (en) | 2021-05-28 | 2023-12-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Combined use of ubenimex and immune checkpoint inhibitor |
TW202307210A (zh) | 2021-06-01 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受體及其用途 |
WO2022256538A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
BR112023022097A2 (pt) | 2021-06-07 | 2023-12-19 | Agonox Inc | Cxcr5, pd-1 e icos expressando células t cd4 reativas de tumor e seu uso |
AR126101A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
KR20240019111A (ko) | 2021-06-10 | 2024-02-14 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Cd47 저해 물질, 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법의 병용에 의한 암 치료법 |
TW202317623A (zh) | 2021-06-14 | 2023-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 基於il2之治療劑及其使用方法 |
EP4355780A1 (en) | 2021-06-18 | 2024-04-24 | Alligator Bioscience AB | Novel combination therapies and uses thereof |
WO2023278641A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
BR112023026966A2 (pt) | 2021-07-02 | 2024-03-12 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático |
WO2023280790A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma |
US20230056631A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-02-23 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
US20230114765A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
AU2022314735A1 (en) | 2021-07-19 | 2024-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
WO2023010080A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Seagen Inc. | Treatment for cancer |
WO2023007472A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2023012147A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies and methods of use |
WO2023015198A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Genentech, Inc. | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours |
CA3228262A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof |
WO2023011879A1 (en) | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Institut Curie | Scanning dynamic device for minibeams production |
AU2022332285A1 (en) | 2021-08-23 | 2024-02-15 | Immunitas Therapeutics, Inc. | Anti-cd161 antibodies and uses thereof |
CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
TW202325306A (zh) | 2021-09-02 | 2023-07-01 | 美商天恩治療有限公司 | 改良免疫細胞之生長及功能的方法 |
AU2022340907A1 (en) | 2021-09-02 | 2024-03-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects |
AU2022341239A1 (en) | 2021-09-08 | 2024-03-21 | Redona Therapeutics, Inc. | Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
WO2023039583A1 (en) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | Trustees Of Tufts College | Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof |
WO2023036984A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Plantibodies | Genetically modified organism for recombinant protein production |
WO2023041744A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Institut Curie | Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer |
US20230151005A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-05-18 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
WO2023060136A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Cytovia Therapeutics, Llc | Natural killer cells and methods of use thereof |
TW202327595A (zh) | 2021-10-05 | 2023-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合 |
WO2023057534A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
CA3235146A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
AU2022372894A1 (en) | 2021-10-20 | 2024-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions targeting bcma and methods of use thereof |
WO2023076880A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer |
CA3234821A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Suman Kumar VODNALA | Methods for culturing immune cells |
WO2023077090A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023078900A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc) |
WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023086835A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Anti-vista antibodies and uses thereof |
TW202319073A (zh) | 2021-11-12 | 2023-05-16 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療肺癌的組合療法 |
WO2023088968A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Universal sarbecovirus vaccines |
WO2023089032A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Institut Curie | Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer |
US20230226040A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-07-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
WO2023099763A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Institut Curie | Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer |
WO2023104910A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Tessa Therapeutics Ltd. | Treatment of lymphoma |
US20230183251A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
WO2023111203A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023118165A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating melanoma |
US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023129438A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages |
WO2023130081A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist |
WO2023133280A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023154905A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
WO2023154799A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination immunotherapy for treating cancer |
WO2023159102A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer |
US20230277669A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-09-07 | Amazentis Sa | Uses of urolithins |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
US20230279004A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-07 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
WO2023169986A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mabxience Research, S.L. | Stable formulations for antibodies |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023177772A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023180552A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Institut Curie | Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma |
CN114835810B (zh) * | 2022-03-31 | 2024-01-05 | 浙江特瑞思药业股份有限公司 | 一种抗pd-1纳米抗体及其应用 |
WO2023187024A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Institut Curie | Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023196988A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Methods of use of mrnas encoding il-12 |
WO2023194607A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Institut Curie | Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy |
WO2023194608A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Institut Curie | Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
WO2023196964A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures |
US11958906B2 (en) | 2022-04-13 | 2024-04-16 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use |
US20230406930A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023211972A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Medical University Of South Carolina | Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer |
WO2023213763A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab |
WO2023213764A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023224912A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
KR20230163305A (ko) | 2022-05-19 | 2023-11-30 | (주)샤페론 | Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
WO2023230541A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Viiv Healthcare Company | Piperazine derivatives useful in hiv therapy |
WO2023227949A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dosing of cd38-binding fusion protein |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
US20240002331A1 (en) | 2022-06-08 | 2024-01-04 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
TW202402279A (zh) | 2022-06-08 | 2024-01-16 | 美商英塞特公司 | 作為dgk抑制劑之三環三唑并化合物 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2023245097A2 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Cephalon Llc | Anti-pd-1 antibody-attenuated il-2 immunoconjugates and uses thereof |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
WO2024015864A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Hotspot Therapeutics, Inc. | Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer |
WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
WO2024013723A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
EP4310197A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-24 | Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda | Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy |
WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2024023750A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
US20240043560A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with Bispecific Anti-PSMA x Anti-CD28 Antibodies in Combination with Anti-PD-1 Antibodies |
WO2024028794A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Temple Therapeutics BV | Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024033400A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024033399A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer |
WO2024040175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
WO2024040264A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024052356A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer |
WO2024056716A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy |
WO2024068617A1 (en) | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Institut Curie | Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024076926A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer with bispecific egfr x cd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
WO2024081736A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
CN116218786B (zh) * | 2023-03-09 | 2024-01-23 | 山东大学齐鲁医院 | 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4954617A (en) | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
ATE120761T1 (de) | 1987-05-21 | 1995-04-15 | Creative Biomolecules Inc | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
DK1024191T3 (da) | 1991-12-02 | 2008-12-08 | Medical Res Council | Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5260074A (en) | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
IL108501A (en) | 1994-01-31 | 1998-10-30 | Mor Research Applic Ltd | Antibodies and pharmaceutical compositions containing them |
CA2143491C (en) | 1994-03-01 | 2011-02-22 | Yasumasa Ishida | A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US5811097A (en) * | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
AU718138B2 (en) | 1995-08-29 | 2000-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Chimeric animal and method for constructing the same |
US6632976B1 (en) | 1995-08-29 | 2003-10-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
EP1007090B1 (en) * | 1996-11-08 | 2009-12-30 | Biogen Idec Inc. | Identification of unique binding interactions between certain antibodies and the human b7.1 (cd80) and b7.2 (cd28) co-stimulatory antigens |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
JP2001523958A (ja) | 1997-03-21 | 2001-11-27 | ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | 免疫療法のctla−4結合ペプチド |
JPH10291996A (ja) | 1997-04-22 | 1998-11-04 | Mitsubishi Chem Corp | ロジウム錯体溶液の調製方法 |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
WO2004087163A2 (ja) * | 1998-12-02 | 2004-10-14 | Masato Kusunoki | 薬物動態修飾化学療法 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
JP5341287B2 (ja) | 1998-12-03 | 2013-11-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ctla−4遮断薬を用いる自己抗原に対するt細胞の刺激 |
KR100856446B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-09-04 | 화이자 인크. | Ctla-4에 대한 인간 단일클론 항체 |
US7041474B2 (en) | 1998-12-30 | 2006-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid encoding human tango 509 |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6316462B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
FR2794025A1 (fr) | 1999-05-25 | 2000-12-01 | Transgene Sa | Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere |
AU5286999A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Glaxo Group Limited | Combination of an anti-ep-cam antibody with a chemotherapeutic agent |
MXPA02000962A (es) | 1999-07-29 | 2002-07-02 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para her2/neu. |
US6808710B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-10-26 | Genetics Institute, Inc. | Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1 |
CA2383424C (en) | 1999-08-23 | 2011-02-15 | Gordon Freeman | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
EP2829609A1 (en) * | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
PT1234031T (pt) | 1999-11-30 | 2017-06-26 | Mayo Foundation | B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
AU2001233027A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Genetics Institute, Llc | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
JP2003527441A (ja) | 2000-03-22 | 2003-09-16 | グラクソ グループ リミテッド | 細胞周期を阻止する薬剤及び抗体を含む医薬 |
US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
WO2002000730A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Genetics Institute, Llc. | Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor |
AU2002224595A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-13 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Antitumor agents |
EP1368061B1 (en) | 2000-10-20 | 2008-12-24 | Tsuneya Ohno | Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease |
US7132109B1 (en) | 2000-10-20 | 2006-11-07 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to increase immune response |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
JP2002194491A (ja) | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Daido Steel Co Ltd | ばね用鋼材 |
AR036993A1 (es) * | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
WO2002079499A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
US6727072B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-04-27 | Dako Corporation | EGF-r detection kit |
WO2002092780A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Diversa Corporation | Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof |
IL149701A0 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Use of anti-ctla-4 antibodies |
US6592849B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-07-15 | Colgate Palmolive Company | Chewing gum to control malodorous breath |
JP2003029846A (ja) | 2001-07-11 | 2003-01-31 | Sanyo Electric Co Ltd | 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置 |
WO2003006636A1 (de) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Genethor Gmbh | Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen |
ATE524495T1 (de) * | 2001-07-31 | 2011-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Pd-1-spezifische substanz |
IL145926A0 (en) | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
WO2003042402A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
AU2003224604B2 (en) * | 2002-01-28 | 2007-06-14 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA) |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
AU2003245615A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating lymphocyte activity |
FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
TWI323265B (en) | 2002-08-06 | 2010-04-11 | Glaxo Group Ltd | Antibodies |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
US7465446B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-16 | Medarex, Inc. | Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease |
EP1661574B1 (en) * | 2003-09-01 | 2017-04-19 | Earthus, Inc. | Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer |
JP4905957B2 (ja) * | 2003-10-16 | 2012-03-28 | インスティトゥート オブ ヴァイロロジー | Mn/ca ixおよび癌予後診断 |
WO2006021955A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mor Research Applications Ltd. | Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy |
MX2007004176A (es) | 2004-10-06 | 2007-06-15 | Mayo Foundation | B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer. |
US7423128B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-09-09 | Amgen Fremont Inc. | Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same |
JP4005080B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2007-11-07 | オリンパス株式会社 | 内視鏡装置 |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
WO2006124269A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Amgen Fremont Inc. | Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
NZ591130A (en) * | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
AR091649A1 (es) * | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
MX2017002134A (es) * | 2014-08-19 | 2017-09-13 | Nat Univ Corporation Okayama Univ | Agente para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con anormalidades inmunes. |
US11638744B2 (en) * | 2015-09-03 | 2023-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunity enhancing agent for cancer by Allergin-1 antagonist |
WO2017059224A2 (en) * | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
US10617667B2 (en) * | 2017-11-01 | 2020-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating brain tumors |
EP3740506A1 (en) * | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
JP6719117B2 (ja) * | 2018-03-27 | 2020-07-08 | 国立大学法人京都大学 | 免疫チェックポイント阻害剤の奏効性の判定を補助する方法、試薬キット、装置及びコンピュータプログラム |
CN112292399A (zh) * | 2018-04-04 | 2021-01-29 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd27抗体及其用途 |
KR20210018253A (ko) * | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커 |
PE20211284A1 (es) * | 2018-11-16 | 2021-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos |
TWI818120B (zh) * | 2018-11-27 | 2023-10-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 藉由免疫檢查點阻礙藥與folfirinox療法之併用的癌症治療 |
US20220117933A1 (en) * | 2019-07-26 | 2022-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition for Treating Tumor |
-
2006
- 2006-05-02 LT LTEP11178191.0T patent/LT2439273T/lt unknown
- 2006-05-02 DK DK09013687.0T patent/DK2161336T4/en active
- 2006-05-02 PT PT90136870T patent/PT2161336E/pt unknown
- 2006-05-02 CA CA2970873A patent/CA2970873C/en active Active
- 2006-05-02 PL PL11178191T patent/PL2439273T3/pl unknown
- 2006-05-02 JP JP2006128058A patent/JP4361545B2/ja active Active
- 2006-05-02 CN CN201811213609.1A patent/CN109485727A/zh active Pending
- 2006-05-02 ES ES11178191T patent/ES2720160T3/es active Active
- 2006-05-02 KR KR1020137004055A patent/KR101498834B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-02 ES ES09013687.0T patent/ES2427646T5/es active Active
- 2006-05-02 CA CA3151350A patent/CA3151350A1/en active Pending
- 2006-05-02 RU RU2010135087/10A patent/RU2494107C2/ru active
- 2006-05-02 EP EP06746353A patent/EP1896582A4/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 KR KR1020137020114A patent/KR101339628B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-02 EP EP09013687.0A patent/EP2161336B2/en active Active
- 2006-05-02 WO PCT/JP2006/309606 patent/WO2006121168A1/en active Application Filing
- 2006-05-02 EP EP11178191.0A patent/EP2439273B1/en not_active Revoked
- 2006-05-02 NZ NZ563193A patent/NZ563193A/en unknown
- 2006-05-02 EP EP11178187A patent/EP2418278A3/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 US US11/913,217 patent/US8008449B2/en active Active
- 2006-05-02 SI SI200631652T patent/SI2161336T1/sl unknown
- 2006-05-02 EP EP11178188.6A patent/EP2439272A3/en not_active Withdrawn
- 2006-05-02 CN CN201510568080.5A patent/CN105315373B/zh active Active
- 2006-05-02 DK DK11178191.0T patent/DK2439273T3/da active
- 2006-05-02 PT PT11178191T patent/PT2439273T/pt unknown
- 2006-05-02 BR BRPI0610235A patent/BRPI0610235B8/pt active IP Right Grant
- 2006-05-02 CN CN2006800238600A patent/CN101213297B/zh active Active
- 2006-05-02 MX MX2007013978A patent/MX2007013978A/es active IP Right Grant
- 2006-05-02 AU AU2006244885A patent/AU2006244885B2/en active Active
- 2006-05-02 SI SI200632322T patent/SI2439273T1/sl unknown
- 2006-05-02 EP EP19151041.1A patent/EP3530736A3/en active Pending
- 2006-05-02 CA CA2607147A patent/CA2607147C/en active Active
- 2006-05-02 CN CN202311341026.8A patent/CN117534755A/zh active Pending
- 2006-05-02 PL PL09013687T patent/PL2161336T5/pl unknown
- 2006-05-02 KR KR1020077028376A patent/KR101318469B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-02 RU RU2007145419A patent/RU2406760C3/ru active
- 2006-05-02 CN CN201210554886.5A patent/CN103059138B/zh active Active
- 2006-05-02 HU HUE11178191 patent/HUE044719T2/hu unknown
- 2006-05-08 TW TW095116202A patent/TWI379898B/zh active
-
2007
- 2007-11-01 IL IL187108A patent/IL187108A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-11-07 NO NO20075697A patent/NO341219B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2008
- 2008-04-21 HK HK10107100.0A patent/HK1140793A1/xx active IP Right Maintenance
-
2009
- 2009-03-31 JP JP2009086400A patent/JP5028700B2/ja active Active
-
2010
- 2010-10-12 IL IL208642A patent/IL208642A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2011
- 2011-08-15 US US13/210,137 patent/US8779105B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-08 JP JP2012106662A patent/JP5872377B2/ja active Active
-
2013
- 2013-07-18 RU RU2013133714A patent/RU2599417C3/ru active
-
2014
- 2014-01-23 JP JP2014010140A patent/JP2014077015A/ja active Pending
- 2014-03-27 US US14/227,733 patent/US9358289B2/en active Active
- 2014-04-03 US US14/244,405 patent/US9387247B2/en active Active
- 2014-04-09 US US14/248,462 patent/US9492539B2/en active Active
- 2014-05-06 US US14/270,750 patent/US9492540B2/en active Active
- 2014-11-18 US US14/547,026 patent/US9084776B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-30 JP JP2015213586A patent/JP6185971B2/ja active Active
- 2015-12-10 LU LU92904C patent/LU92904I2/xx unknown
- 2015-12-10 NL NL300782C patent/NL300782I2/nl unknown
- 2015-12-15 HU HUS1500067C patent/HUS1500067I1/hu unknown
- 2015-12-15 FR FR15C0087C patent/FR15C0087I2/fr active Active
- 2015-12-16 LT LTPA2015052C patent/LTC2161336I2/lt unknown
- 2015-12-18 CY CY2015057C patent/CY2015057I1/el unknown
-
2016
- 2016-08-18 RU RU2016133899A patent/RU2732924C2/ru active
- 2016-10-07 US US15/288,545 patent/US10441655B2/en active Active
- 2016-11-11 JP JP2016220640A patent/JP2017052784A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-30 NO NO20170138A patent/NO344818B1/no unknown
-
2018
- 2018-02-14 NO NO2018008C patent/NO2018008I1/no unknown
-
2019
- 2019-02-05 JP JP2019018345A patent/JP6975733B2/ja active Active
- 2019-05-24 CY CY20191100551T patent/CY1121648T1/el unknown
- 2019-10-11 US US16/600,272 patent/US20200138945A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-17 NO NO20200470A patent/NO20200470A1/no unknown
-
2021
- 2021-09-14 JP JP2021149019A patent/JP7443302B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-09 US US18/167,012 patent/US20230272079A1/en active Pending
- 2023-08-23 NO NO2023031C patent/NO2023031I1/no unknown
- 2023-12-05 JP JP2023205124A patent/JP2024023539A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Iwai Y., Microanatomical localization of PD-1 in human tonsils. Immunol. Lett., 01.10.2002, 83(3); 215-220. Lonberg N., Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications. Nature, 28.04.1994, 368(6474):856-859. * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2625034C2 (ru) * | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
RU2815059C2 (ru) * | 2013-12-20 | 2024-03-11 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Собачьи антитела с модифицированными последовательностями ch2-ch3 |
RU2695332C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2019-07-23 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Лечение рака легкого с помощью комбинации антитела против pd-1 и другого противоракового средства |
RU2734771C2 (ru) * | 2014-09-16 | 2020-10-23 | Иннейт Фарма | Нейтрализация ингибиторных путей в лимфоцитах |
RU2737637C2 (ru) * | 2015-07-22 | 2020-12-01 | Инатерис | Антитела против tfr и их применение при лечении пролиферативных и воспалительных расстройств |
RU2731418C2 (ru) * | 2015-09-28 | 2020-09-02 | Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. | Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине |
US11130810B2 (en) | 2015-10-02 | 2021-09-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3 |
RU2746409C1 (ru) * | 2015-10-02 | 2021-04-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к pd1 и способы их применения |
US10954301B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-03-23 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof |
US11840571B2 (en) | 2015-12-14 | 2023-12-12 | Macrogenics, Inc. | Methods of using bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4 |
RU2764548C2 (ru) * | 2016-08-09 | 2022-01-18 | Кимаб Лимитед | Анти-icos антитела |
RU2744911C2 (ru) * | 2016-08-15 | 2021-03-17 | Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити | Антитело против pd-l1 |
RU2757316C2 (ru) * | 2016-09-21 | 2021-10-13 | СиСТОНЕ ФАРМАСЬЮТИКАЛС | Новые моноклональные антитела к белку программируемой смерти 1(pd-1) |
RU2770590C2 (ru) * | 2016-10-30 | 2022-04-18 | Шанхай Хенлиус Байотек, Инк. | Антитела против pd-l1 и их варианты |
US11413331B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Immunoconjugates |
US11285207B2 (en) | 2017-04-05 | 2022-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibodies specifically binding to PD1 and LAG3 |
RU2795232C2 (ru) * | 2017-04-05 | 2023-05-02 | Симфоген А/С | Комбинированные лекарственные средства, нацеленные на pd-1, tim-3 и lag-3 |
RU2778669C1 (ru) * | 2021-08-31 | 2022-08-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ выбора препарата для лечения немелкоклеточного рака легкого |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7443302B2 (ja) | Programmed Death 1(PD-1)に対するヒトモノクローナル抗体および抗PD-1抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change in inventorship |
Effective date: 20130326 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140411 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150416 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
HE4A | Change of address of a patent owner |